Предгипертензия [1], или, согласно терминологии, принятой европейским [2] и отечественным [3] комитетами экспертов, повышенное нормальное артериальное давление (АД), нередко выявляется уже при первичном амбулаторном обследовании, предпринятом с целью оценки риска и/или диагностики сердечнососудистых заболеваний, а также случайно. Предгипертензия (систолическое АД [САД] 130–139 и/или диастолическое АД [ДАД] 85–89 мм рт. ст. [3]) действительно широко распространена, встречаясь, по данным крупных эпидемиологических регистров, у 31 % взрослых жителей США [4] и более чем 30 % мужчин и женщин – коренных японцев, проживающих в городах [5]. Анализ 1379 молодых (20–44 года) представителей общей популяции, включенных в регистр Bogalusa Heart Study [6], показал, что у 27 % из них наблюдается предгипертензия, достоверно чаще – у мужчин (35 против 22 % у женщин) и у афроамериканцев (29 против 27 % у белых). Главными детерминантами предгипертензии оказались рост индекса массы тела (ИМТ) и мужской пол. Необходимо отметить, что уже при предгипертензии удалось зарегистрировать начальные признаки гипертонического поражения сердца и сосудистой стенки – у этой категории лиц были отмечены достоверно более высокие величины индекса массы миокарда левого желудочка (ЛЖ), диаметра ЛЖ и толщины комплекса интимамедиа в общей сонной артерии.
Эпидемиология предгипертензии была изучена у 39 290 жителей Таиланда в возрасте старше 15 лет [7]. Она была обнаружена у 32,8 % обследованных и чаще встречалась у мужчин. Исследование Trabzon Hypertension Study [8], включившее 4809 взрослых жителей провинции Трабзон (Турция), показало, что частота предгипертензии составляет 14,5 % (12,6 % – у женщин, 16,8 % – у мужчин). Популяционное исследование, проведенное в расположенной на востоке Китая провинции Шандонг [9], состояло из трех этапов обследования, реализованных в 1991 г. (8359 обследованных), 2002 г. (18 922 обследованных) и 2007 г. (20 167 обследованных). У включенных в исследование представителей общей популяции в возрасте от 35 до 74 лет оценивали величины АД, наличие и выраженность ассоциированных факторов риска. С 1991 по 2007 г. распространенность курения и злоупотребления алкоголем снизилась, но одновременно существенно возросла частота избыточной массы тела и абдоминального ожирения. По-видимому, именно этим можно объяснить произошедшее за 16 лет достоверное увеличение распространенности предгипертензии (с 33,8 % в 1991 г. до 54,6 % в 2007-м).
Используя общепринятый подход к стратификации риска сердечнососудистых осложнений [2, 3], можно констатировать, что у лиц с предгипертензией он может быть высоким или очень высоким, например, в ситуации, когда она сочетается с сахарным диабетом типа 2 (СД2) или метаболическим синдромом (МС). Кроме того, наличие сердечно-сосудистых факторов риска в определенной степени детерминирует формирование предгипертензии. Так, в проведенном в Японии эпидемиологическом исследовании Jichi Medical School Cohort Study [10], включившем 4706 мужчин и 7342 женщины в возрасте от 18 до 90 лет, была констатирована высокая распространенность предгипертензии, составившая 34,8 % у мужчин и 31,8 % у женщин. Главной детерминантой предгипертензии оказался ИМТ > 23,0 кг/м2: даже формально нормальные его величины (23,0–24,9 кг/м2) были сопряжены с увеличением вероятности повышенного нормального АД в 1,47 раза. Явное ожирение (ИМТ ≥ 30 кг/м2) обусловило рост вероятности предгипертензии у мужчин в 3,39, у женщин – в 4,23 раза. К предгипертензии предрасполагали также дислипопротеидемия и пожилой возраст – увеличение возраста на каждые 10 лет было сопряжено с ростом вероятности повышенного нормального АД на 12 % у мужчин и на 48 % у женщин. Нарушение толерантности к глюкозе, СД и наличиеартериальной гипертензии (АГ) у обоих родителей увеличивали риск возникновения предгипертензии у женщин, у мужчин – злоупотребление алкоголем.
В другом проспективном исследовании [11], включившем 1207 мужчин и 1634 женщины, было продемонстрировано, что частота предгипертензии у них составляла соответственно 27,3 и 23,9 %. Избыточная масса тела оказалась ключевой детерминантой предгипертензии: по сравнению с группой, у которой ИМТ составлял менее 21,0 кг/м2, у лиц с ИМТ 21,0–23,4 кг/м2 риск предгипертензии возрастал в 1,90 раза, с ИМТ 23,5–24,9 кг/м2 – в 2,38, с ИМТ > 25,0 кг/м2 – в 3,79 раза. Ожирение, в т. ч. абдоминальное, формирует предрасположенность к повышенному нормальному АД уже у детей. Так, Genovesi S. и соавт. (2010) [12] в рамках итальянской популяционной программы National High Blood Pressure Education Program обследовали 5131 ребенка северной Италии, показав, что у 3,4 % наблюдается стойкая АГ, у 2,7 % – предгипертензия, у 10,4 % – транзиторная АГ, у 20,0 % – избыточная масса тела, у 6,0 % – ожирение. ИМТ и окружность талии оказались определяющими в формировании предгипертензии и АГ. В другом исследовании [13] показано, что у детей с ожирением предгипертензия встречается более чем в 10 раз чаще, чем у детей, имеющих нормальную массу тела. Независимыми предикторами предгипертензии оказались величины ИМТ, окружности талии, индекса HOMA и триглицеридемии. Установлено, что ожирение представляет собой независимую детерминанту развития предгипертензии у женщин: по мере увеличения массы тела на 1 кг ее риск возрастает в той же степени, что и при увеличении возраста на год [14].
Инсулинорезистентность, особенно свойственная больным абдомианальным ожирением, представляет собой самостоятельную мощную детерминанту предгипертензии. Показано, что величина индекса HOMA прямо корреллирует с САД и ДАД. Рост индекса HOMA, непосредственно указывающий на инсулинорезистентность, наряду с сывороточной концентрацией триглицеридов > 150 мг/дл, уровнем липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови < 40 мг/дл, наличие “полного” МС, а также гиперурикемия > 7,0 мг/дл сопряжены с наибольшим риском развития предгипертензии. Прямое сопоставление лиц с предгипертензией и нормотензией выявило, что при предгипертензии достоверно выше триглицеридемия и инсулинемия, а чувствительность периферических тканей к инсулину снижена [15]. По данным Anan F. и соавт. (2008) [16], при предгипертензии наблюдается достоверное повышение в плазме крови уровней иммунореактивного инсулина, индекса HOMA, гликемии, оцененной в нагрузочной пробе спустя 30, 60 и 120 минут. Инсулинемия, оцененная спустя 120 минут, и индекс массы миокарда ЛЖ также были достоверно выше у обследованных с предгипертензией по сравнению с теми, у кого АД было нормальным.
Таким образом, предгипертензия тесно связана с “обменными” факторами риска, в т. ч. и когда они формируют МС. Более того, установлено, что предгипертензия увеличивает риск нарастания выраженности МС, включая формирование у этих больных СД2 [17]. Очевидно, что составляющие МС, в т. ч. абдоминальное ожирение и инсулирорезистентность, сами по себе способствуют стойкому повышению АД. Избыток инсулина, глюкозы, конечные продукты гликирования, продуцируемые преобладающими при абдоминальном ожирении бурыми адипоцитами адипокины (лептин, резистин, разобщающие белки 1-го и 2-го типов), индуцируют нарушения функции эндотелиоцитов, заключающиеся в индукции синтеза и секреции этими клетками медиаторов вазоконстрикции, например эндотелина-1, с одновременным персистирующим угнетением эндотелиальных систем вазоконстрикции, в первую очередь экспрессии эндотелиальной изоформы NO-синтазы. Вазоконстрикция становится преобладающей, а процессы вазодилатации расстраиваются. Следовательно, преобладающим механизмом формирования значительной части случаев предгипертензии является эндотелиальная дисфункция, максимально выраженная у больных МС [18]. В свою очередь даже незначительное повышение АД, особенно САД, у больных МС и/или СД2 оказывается особенно опасным с прогностической точки зрения [19], поскольку значительно увеличивает темп поражения органов-мишеней и риск угрожающих жизни сердечно-сосудистых и почечных осложнений.
Другие факторы, также чаще регистрируемые при МС, могут вносить определенный вклад в становление предгипертензии. Среди них соответствующую роль отводят гиперурикемии – избытку мочевой кислоты в сыворотке крови. Так, по данным популяционного регистра NHANES (США) [20], включившего 4817 лиц в возрасте ≥ 18 лет, величины урикемии, отнесенные к четвертому квартилю значений (> 356,9 мкмоль/л), были сопряжены с достоверным (р = 0,0016) увеличением вероятности возникновения предгипертензии в 1,96 раза по сравнению с теми, у кого урикемия находилась в пределах первого (< 237,9 мкмоль/л) квартиля значений. В другом эпидемиологическом исследовании, проведенном на 14 451 коренном жителе Китая, по мере нарастания урикемии было констатировано четкое увеличение риска предгипертензии [21]. Формирование повышенного нормального АД, а в дальнейшем и АГ у лиц с гиперурикемией во многом связано с последствиями развивающегося под действием избытка мочевой кислоты хронического уратного тубулоинтерстициального нефрита. Ключевым клиническим признаком его является наблюдающиеся у молодых величины АД, превосходящие возрастную норму; при развитии стойкой АГ у этих пациентов ее нередко ошибочно интерпретируют как эссенциальную, особенно если величины урикемии и урикозурии остаются неисследованными [22].
В настоящее время идентифицированы определенные предикторы трансформации предгипертензии в АГ и их своевременное обнаружение, а по возможности –полное устранение приобретают особое значение с точки зрения предупреждения (или по крайней мере отдаления) стойкого повышения АД. В уже упоминавшемся популяционном исследовании [9] риск развития АГ у лиц с предгипертензией достоверно возрастал при исходном возрасте ≥ 65 лет, тощаковой гликемии ≥ 110 мг/дл, индексе HOMA ≥ 2,5 и наличии МС. Исследование ATTICA [23] было специально посвящено оценке частоты возникновения АГ в течение 5 лет у 1188 человек, исходно имевших предгипертензию. Исследование началось в 2001 г., к завершению в 2006 г. оказалась доступной полная информация о 798 обследованных. В течение 5 лет АГ была зарегистрирована у 18,7 % мужчин и 24,6 % женщин, в т. ч. почти у половины лиц в возрасте 55–65 лет и примерно у 6 из 10 людей старше 65 лет. Возраст, мужской пол, высшее образование, повышение окружности талии и сывороточного уровня С-реактивного белка обусловливали увеличение риска АГ. Абдоминальное ожирение было главной детерминантой АГ, вероятность которой несколько снижалась при соблюдении средиземноморской диеты. Двадцатишестилетнее наблюдение за участниками Framingham Heart Study [24] показало, что при исходно повышенном нормальном АД АГ формируется у 54,2 % мужчин и 60,6 % женщин (при исходной нормотензии – у 23,6 % мужчин и 36,2 % женщин). Таким образом, риск АГ при исходной предгипертензии возрастал в 2,25 (p < 0,0001) и в 1,89 раза (р < 0,0001). Исходное САД и прирост массы тела были главными факторами риска развития АГ при исходной предгипертензии.
Частота развития АГ в течение 5 лет при исходной предгипертензии была оценена у 1053 жителей Тайваня в возрасте старше 40 лет [25]. Исходная частота предгипертензии составила 35,8 %, у имевших ее лиц в процессе наблюдения было констатировано достоверное нарастание САД (в среднем на 3,7 ± 16,8 мм рт. ст., p < 0,001). АГ была отмечена у 31,3 % из исходно имевших предгипертензию; они оказались достоверно старше, и у них отмечались достоверно большие величины пульсового АД, сывороточной концентрации общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Обследование жителей Мексики с низким уровнем дохода продемонстрировало, что повышенное нормальное САД сопряжено с увеличением риска АГ в 2,43 раза, повышенное нормальное ДАД – в 2,33 [26]. Эпидемиологическое исследование Strong Heart Study [27] показало, что вероятность возникновения предгипертензии и ее дальнейшей трансформации в АГ возрастает при исходно больших САД, окружности талии, а также при наличии СД. Для обследованных с предгипертензией оказались типичными более высокие величины индекса массы миокарда и ударного объема ЛЖ. Обследование 12 060 сельских жительниц Китая [28] показало, что вероятность развития у них АГ на фоне существующей предгипертензии заметно растет по мере увеличения возраста, ИМТ, количества потребляемой поваренной соли, а также по мере снижения физической активности.
Прогностическое значение и, следовательно, тактика ведения предгипертензии могли бы стать более определенными при уточнении риска и частоты поражений органов-мишеней у этой категории пациентов. С патогенетических позиций можно предполагать, что при повышенном нормальном АД вероятность поражения органов-мишеней выше, чем при оптимальном нормальном АД: как уже было сказано, этой категории лиц присуща большая выраженность эндотелиальной дисфункции, подтвержденная в т. ч. установленным Maceneaney O.J. и соавт. (2010) [29] снижением колониеобразующей способности эндотелиальных клеток-предшественников. Очевидно, что у больных предгипертензией должна чаще встречаться микроальбуминурия, не только свидетельствующая о начальной, потенциально стабилизируемой стадии гипертонической нефропатии, но и являющаяся локально-почечным маркером глобальных нарушений функции эндотелия. Анализ популяционного регистра NHANES III [30] свидетельствует о том, что повышенное нормальное АД обусловливает увеличение вероятности возникновения микроальбуминурии в 2,13 раза. Рост среднего АД на 10 мм рт. ст. был сопряжен с увеличением вероятности возникновения микроальбуминурии в 1,41 раза, САД на 10 мм рт. ст. – в 1,27, ДАД на 10 мм рт. ст. – в 1,29 раза. По данным обследования 2678 взрослых лиц с предгипертензией [31], не страдавших СД, микроальбуминурия у них встречается достоверно чаще, чем у истинно нормотензивных (4,9 и 2,8 % соответственно, р = 0,009). Предгипертензия обусловливала рост частоты стойкой микроальбуминурии в 1,692 раза, и, таким образом, она может претендовать на роль самостоятельного фактора риска увеличения экскреции альбумина с мочой в общей популяции.
Наряду с микроальбуминурией при предгипертензии могут чаще встречаться и быть более выраженными признаки гипертензивного поражения сердца. По данным Norton G.R. и соавт. (2008) [32], полученным при обследовании 771 пациента с предгипертензией, у них отмечены достоверно большие, чем у истинно нормотензивных, величины индекса массы миокарда ЛЖ, толщины стенки ЛЖ и скорости пульсовой волны. Stabouli S. и соавт. (2009) [33] продемонстрировали, что у взрослых и детей с предгипертензией величина индекса массы миокарда достоверно больше, чем при оптимальном нормальном АД (34,1 ± 3,4 и 29,5 ± 8,3 г/м2, p < 0,05). Наряду с увеличением индекса массы миокарда ЛЖ при предгипертензии чаще выявляются эхокардиографические признаки его диастолической дисфункции [34]. Взаимосвязь предгипертензии с гипертрофией ЛЖ, его концентрическим ремоделированием и нарушением диастолической функции подтверждена в крупном эпидемиологическом проекте MONICA/ KORA [35]. Таким образом, уже при повышенном нормальном АД возможно развитие и прогрессирование гипертрофии ЛЖ, особенно когда у пациента присутствуют и другие факторы риска (ожирение, СД2).
Предгипертензия может быть ассоциированной с признаками сосудистого поражения, отражающими как распространенность атеросклеротического процесса, так и увеличение жесткости стенки аорты и ее магистральных ветвей. Продемонстрировано, что у лиц с повышенным нормальным АД, особенно в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе, отмечаются достоверно большие по сравнению с нормотониками величины толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий [36]. Erdogan D. и соавт. (2007) [37] показали, что при предгипертензии более выражены как диастолическая дисфункция ЛЖ, так и нарушения эластических свойств стенки аорты, степень которых несущественно отличается от таковых у больных АГ. Установлено, что предгипертензия представляет собой самостоятельную детерминанту нарастания скорости пульсовой волны, величина которой, как и индекса аугментации, достоверно выше при ее наличии по сравнению с нормотониками [38].
Предгипертензия может быть сопряженной с различными осложнениями МС, в т. ч. с неалкогольной жировой болезнью печени [39, 40]. Обследовав 754 мужчин – представителей общей популяции без сердечно-сосудистых осложнений в анамнезе, Kawamoto R. и соавт. (2008) [41] показали, что рост сывороточной активности γ-глутамилтранспептидазы – основного маркера неалкогольной жировой болезни печени – сопряжен с увеличением риска развития стойкой предгипертензии более чем в 1,5 раза.
Действительно ли предгипертензия увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений? Популяционный регистр NHANES III [42] четко продемонстрировал, что предгипертензия ассоциирована с достоверным по сравнению с лицами, имеющими АД < 120/80 мм рт. ст., увеличением риска сердечнососудистой смерти в 1,41 раза (р < 0,05). Эпидемиологическое исследование [43], включившее 169 871 жителя Китая в возрасте ≥ 40 лет, показало, что предгипертензия статистически достоверно ассоциирована с увеличением относительного риска сердечнососудистых заболеваний в 1,34 раза, сердечно-сосудистой смерти – в 1,22, ишемической болезни сердца – в 1,32, в т. ч. коронарной смерти в 1,47 раза, мозгового инсульта – в 1,72, в т. ч. смерти от него в 1,67 раза. Pletcher M.J. и соавт. (2008) [44] показали, что наличие предгипертензии в возрасте до 35 лет, особенно характеризующейся преимущественным повышением САД, сопряжено с существенным ростом частоты кальциноза коронарных артерий. Проанализировав данные 12 698 лиц, включенных в японскую страховую базу данных Japanese National Health Insurance (исследование Ohsaki Study), Hozawa A. и соавт. (2009) [45] выявили, что вклад предгипертензии в величину сердечно-сосудистой смерти существен как у лиц среднего возраста, так и у пожилых. Cледовательно, можно утверждать, что предгипертензия в отличие от оптимального нормального АД способна значительно ухудшать долгосрочный прогноз и уменьшать продолжительность активной жизни.
Не вызывает сомнения, что у пациентов с предгипертензией особое значение приобретают т. н. немедикаментозные методы лечения – меры, направленные на коррекцию образа жизни [46]. В течение 6 месяцев Bavikati V.V. и соавт. (2008) [47] реализовывали у 2478 пациентов с предгипертензией программу, направленную на изменение образа жизни: рекомендовали дозированные физические нагрузки, снижение повышенной массы тела, отказ от курения, нормализацию пищевого рациона и психоэмоционального статуса. Оказалось, что эти меры привели к достоверному снижению САД и ДАД. Показано также [47, 48], что нормализации АД у пациентов с предгипертензией способствует использование диеты, впервые примененной в хорошо известном исследовании DASH и заключившейся в увеличении потребления пищевых продуктов, богатых калием, в т. ч. фруктов и овощей, и ограничении поваренной соли. Не вызывает сомнения, что все больные с предгипертензией должны по возможности уменьшать использование пищевых продуктов, содержащих поваренную соль.
Назначение антигипертензивных препаратов больным с предгипертензией можно было бы считать показанным только в том случае, если удастся продемонстрировать, что они способны предупреждать развитие АГ и/или снижать риск осложнений. С этой точки зрения определенные перспективы связывают с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Следует подчеркнуть, что в крупных контролируемых клинических исследованиях, включивших пациентов с высоким сердечнососудистым риском, например в исследовании HOPE [50], снижения вероятности сердечно-сосудистых и почечных осложнений удавалось добиться с помощью ингибиторов АПФ и у пациентов без АГ, в т. ч. и при повышенном нормальном АД. Исследование PHARAO [51] включило 1008 пациентов с предгипертензией, рандомизированных к приему рамиприла или попавших в группу, которая его не получала: критерием эффективности лечения была частота трансформации предгипертензии в АГ. Спустя 3 года наблюдения оказалось, что применение рамиприла позволило заметно снизить частоту развития АГ: 30,7 % у получавших ингибитор АПФ и 42,9 % у не принимавших его (p = 0,0001). Частота сухого кашля оказалась закономерно большей в группе, принимавшей рамиприл (4,8 против 0,4 % в группе, не принимавшей препарат). Результаты исследования PHARAO свидетельствуют о том, что применение ингибитора АПФ у пациентов с предгипертензией позволяет снизить частоту возникновения АГ. Тем не менее прием ингибитора АПФ может плохо переноситься больными с предгипертензией; кроме того, пока убедительно не доказано, влияют ли эти препараты на риск сердечно-сосудистых осложнений.
В исследование TROPHY были включены 809 больных предгипертензией, рандомизированных к приему блокатора ангиотензиновых рецепторов кандесартана или плацебо. В течение первых 2 лет кандесартан снижал риск развития АГ I cтепени на 66,3 % (р < 0,001), к 4-му году исследования – на 15,6 % (p < 0,001) [52]. Прием кандесартана не ухудшал качества жизни больных предгипертензией [53]. По-видимому, не только с патогенетических (возможность эффективного устранения избыточной активации РААС, стимуляция натрийуреза), но и с клинических позиций, в т. ч. из-за хорошей переносимости, применение блокаторов рецепторов ангиотензина II может рассматриваться как один из наиболее эффективных сегодня подходов к предупреждению АГ у больных предгипертензией.
Понятно, что предгипертензия широко распространена в общей популяции и она представляет собой особую проблему у больных, обращающихся в амбулаторные медицинские учреждения. Принятие решения о тактике ведения таких больных, прежде всего о назначении антигипертензивных препаратов, в подобной ситуации бывает очень трудным, тем более что по формальным признакам АД у них еще остается нормальным. В связи с этим у пациентов с повышенным нормальным АД особую актуальность приобретают детальное выявление других факторов риска (МС, СД2, курение) и оценка наличия признаков поражения органов-мишеней (гипертрофия ЛЖ, микроальбуминурия, гиперкреатининемия, снижение клиренса эндогенного креатинина/расчетной скорости клубочковой фильтрации, атеросклеротическое поражение сонных артерий). Все пациенты с предгипертензией должны минимизировать потребление поваренной соли, отказаться от курения, снизить повышенную массу тела; при наличии показаний должны быть использованы немедикаментозные (низкопуриновая диета) и медикаментозные стратегии контроля урикемии. Если при предгипертензии констатированы высокий риск осложнений и/или признаки поражения органов-мишеней, следует обсуждать назначение антигипертензивных препаратов, в первую очередь, очевидно, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Информация об авторах:
Фомин Виктор Викторович – доктор медицинских наук, зам. директора Научно-исследовательского центра,доцент кафедры терапии и профболезней МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
E-mail: fomin_vic@mail.ru;
Северова Мария Михайловна – аспирант кафедры терапии и профболезней МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
E-mail: mseverova@mail.ru;
Салдакеева Анна Вениаминовна – врач-ординатор клиники нефрологии, внутренних
и профболезней им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
E-mail: sald_anna@mail.ru;
Панасюк Валерий Владленович – кандидат медицинский наук, главный врач клиники нефрологии, внутреннихи профболезней им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
E-mail: knvpb@mma.ru
