Эпидемиологические данные
Результаты сероэпидемиологических исследований показали, что генитальная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (ВПГ), широко распространена в разных регионах мира и имеет тенденцию к росту [1].
Различают две основные антигенные группы ВПГ: ВПГ-1 и ВПГ-2. При этом штаммы, относящиеся к одному и тому же антигенному типу, могут различаться по иммуногенности, вирулентности, устойчивости к воздействию различных химических и физических факторов, что в конечном итоге определяет особенности клинических проявлений болезни.
Инфицированность ВПГ-1 в европейских странах варьируется от 46 до 85 %. Число больных генитальным герпесом (ГГ) в Великобритании достигает 200 тыс. человек, причем количество впервые выявленных случаев ежегодно возрастает более чем на 10 %. Наибольшая частота инфицированности ВПГ-2 отмечается в Гренландии – 57 % в возрасте от 20 до 24 лет и 74 % в возрасте от 25 до 39 лет, наименьшая – в Испании – 2–6 % [2]. В США ВПГ-2 диагностируется почти у 22 % взрослого населения [3].
Показатель заболеваемости ГГ в РФ в 2010 г. составил 19,8 на 100 тыс. населения [4].
В многочисленных исследованиях на общей популяции показано, что уровень заболеваемости ГГ увеличивается с возрастом: единичные случаи ГГ выявляются в группе больных в возрасте 0–14 лет; самая высокая заболеваемость ГГ регистрируется в возрастной группе 20–29 лет; второй пик заболеваемости приходится на 35–40 лет. Основными факторами риска развития ГГ являются большое количество половых партнеров на протяжении жизни, раннее начало половой жизни, гомосексуализм у мужчин, наличие инфекций, передаваемых половым путем, в анамнезе [5].
Патогенез и клиническая картина ГГ
Патогенез. Обладая нейродермотропизмом, ВПГ поражает кожу и слизистые оболочки половых органов, вызывая воспалительные процессы в мочеполовых путях, обусловливая патологию беременности и родов; отмечается также связь наличия ВПГ с раком шейки матки и раком предстательной железы [3, 6–8]. Доказано, что при герпетической инфекции может ухудшаться сперматогенез вплоть до развития бесплодия [9–11].
ВПГ размером 120–180 нм состоит из трех основных компонентов: нуклеотида в центре, капсида, окружающего ядро вириона, и наружной оболочки, в которую заключены остальные структуры вируса. Цикл репродукции вируса составляет около 10 часов. Первые белковые структуры вируса выявляются в клетке через 2 часа после заражения. Новые зрелые вирионы появляются через 10 часов, а через 15 часов они достигают максимального титра. После прикрепления к клетке вирус постепенно проникает в цитоплазму, где происходит его дезинтеграция и высвобождение ДНК из белковой оболочки. Результаты многочисленных исследований показывают, что 65–90 % взрослого и детского населения земного шара являются вирусоносителями, однако не у всех имеются клинические проявления инфекции.
В основе патогенеза герпетической инфекции лежат нарушения иммунной системы, в частности снижение активности различных клеточных элементов и изменения цитокинового статуса, угнетение клеточного иммунитета, незавершенность фагоцитоза [12, 13]. При рецидивирующем ГГ имеют значение функциональная неполноценность системы фагоцитоза и дисбаланс системы цитокинов.
Значительную роль в противовирусной защите организма играют интерлейкин (ИЛ)-12 и интерферон γ (ИФН-γ). ИЛ-12, являющийся активатором NK-клеток и макрофагов, способствует дифференцировке наивных Т-хелперов в Т-хелперы 1-го типа, продуцирующих ИФН-γ, и регулирует деятельность цитотоксических Т-лимфоцитов. ИФН-γ активирует цитотоксические свойства макрофагов и NK-клеток, стимулирует синтез некоторых субклассов IgG [14].
По данным ряда исследователей [10, 15], при легком течении рецидивирующего ГГ зафиксирован дефицит ИФН-γ, умеренное увеличение фактора некроза опухолей α (ФНО-α) и ИЛ-8. При рецидивирующем ГГ средней степени тяжести выявлен дефицит ИФН-γ и ИЛ-10 при относительном превалировании последнего (1 : 3 по сравнению с данными у здоровых 1 : 1 ), достоверное снижение ИЛ-1а и увеличение ФНО-α, что свидетельствует о преобладании иммунного ответа по Th2-типу. Тяжелый рецидивирующий ГГ у значительного числа больных протекает на фоне одновременного угнетения функциональной активности Th1- и Th2-лимфоцитов. У больных герпесом четко прослеживаются резкие нарушения в системе интерферонов, цитокинопосредованной клеточной кооперации, активации клеточного иммунитета, носящей компенсаторный характер [16].
Для ГГ характерно пожизненное носительство возбудителя в организме человека, что определяет высокий процент формирования рецидивирующих форм болезни.
Клиническая картина. По особенностям клинической картины ГГ выделяют типичное, атипичное и бессимптомное течение инфекции (или вирусоносительство). На долю типичной формы приходится 20 %, атипичной – 60 %, бессимптомной – 20 %.
Источником инфицирования является больной человек за 1–2 дня до появления высыпаний, в период типичных клинических проявлений и в период вирусоносительства. Важным фактором является взаимосвязь продолжительности репликации вируса на слизистой оболочке и пола больных. Приблизительно у 30 % женщин с высокой частотой рецидивов сохраняется выделение вируса со слизистой оболочки в течение 28 суток после обострения, при этом среди мужчин значительно меньше (2–8 %) тех, кто имеет репликацию вируса на слизистой оболочке [17].
Инкубационный период первичного ГГ составляет от 1 до 10 дней. Чаще первичный ГГ протекает бессимптомно, что приводит к развитию рецидивов заболевания и вирусоносительству. При первичном инфицировании ВПГ-2 у пациентов на гениталиях появляются пузырьки, располагающиеся группой и содержащие прозрачный экссудат, мутнеющий через 2–3 дня; болезненные эрозии; могут быть увеличены паховые лимфатические узлы; наблюдаются выделения из влагалища или уретры; больные предъявляют жалобы на зуд, жжение. В среднем процесс заканчивается в течение 1,0–1,5 недель, но длительность заболевания может увеличиваться при осложнении вторичной инфекцией.
Рецидив герпетического заболевания обусловлен реактивацией латентного вируса. Находящийся в латентном состоянии вирус сохраняется в коже, слизистых оболочках и лимфатических узлах. Его активизация может происходить в результате воздействия химического, физического, травматического, гормонального и психогенного факторов.
Наиболее опасным считаются атипичная форма герпеса и бессимптомный (нераспознанный) ГГ, связанный с изменениями в вирусном геноме.
В 80 % случаев для ВПГ-инфекции характерно атипичное или бессимптомное течение, при которых можно обнаружить ссадины, расчесы без классических высыпаний. И наоборот, у женщин группы риска с высыпаниями, схожими с высыпаниями при ГГ, в 20 % случаев диагноз ГГ не подтверждается современными высокочувствительными лабораторными методами.
Диагностика ГГ
Лабораторное подтверждение герпетической инфекции крайне важно. Бессимптомное выделение ВПГ можно определить с помощью культурального метода или полимеразной цепной реакции, чувствительность которой в 4–5 раз превышает таковую при выделении ВПГ в культуре, но не всегда позволяет оценить инфекционность вируса [18].
Специфичность культурального метода достигает 100 %, но на его чувствительность влияют степень выделения вируса, качество взятия образцов для исследования, хранение и транспортировка.
С помощью непрямых (серологических) тестов возможно определить наличие антител к вирусам в образце крови. Помочь в диагностике помогут типоспецифические методы определения антител к ВПГ-1 и ВПГ-2. Антитела к ВПГ-2 обнаруживаются через 2–12 недель после заражения. Эти методы основаны на определении антител к гликопротеину G2 для ВПГ-2-инфекции и G1 для ВПГ-1-инфекци. Чувствительность метода варьируется от 96 до 100 %, а специфичность составляет 97–98 %. Существует вероятность, что у пациентов, только что заразившихся ВПГ, серологические тесты будут отрицательными, т. к. среднее время сероконверсии составляет 22 дня, причем примерно у 20 % останутся серонегативными в течение первых 3 месяцев. Серологические тесты также могут быть отрицательными, если пациент получает противовирусную терапию.
При исследовании биоптатов кожи с помощью электронной микроскопии рядом авторов были получены данные о наличии возбудителя в виде провируса в местах традиционных клинических проявлений в период ремиссии заболевания. Изучение механизмов персистенции и репликации ГГ показало, что, возможно, полный цикл репродукции ВПГ и выход полноценных вирионов происходят именно в эпителиальных клетках, т. е. в процессе формирования везикул, когда возбудитель проявляет свое цитопатическое действие.
Лечение ГГ
Лечение рецидивирующего герпеса остается одной из сложных задач медицины. До сих пор нет противовирусных препаратов, способных полностью элиминировать ВПГ. Проводимое лечение направлено на купирование первичной фазы ГГ, снижение частоты и тяжести рецидивов [19, 20].
В настоящее время существует два основных направления: использование противовирусной химиотерапии, основное место в которой отводится ациклическим нуклеозидам, и комплексный метод лечения, включающий иммунотерапию (специфическую и неспецифическую) в сочетании с противовирусной терапией.
Длительность наблюдения и интенсивность терапии больных зависят от тяжести герпетической инфекции, которая определяется частотой рецидивов, наличием или отсутствием продромального периода, явлений интоксикации, болевого синдрома и вовлечением в инфекционный процесс различных систем и органов.
Терапия подразделяется на эпизодическую и превентивную (супрессивную). Эпизодическая терапия подразумевает назначение препаратов в момент обострения инфекции, что сокращает длительность рецидивов, уменьшает субъективные ощущения и выраженность клинических проявлений. Это наиболее эффективная терапия, если пациент применяет ее в период продромы или при появлении первых признаков заболевания.
Местная терапия ГГ. В комплексную терапию пациентов с простым герпесом возможно включать местные противовирусные средства, способствующие стабилизации и разрешению процесса.
Многие годы основу местной терапии на всех стадиях герпетического процесса составляли ацикловирсодержащие препараты, что связано с их прямым противовирусным действием. Однако в последнее время появляется все большее число штаммов ВПГ, которые оказались частично или полностью устойчивыми к ацикловиру.
Среди основных механизмов резистентности к ацикловиру отмечены отсутствие индукции вирусом специфической тимидинкиназы и наличие генетического дефекта этого фермента при нормальном уровне его продукции, что приводит к невозможности фосфорилирования ацикловира. Еще один механизм связан с мутацией в гене ДНК-полимеразы, в результате чего снижается чувствительность к тормозящему действию ацикловиртрифосфата. Вследствие этого применение ацикловирсодержащих противовирусных средств не прерывает репликации вируса. Устойчивость вирусов развивается при многократном применении препаратов и передается последующим поколениям вирусов. Основной путь преодоления устойчивости к ациклическим нуклеозидам – комбинированное применение препаратов с различным механизмом действия. Использование комбинаций лекарственных средств с различной химической структурой приводит к усилению противовирусного эффекта аддитивного и синергического характера. Поэтому важно дополнять стандартную терапию ГГ неацикловироподобным противовирусным препаратом. Поиск новых или альтернативных средств терапии ГГ является одной из актуальных проблем [17, 19–20].
Выраженным прямым противовирусным действием обладает синтетический аналог гуанозина рибавирин (1-D-рибофуранозил-1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид). Это нуклеозидное производное отличается широким спектром противовирусного действия и эффективностью при заболеваниях, вызываемых ДНК- и РНК-содержащими вирусами.
Установлено, что рибавиринтрифосфат является мощным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, встраивается в вирусный геном, вызывая летальные мутации с последующим снижением патогенности вируса; ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки. Рибавирин селективно ингибирует синтез вирусной ДНК, не подавляя синтез ДНК в нормально функционирующих клетках, что принципиально отличает его от механизма действия ацикловира.
Увеличение темпов роста заболеваемости герпесвирусной инфекцией, новые аспекты патогенеза и недостаточная эффективность существующей терапии диктуют необходимость разработки современных эффективных методов лечения.
Компанией ЗАО “Вертекс” разработан крем ДевирсR, содержащий 7,5 % рибавирина. ДевирсR угнетает репликацию новых вирусов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки, селективно ингибирует синтез вирусного генома, не подавляя синтез ДНК в нормально функционирующих клетках. Противовирусное действие крема ДевирсR не пересекается с механизмом антивирусной активности ацикловира и связано с влиянием на ранние стадии репликационного цикла. Это обусловливает потенцирование химиотерапевтического эффекта при совместном использовании наружных форм рибавирина с системными препаратами – производными ацикловира – и предотвращает появление резистентных мутантов ВПГ.
Рибавирин в дополнение к своей антивирусной активности влияет на некоторые иммунные ответы. По данным исследователей [21, 22], рибавирин влияет на пролиферацию митоген- и антиген-активированных Т- и В-лимфоцитов, модулирует тип цитокина при иммунном ответе, стимулируя Th1-ответ и подавляя Th2-ответ. Рибавирин ингибирует как функциональный гуморальный иммунный ответ, так и IgE-опосредованную модуляцию секреции стволовых клеток (оба случая опосредованы Th2-лимфокинами). Таким образом, крем ДевирсR блокирует подтип Th2 иммунного ответа, который ассоциируется с персистенцией вируса в организме и может представлять собой механизм ускользания вируса от иммунного ответа хозяина. При этом рибавирин увеличивает содержание ИЛ-2, ФНО-α, ИФН-γ, тем самым запуская противовирусный клеточно-опосредованный иммунный ответ. ДевирсR не подавляет противовирусный иммунитет, не формирует резистентность вирусов, не угнетает синтез ДНК человека.
Местная форма обеспечивает полную безопасность применения, т. к. крем ДевирсR не оказывает резорбтивного действия.
По данным ряда исследователей [21–24], в результате применения 7,5 % крема рибавирина 35 % больных отметили уменьшение зуда, болезненности в очагах поражения, появление корочек на месте эрозий на 10–14-й день терапии. Однако, по данным тех же исследований, комплексное лечение с использованием системных препаратов в сочетании с наружными средствами приводило к более выраженному результату у 58 % больных на 8–9-й день от начала терапии рибавирином. Результаты данного исследования свидетельствуют о целесообразности назначения 7,5 % крема рибавирина в качестве средства монотерапии ГГ при легких ограниченных формах.
Благодаря легкой кремовой основе ДевирсR хорошо проникает в кожу, способствует быстрой динамике регресса основных патологических высыпаний, уменьшает субъективную симптоматику у пациентов, клинические проявления в очаге поражения, ускоряет эпителизацию эрозий, сокращает длительность выделения вируса из очага. Крем ДевирсR ингибирует репликацию новых вирусов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки, селективно ингибирует синтез вирусного генома, не подавляя синтез ДНК в нормально функционирующих клетках. Важно, что крем ДевирсR, обеспечивая мощное противовирусное действие в очаге поражения, не оказывает резорбтивного действия.
Крем ДевирсR является эффективным местным противовирусным препаратом, оказывающим существенное влияние на течение ГГ. Препарат безопасен, хорошо переносится пациентами, и его можно рекомендовать в качестве препарата выбора для широкого использования в клинической практике.
Включение крема ДевирсR в комплексную схему лечения пациентов с ГГ позволяет сократить сроки терапии, закрепить положительный эффект и продлить ремиссию.
