Согласно современным представлениям, остеоартроз (ОА) является заболеванием суставов, характеризующимся клеточным стрессом и деградацией экстрацеллюлярного матрикса, возникающих при макро- и микроповреждениях, которые в свою очередь активируют ненормальные адаптивные процессы восстановления, включая провоспалительные, реакции иммунной системы, костного ремоделирования и образования остеофитов [1]. ОА – одно из самых распространенных заболеваний скелетно-мышечной системы. По данным эпидемиологических исследований, в России ОА страдают 10–12 % населения [2]. Наиболее высокая распространенность ОА отмечается в старших возрастных группах, достигая 85 % в возрасте 75–90 лет, а при учете рентгенологических признаков – почти 100 %. При этом у четверти пациентов заболевание протекает с частыми обострениями и выраженной клинической симптоматикой [3, 4].
К характерным признакам ОА относятся боль, скованность и нарушение функции сустава. Боль при ОА появляется в момент начала движения, усиливается при механической нагрузке и к концу дня. По мере прогрессирования заболевания боль меняет свой характер, она усиливается и может возникать в состоянии покоя и в ночное время.
ОА представляет собой хроническое заболевание, склонное к непрерывному прогрессированию и требующее длительной терапии с использованием различных фармакологических и немедикаментозных методов лечения. При этом выбор метода определяется выраженностью воспалительной реакции, структурными изменениями, функциональной недостаточностью, возрастом больного и наличием других сопутствующих заболеваний.
Патогенез ОА довольно сложен и включает ряд механизмов, среди которых воспалительная реакция является одним из важнейших компонентов, лежащих в основе развития и прогрессирования этого заболевания.
В настоящее время считается, что при ОА в патологический процесс вовлекаются все компоненты сустава: хрящ, синовиальная оболочка, субхондральная кость, периартикулярные ткани и связочный аппарат. При этом провоспалительные факторы при ОА могут продуцироваться не только синовиальной оболочкой, но и хондроцитами, а также другими тканями, окружающими сустав [5]. Особенности клинических проявлений воспалительной реакции при ОА зависят от активности заболевания, его продолжительности и выраженности структурных изменений. Воспалительная реакция в суставе при ОА носит хронический характер и может выявляться даже в отсутствие явных внешних признаков воспаления, что было продемонстрировано в исследованиях с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). Признаки воспаления, по данным МРТ, обнаружены у 81 % больных ОА даже на фоне клинической ремиссии [6].
Среди фармакологических методов лечения ОА нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) занимают особое место благодаря высокой противовоспалительной активности, выраженному анальгетическому эффекту и хорошей переносимости. Российские, европейские и американские руководства рекомендуют использовать НПВС короткими курсами в минимальных эффективных дозах [7, 8].
Одним из наиболее популярных НПВС, широко используемых в клинической практике, является селективный ингибитор циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) 2 – нимесулид, который был разработан в 1980-х гг. как препарат, обладающий высокой противовоспалительной активностью и небольшим риском язвенного поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При оценке селективности в отношении ЦОГ с использованием образцов крови нимесулид оказался в 10 раз более селективным в отношении ЦОГ-2 [9]. Было также отмечено, что в некоторых исследованиях среди пациентов с бронхиальной астмой препарат в стандартной дозе 200 мг/сут не вызывал астматического приступа [10].
Нимесулид хорошо всасывается из ЖКТ. Эффективная концентрация в плазме крови определяется через 30 минут после однократного применения препарата, максимальная – спустя 1,5–2,5 часа. Из организма нимесулид выводится преимущественно почками и при длительном применении не накапливается в организме. При изучении фармакокинетики было отмечено его быстрое проникновение в сустав. Концентрация нимесулида у пациентов с ОА составляла 48 % от его уровня в плазме, достигая максимального значения на 14-й день терапии [11]. Следовательно, для оценки «индивидуальной» эффективности этого препарата при ОА, как, впрочем, и других НПВС, требуется соответствующий период времени.
Нимесулид оказывает сложное комплексное влияние на процессы воспаления и обмена в тканях сустава. В исследованиях in vitro и in vivo лиц, страдающих ОА, его применение подавляло активность и высвобождение провоспалительных цитокинов, синтез и активность коллагеназ [12]. В некоторых исследованиях авторы выявляли подавление индуцируемой интерлейкин-1β (ИЛ-1β) экспрессии мРНК и синтеза ЦОГ-2 синовиальными фибробластами [13, 14], уменьшение концентрации ИЛ-6 и субстанции Р в синовиальной жидкости [15]. Имеются указания на то, что нимесулид в определенной степени обладает протективным эффектом при ОА, подавляя процессы разрушения хрящевой ткани. D.H. Manicourt и соавт. [12] выявили значимое уменьшение маркеров разрушения хряща: CTX-II в моче и гиалуронана в сыворотке крови, а также снижение уровня матриксной металлопротеиназы-3 (ММП-3) и ММП-13. Причем снижение уровня CTX-II коррелировало с уменьшением уровней гиалуронана в сыворотке крови и MMP-13. Аналогичные результаты были получены и в других работах, где также было выявлено снижение концентрации ММП-8 и олигомерного матриксного белка хряща [16, 17].
Таким образом, механизм действия нимесулида при ОА не только ограничивается ингибированием ЦОГ, но и характеризуется спектром биологических реакций, которые в конечном итоге и определяют эффективность этого препарата в клинической практике.
Эффективность нимесулида при терапии ОА оценивалась в ряде клинических исследований. Так, M.G. Pochobradsky и соавт. [18] провели многоцентровое исследование применения нимесулида амбулаторными больными. Около 23 тыс. лиц, страдающих ОА, наблюдались на протяжении 1–3 недель. Все испытуемые получали нимесулид либо в виде гранул, либо в форме таблеток на протяжении 1–3 недель. Доза препарата составила 100–400 мг/сут. Авторы отметили уменьшение интенсивности боли, утренней скованности и улучшение функциональной недостаточности у большинства пациентов, при этом значимое уменьшение боли отмечено более чем в 80 % случаев. Мета-анализ (n = 1732), выполненный W. Shi и соавт. [19], также показал высокую эффективность и безопасность терапии нимесулидом наряду с другими НПВС при ОА и ревматоидном артрите. В этом исследовании доля пациентов, ответивших на терапию этим препаратом, в среднем достигала 79,8 % (95 % доверительный интервал [ДИ] – 75,7–84 %).
При сравнении нимесулида с другими НПВС не было получено четких доказательств преимущества какого-либо одного препарата над другим. В одних исследованиях он показывал лучшие результаты, в то время как в других его клиническая эффективность была сопоставимой с препаратами сравнения. W. Kriegel и соавт. [20] провели двойное слепое сравнительное исследование эффективности нимесулида и напроксена на лицах, страдающих ОА коленных или тазобедренных суставов (n = 370). Все участники получали нимесулид в дозе 200 мг/сут или напроксен в дозе 750 мг/сут на протяжении года. Эффективность проводимой терапии оценивалась по степени снижения боли (шкала WOMAC) через 6 и 12 месяцев.
Согласно полученным данным, оба препарата одинаково эффективно уменьшали болевую симптоматику: нимесулид – на 22,5 % (на 6-м и 12-м месяцах), а напроксен – на 22,4 % на 6-м и на 19,9 % на 12-м месяце терапии (p < 0,05). Через 6 месяцев от начала лечения лица, получавшие нимесулид, определили ответ на терапию как хороший или очень хороший в 59,3 % случаев, а принимавшие напроксен – в 56,4 %. Была также отмечена хорошая переносимость терапии, при этом частота побочных эффектов была несколько ниже среди лиц, принимавших нимесулид, – 47,5 и 54,5 % соответственно. Аналогичные результаты были также получены при сравнительных исследованиях нимесулида с другими НПВС: диклофенаком, напроксеном, пироксикамом, целекоксибом и рофекоксибом, в которых также отмечена высокая эффективность и хорошая переносимость нимесулида [21–24]. Данные этих сравнительных исследований согласуются с выводами систематического обзора кокрановской лаборатории, согласно которым в настоящее время нет однозначных доказательств преимущества одного НПВС перед другим [25] и при выборе лекарственного средства на первое место выходят вопросы, связанные с безопасностью лечения.
Безопасность нимесулида оценивалась преимущественно в когортных наблюдательных и сравнительных исследованиях [20–24, 26–28].
В целом частота осложнений со стороны ЖКТ была ниже по сравнению с неселективными НПВС, при этом наиболее часто отмечались диспепсические явления. Частота таких серьезных нежелательных явлений, как ЖКТ-кровотечения, также была меньше по сравнению с другими НПВС [29, 30]. В 2013 г. были опубликованы результаты крупного когортного исследования случай–контроль (n = 588827) по оценке риска осложнений со стороны верхних отделов (ВО) ЖКТ при терапии НПВП. Были использованы данные региональной базы системы здравоохранения одного из районов Италии. Для верификации диагноза использовалась информация, полученная из историй болезни при выписке пациентов из стационара. Всего за период с 2001 по 2008 г. был зафиксирован 3031 случай поражения ВО ЖКТ. В ходе исследования были выделены факторы риска развития таких осложнений, среди которых основное значение имели возраст, пол, наличие в анамнезе предшествующего поражения ВО ЖКТ и состояний, связанных с злоупотреблением алкоголем. После стандартизации по факторам риска относительный риск (ОР) развития поражений ВО ЖКТ у лиц, принимавших НПВП на момент обследования, составил 3,28 (95% ДИ – 2,86; 3,76). При этом наименьший ОР развития осложнений ВО ЖКТ (ОР < 2) был выявлен среди лиц, получавших терапию целекоксибом и нимесулидом, а максимальный (> 5) – в группе лиц принимавших кетопрофен, пироксикам и кеторолак [31].
Таким образом, нимесулид (Найз®) является эффективным лекарственным средством лечения ОА. Он отличается хорошей переносимостью, сопоставимой с другими селективными НПВС, а его эффективность при лечении ОА соответствует другим традиционным НПВС.
