Сахарный диабет 2 типа (СД2) – хроническое, постоянно прогрессирующее заболевание. Медико-социальная значимость СД определяется высоким риском развития макро- и микрососудистых осложнений, его влиянием на качество и продолжительность жизни пациентов и, конечно, неуклонным ростом его распространенности. К 2030 г., по прогнозам Всемирной организации здравоохранения, СД будут страдать около 552 млн жителей земного шара.
СД2 характеризуется двумя основными патогенетическими дефектами: снижением чувствительности к инсулину (инсулинорезистентностью – ИР), избыточной секрецией инсулина для преодоления ИР и гиперглюкагонемией. ИР зачастую предшествует развитию СД в течение многих лет и является генетически обусловленной, хотя и усугубляется такими факторами, как ожирение, снижение физической активности, беременность и избыток контринсулярных гормонов. Поначалу существующая ИР компенсируется за счет гиперинсулинемии. Нарушение чувствительности к углеводам развивается при возрастании ИР и снижении компенсаторных возможностей инсулиновой секреции. Повышение уровня гликемии и свободных жирных кислот как альтернативного источника энергии может приводить к повышению продукции свободных радикалов, что вызывает активацию основных стрессчувствительных факторов (протеинкиназы С, ядерного фактора транскрипции B – NFκ-B, митогенактивирующей протеинкиназы – p38MAPK), усугубляющих ИР и снижающих компенсаторные возможности инсулярного аппарата [1]. На фоне ИР происходит потеря чувствительности к инсулину
мышечной, жировой и печеночной тканей. При этом в миоцитах снижаются поступление из крови глюкозы и ее утилизация. В адипоцитах развивается резистентность к антилиполитическому действию инсулина, что приводит к накоплению свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина. Поступающие в печень СЖК становятся основным источником формирования атерогенных липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). ИР ткани печени проявляется снижением гликогенеза, усилением гликогенолиза и глюконеогенеза, в результате развивается гипергликемия [2].
Для воздействия на ключевое звено патогенеза СД2 ИР в медицине уже более 50 лет применяются бигуаниды – одна из немногих групп сахароснижающих препаратов, эффективных в этом отношении. Представителями этой группы являлись два основных препарата: феноформин и метформин, однако в настоящее время во врачебной практике применяется только метформин как наиболее безопасный в
отношении развития лактат-ацидоза [3] На сегодняшний день, согласно мнению Международной диабетической федерации, метформин – препарат первого выбора при впервые выявленном СД2. А с 2006 г. Американская и Европейская ассоциации диабетологов рекомендовали метформин в качестве препарата первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД2. Российские алгоритмы специализированной медицинской помощи больным СД 5-го пересмотра рекомендуют метформин на всех этапах лечения СД2. В зависимости от уровня гликозилированного гемоглобина он может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с одним-двумя сахароснижающими препаратами или инсулином [4].
Несмотря на пятидесятилетнюю историю исследований, механизм действия метформина до сих пор остается не до конца изученным. На сегодняшний момент описаны некоторые клеточные механизмы его действия, такие как активация инсулинового рецептора путем фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора-2, подавление действия ключевых ферментов глюконеогенеза (фосфоенолпируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы) и активации пируваткиназы [5]. Достоверно известно, что метформин не обладает прямым стимулирующим влиянием на β-клетку, а эффект небольшого увеличения продукции инсулина после лечения метформином обусловлен снижением эффекта глюкозотоксичности [6]. Кроме того,
он изменяет фармакодинамику инсулина за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину [7].
Основные свойства препарата связаны с подавлением глюконеогенеза, в менее значительной степени – гликогенолиза, что уменьшает эндогенную гиперпродукцию глюкозы печенью. Метформин усиливает утилизацию глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью посредством увеличения экспрессии гена транспортера глюкозы (ГЛЮТ-1) и транслокации ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4 из плазматической мембраны к поверхностной мембране клеток. Препарат тормозит окисление липидов, тем самым уменьшая образование триглицеридов и липопротеидов низкой плотности. Снижая всасывание углеводов в кишечнике и усиливая окисление глюкозы с образованием лактата, метформин способствует снижению концентрации глюкозы в системе воротной вены. Благодаря этому уменьшается уровень гликемии натощак, снижается потребность в секреции инсулина.
Помимо основного действия метформина во время многочисленных исследований были обнаружены
дополнительные свойства препарата. Впервые об этом было заявлено после публикации результатов исследования UKPDS (United Kingdom Diabetes Prospective Study), которое продемонстрировало, что при использовании метформина в лечении тучных людей риск сосудистых осложнений уменьшился на 32 %, смертность от диабета – на 42 %, общая смертность – на 36 %, инфаркт миокарда – на 39 % [8].
Клинический мета-анализ 41 исследования продемонстрировал улучшение липидного спектра у больных, принимавших метформин, по сравнению с группой контроля. При этом значительно снижался уровень общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности [9]. Уменьшение концентрации и окисления СЖК способствует улучшению эффективности собственного эндогенного инсулина [7]. Снижая уровень СЖК, метформин значительно препятствует развитию эффектов липо- и
глюкозотоксичности [10]. Кроме того, метформин способствует увеличению концентрации липопротеидов высокой плотности, уменьшает концентрацию хиломикронов и их остатков в постпрандиальный период [11].
Важно отметить, что in vitro метформин обладает антиатеросклеротическим действием, воздействуя на ранние стадии развития атеросклероза, нарушает адгезию моноцитов, их трансформацию и способность захватывать липиды. Метформин тормозит включение липидов в сосудистую стенку и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Вазопротективные эффекты метформина заключаются в нормализации цикла сокращения/расслабления артериол, уменьшении проницаемости сосудистой стенки и торможении процессов неоангиогенеза, восстановлении функции пейсмекер-
ных клеток, регулирующих циклическую вазодвигательную активность. На фоне терапии метформином повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в
мышце сердца [12].
Следует отметить, что метформин способствует снижению уровня постпрандиальной гипергликемии, замедляя всасывание углеводов в кишечнике, а также снижает аппетит [13].
Анорексигенное действие метформина связывают с его стимулирующим действием на выработку глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) – гормона, участвующего в регуляции пищевого поведения. Многие исследования доказали прямую зависимость между применением метформина и увеличением секреции ГПП-1. Изучалось действие метформина в различных моделях исследований (дефицитные
мыши, здоровые мыши с ожирением, а также мыши, больные диабетом); объектом наблюдения становилась дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4) [14, 15]. Исследования с участием людей включали здоровых и больных диабетом пациентов [16]. Данные этих исследований позволяют предположить,
что метформин является секретагогом для ГПП-1, однако его механизм действия окончательно не изучен. Ранее высказывалось мнение, будто действие метформина связано с ингибированием ДПП-4 [13], тем не менее J.A. Mulherin и соавт., проводя исследование на крысах, отметили увеличение секреции общего ГПП-1, который в отличие от уровня активного ГПП-1 менее зависит от изменения активности ДПП-4. При этом крысам назначался метформин в дозе 300 мг/кг, что спустя 2 часа сопровождалось увеличением уровня ГПП-1 до 37 ± 9 пг/мл (p < 0,001) по сравнению с базальным уровнем (7 ± 1 пг/мл). Активность ДПП-4 плазмы не изменялась. Предшествующее применение антагонистов мускариновых (М3) рецепторов и антагонистов гастрин-рилизинг пептида (ГРП) в значительной степени снижало метформин-индуцированную секрецию ГПП-1.Эти данные демонстрируют, что метформин стимулирует секрецию ГПП-1 через воздействие на мускариновые (М3) и ГРП-рецепторы и не зависит от активности ДПП-4 и прямого воздействия на L-клетки кишечника [17].
Несмотря на значительную доказательную базу в отношении положительного действия метформина на течение СД и улучшения прогноза для жизни пациентов, приверженность лечению составляет около 40–70 % больных [18]. Это во многом связано с развитием побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые обычно являются транзиторными и минимизируются
при тщательном титровании дозы препарата. Однако от 5 до 10 % пациентов отказываются от метформина из-за дискомфорта, вызванного побочными эффектами [19]. К тому же необходимость приема препарата 2–3 раза в сутки значительно усложняет схему сахароснижающей терапии и снижает приверженность пациентов лечению [20]. С целью упрощения режима лечения, снижения кратности приема препарата, а также уменьшения частоты возникновения побочных желудочнокишечных расстройств была разработана пролонгированная форма метформина – Глюкофаж Лонг.
Биодоступность метформина с немедленным высвобождением составляет всего 50–60 % в связи с тем, что, растворяясь в желудке, он относительно быстро проводится по пищеварительному тракту. Поскольку всасывание препарата происходит на небольшом участке верхних отделов ЖКТ, эффективность принимаемой дозы значительно уменьшается. Таблетки Глюкофаж Лонг разработаны на основе двойной гелевойдиффузионной системы, не имеющей аналогов, GelShield® Diffusion System
(“гель внутри геля”). После приема таблетки внешний полимер абсорбирует воду и набухает, вследствие чего таблетка в желудке превращается в гелеобразную массу. Метформин медленно проникает через внешний полимерный гель, высвобождаясь из таблетки, и попадает в кровоток посредством диффузии из гелевой таблетки. Такая структура позволяет таблетке длительно находиться в желудке, обеспечивая медленное контролируемое поступление препарата в кровь. При этом скорость, с которой метформин покидает таблетку, практически не зависит от изменения моторики и кислотности ЖКТ, что делает биодоступность метформина практически неизменной при различных условиях и для пациентов разных групп. Замедленное высвобождение препарата Глюкофаж Лонг увеличивает время достижения TCmax (пиковой концентрации) до 7 часов при снижении
ее максимального уровня (TCmax метформина с обычным высвобождением 2,5 часа).
Для оценки переносимости метформина с длительным высвобождением по сравнению с метформином
немедленного высвобождения были проведены следующие исследования: плацебо- и активно-контролируемые двойные слепые [21, 22], а также ретроспективный анализ историй болезни
468 пациентов, получавших Глюкофаж Лонг или метформин немедленного высвобождения в реальных клинических условиях [23].
В исследовании A.J. Garbel и соавт. [21] общее число пациентов, отказавшихся от приема метформина немедленного высвобождения в связи с побочными эффектами со стороны ЖКТ, составило 6 %, при этом 2/3 случаев было связано с диареей. В то время как в плацебо-контролируемых исследованиях препарата Глюкофаж Лонг число отказов составило всего 2 %, при этом случаев, связанных с
диареей, было менее 1 % [24, 25]. При проведении ретроспективного анализа было обнаружено, что частота нежелательных эффектов со стороны ЖКТ при переводе с обычного метформина на Глюкофаж Лонг уменьшается и составляет 26,3 % в группе применения обычного метформина и 11% при переводе на Глюкофаж Лонг [23].
Таким образом, у пациентов, переведенных с обычного метформина на Глюкофаж Лонг, частота всех побочных явлений со стороны ЖКТ была меньше на 56%, частота диареи на 54% [23]. Эффективность препарата можно оценить на примере двойного слепого рандомизированного исследования, проведенного в Великобритании. При этом оба препарата (и метформин немедленного высвобождения, и Глюкофаж Лонг) показали сходные результаты в плане снижения уровня гликозилированного гемоглобина. Дальнейшее наблюдение показало повышение приверженности терапии метформином со стороны пациентов, принимавших его в виде лекарственной формы пролонгированного высвобождения (Глюкофаж Лонг). В группе пациентов, среди которых наблюдалась плохая приверженность лечению метформином немедленного высвобождения, было отмечено значительное улучшение соблюдения режима терапии на фоне применения Глюкофажа Лонг. Это ассоциировалось с улучшением гликемического контроля, несмотря на назначение препарата в более низких дозировках [26].
Таким образом, метформин, несмотря на длительную историю применения, по-прежнему остается препаратом первой линии в лечении СД2. Это первый препарат, для которого было доказано протективное действие в отношении кардиоваскулярных осложнений СД [8]. Метформин до сих пор не потерял своей привлекательности в отношении проведения различных исследований, постоянно
появляются все новые и новые данные о его свойствах и эффектах. Это дает возможность использовать его во многих областях медицины помимо эндокринологии: к примеру, в гинекологии женщинам с синдромом поликистозных яичников, в онкологии, где активно изучается его противоопухолевый эффект. До сих пор применение метформина ограничивалось развитием побочных эффектов со стороны ЖКТ и большой кратностью приема необходимой дозы препарата, но с появлением пролонгированной формы метформина Глюкофажа Лонг можно надеяться на решение этой проблемы.
