В современных клинических рекомендациях по ведению пациентов с остеопорозом утверждается, что важной составной частью как лечебных, так и профилактических программ является адекватное потребление кальция и витамина D. У женщин постменопаузального возраста суточное потребление кальция должно составлять 1500 мг [1]. Однако в реальности в средних и старших возрастных группах населения ежедневное употребление кальция с пищей редко превышает 600 мг. Так, по данным исследования, проведенного в ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, среднее суточное потребление кальция пациентами пожилого возраста составляло 554 ± 285 мг [2]. В исследовании, ранее проведенном в НИИР РАМН, было установлено, что женщины в постменопаузе получали с продуктами питания несколько больше кальция (705 ± 208 мг/сут), однако это количество разнилось в зависимости от времени года (летом больше, чем зимой), а также в зависимости от религиозного календаря (во время православных постов потребление кальция с молочными продуктами у части пациентов равнялось нулю) [3]. Только 5 % лиц имели в своем ежедневном рационе достаточное количество кальция, около 75 % получали менее 800 мг в сутки, в т. ч. среди них 22 % – менее одной трети от рекомендованной нормы. Среди пациентов 60 % последовали рекомендациям врачей увеличить поступление кальция с пищей, при этом оно возросло в среднем лишь на 134 мг, чего было явно недостаточно, при этом больше 60 % женщин продолжали получать менее 800 мг/сут.
Следует также отметить, что кишечная абсорбция кальция у лиц старше 60 лет, как правило, снижена как из-за уменьшенной продукции почками активного метаболита витамина D – кальцитриола, так и имеющихся в этом возрасте сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта. Все эти факторы играют важную роль в возрастозависимой потере костной массы у пожилых людей. Отсюда вытекает признание того, что добавки кальция необходимы практически всем людям средних и старших возрастных групп независимо от состояния плотности костной ткани [4]. При этом патогенетически обосновано и доказано во многих исследованиях, что оптимальным вариантом для восполнения дефицита кальция и витамина D являются комбинированные препараты, т. к. каждый из компонентов необходим для полноценного проявления эффекта другого [5]. Кроме того, соединение в одной таблетке двух действующих компонентов является одним из способов преодоления низкой приверженности лечению [6].
В отчете ВОЗ недостаточная приверженность лечению названа “мировой проблемой огромной значимости”. Длительное соблюдение назначений врача при хронических заболеваниях имеет место не более чем в 50 % случаев [7]. Недостаточная приверженность назначенной терапии больных с остеопорозом и остеопенией согласуется с данными о низком уровне выполнения назначений врача при хронических заболеваниях в целом. Так, по данным исследования J. SanfelixGenoves и соавт., включившего 630 пациенток, только одна из двух женщин постменопаузального возраста, которым был рекомендован прием препаратов кальция с витамином D, имела хорошую приверженность к этому виду лечения [8]. По мнению S.D. Berry и соавт., даже бесплатное получение препарата не является способом повышения приверженности лечению. В указанном исследовании у пациентов старших возрастных групп комплаентность через 6 месяцев от начала терапии препаратами кальция и витамина D составила 58 % [9]. В исследовании российских авторов к концу первого года лечения комбинированными препаратами кальция и витамином D приверженность лечению у пациентов моложе 70 лет составила 42,6 % [10]. При этом нельзя забывать, что нарушения режима приема препарата или преждевременное прекращение его применения ведут к существенному снижению ожидаемой эффективности лекарственного средства. Например, в обзоре нескольких клинических исследований препаратов кальция говорится о том, что их прием не ведет к достоверному снижению риска переломов у женщин в постменопаузе, но подчеркивается, что практически во всех наблюдениях имела место низкая приверженность терапии. При этом анализ подгрупп пациенток с высокой комплаентностью выявил статистически значимое снижение риска малотравматичных переломов [11]. Еще более наглядно важность правильного выполнения врачебных рекомендаций продемонстрирована B.M. Tang и соавт. Результаты исследования, проведенного ими, показали, что повышение приверженности лечению препаратами кальция и витамина D с 50–59 до 80 % и более ведет к снижению риска переломов по сравнению с плацебо с 5 до 24 % [12].
Некоторые авторы полагают, что повышение комплаентности возможно путем дополнительных консультаций и программ обучения пациентов, а также врачей терапевтических специальностей, телефонных контактов с пациентами, внедрением в широкую практику электронных устройств, напоминающих о приеме лекарства. В исследованиях различных препаратов с подобными вмешательствами приверженность лечению повышалась до 80 % [13, 14, 15]. Для улучшения комплаентности имеет значение и форма выпуска препарата. Так, было проведено сравнительное перекрестное исследование двух лекарственных форм кальция и витамина D: жевательных таблеток и саше, содержащих равноценные дозы активных веществ. Анкетирование пациентов через 4 недели показало, что 67 % лиц предпочитали прием жевательных таблеток, 19 % испытуемых – препарат в виде саше, а 14 % ответили, что для них обе лекарственные формы приемлемы одинаково [16].
Цель настоящего исследования состояла в изучении приверженности лечению и предпочтений пациентов при различных схемах профилактики остеопороза препаратом, содержащим кальций и витамин D.
Материал и методы
В исследование были включены 70 пациенток в возрасте 45–65 лет в постменопаузе не менее 2 лет и остеопенией в поясничном отделе позвоночника и/или шейке бедренной кости по критериям ВОЗ (Т-критерий от -1,0SD до -2,49SD).
Критериями исключения из исследования были наличие заболеваний и прием лекарственных препаратов, влияющих на минеральную плотность кости, активная мочекаменная болезнь, гиперкальциемия.
Все пациенты были рандомизированы в 2 группы: в 1-й – женщины принимали ежедневно 1000 мг кальция и 800 МЕ витамина D3 однократно вечером; во 2-й – по 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D3 дважды в день (Кальций Д3 Никомед Форте). Исходно проводилась оценка суточного потребления кальция с пищей по формуле, рекомендованной Российской ассоциацией по остеопорозу – поступление его с молочными продуктами (мг) + 350 мг [1]. Всем пациентам делался биохимический анализ крови и проводилось определение кальций/креатининового индекса (ККИ) в моче дважды – до начала приема препарата и через 3 месяца. За нормальные биохимические показатели принимали данные, не выходящие за референсные значения наборов, применяемых в центрах-участниках. ККИ рассчитывался как отношение уровня кальция к уровню креатинина во второй утренней порции мочи, сданной натощак через час после ночной. За гиперкальциурию принимали значение ККИ выше 0,57.
Женщины, включенные в наблюдение, вели дневник, где отмечали приемы препаратов. До начала исследования все участницы клинического исследования подписали информированное согласие. Через 3 месяца оценивалась комплаентность лечению, рассчитанная по формуле: число реальных приемов препарата за 3 месяца/число запланированных приемов за 3 месяца× 100 %. Кроме того, если пациенты были не комплаентны, им задавались вопросы о причине пропуска лекарства и по поводу того, какой режим приема препарата им был бы удобнее. Отмечены все нежелательные явления (НЯ), произошедшие у женщин в течение всего периода наблюдения. Оценка переносимости лечения проведена врачом на втором визите через 3 месяца.
Работа проводилась на базе двух центров – Центра профилактики остеопороза МЗ РФ НИИР РАМН (Москва) и Городского консультативно-диагностического центра профилактики остеопороза Клинической ревматологической больницы № 25 (СанктПетербург).
Результаты и обсуждение
Характеристика пациенток представлена в таблице, различий между женщинами обеих групп выявлено не было.
Таблица.Характеристика лиц, включенных в наблюдение.
Средний уровень потребления кальция с пищей женщинами, включенными в исследование в Москве, составил 725,54 ± 193,38 мг/сут, в Санкт-Петербурге этот показатель оказался практически равнозначным – 730,78 ± 171,14 мг/сут. Таким образом, жительницы крупнейших городов России крайне редко получают с пищей рекомендуемую врачами норму потребления кальция: в нашем исследовании ни у одной из женщин в суточном рационе не содержалось возрастной нормы – 1500 мг. Оценка потребления кальция с продуктами питания выявила, что по этому показателю достоверных различий между пациентками двух центров не было, и это позволило объединить данные женщин двух городов для дальнейшего анализа в группы по режиму приема препарата.
Среди пациенток 1-й группы 15 человек приняли 100 % рекомендованной дозы, в то время как во 2-й группе полностью выполнили рекомендации врачей лишь 7 женщин (р < 0,05). Пропуски в приеме препаратов были отмечены у 20 человек 1-й группы и у 28 – 2-й: среднее количество пропущенных приемов кальция/Д3 в первой группе составило 4,8 [2, 10], в то время как во второй группе 23 человека в среднем пропускали один из двух приемов препарата 6,25 раза [1, 18], в т. ч. у пятерых пациенток дополнительно отмечен пропуск всей дозы препарата в среднем по 3 дня [1, 10]. Еще 5 человек пропустили прием препарата в течение всего дня дважды. Однако при анализе комплаентности проводимой терапии результаты оказались сходными в обеих группах и составили 96,3 ± 4,5 % в первой группе и 96,6 ± 4,0 % – во второй.
Оценка уровня кальция в крови через 3 месяца наблюдения показала, что на фоне приема 1000 мг кальция и 800 МЕ витамина D3 один раз в день отмечено статистически достоверное снижение концентрации кальция в сыворотке крови до 2,29 ± 0,19 ммоль/л, однако ни у одной из женщин не отмечено отклонения уровня кальция за пределы нижней границы нормы. На фоне стандартного приема препарата обнаружено недостоверное повышение кальциемии до 2,33 ± 0,12 ммоль/л (рис. 1). Повышения этого показателя до уровня гиперкальциемии не было зафиксировано ни в одной из двух групп наблюдения. Через 3 месяца терапии достоверных различий по уровню кальция в крови между группами не было. Увеличение ККИ мочи по сравнению с исходным уровнем произошло в обеих группах, при этом среднее значение ККИ в 1-й группе через 3 месяца приема кальция/D3 составило 0,45 ± 0,20, а во 2-й – 0,36 ± 0,20.
С учетом результатов 3-месячного курса терапии следует не забывать, что среди противопоказаний к назначению этих препаратов, как моно-, так и комбинированному, фигурируют гиперкальциурия и мочекаменная болезнь, что требует их выявления у постменопаузальных женщин на первоначальном этапе для своевременного предотвращения потенциальных НЯ.
В течение 3 месяцев приема препарата 8 (11 %) человек отметили НЯ, связанные с приемом кальция/D3 (по 4 человека из каждой группы). У пятерых развились запоры, при этом четверо из них принимали Кальций Д3 2 раза в день. В группе однократного приема суточной дозы кальция и витамина D3 одна женщина отметила появление изжоги, что послужило причиной отмены препарата через 2 месяца лечения, еще один человек предъявил жалобы на учащенную дефекацию и один – на выраженный метеоризм. В большинстве случаев указанные явления были непродолжительными по времени и не требовали коррекции дозы кальция/D3 или назначения дополнительной терапии. В одном случае (при развитии метеоризма) пациентка изменила режим приема с однократного на традиционный, что привело к исчезновению нежелательной симптоматики.
Переносимость терапии оценивалась врачом по следующим критериям: 1 – отличная переносимость препарата (жалоб пациент не предъявляет); 2 – хорошая переносимость препарата (жалобы предъявляются при активном опросе); 3 – удовлетворительная переносимость (пациент предъявляет жалобы, отмены препарата не требуется); 4 – плохая переносимость (пациент предъявляет жалобы, требуется отмена препарата). Результаты оценки переносимости терапии представлены на рис. 2, из которого видно, что большинство пациентов имели отличную и хорошую переносимость.
Необходимо отметить, что у наших пациенток независимо от режима приема была зафиксирована очень высокая приверженность лечению (96 %), которая разительно отличалась от данных, приведенных в обзорной статье, опубликованной в 2010 г. [17]. В данном обзоре говорится, что только треть пациентов принимают препараты кальция и витамина D в соответствии с рекомендациями. При длительной терапии в реальной клинической практике можно ожидать снижения комплаентности по сравнению с клиническим наблюдением, т. к. необходимость дневниковых отметок является дисциплинирующим фактором. При этом, вероятно, большее снижение приверженности лечению будет отмечаться у лиц с двукратным приемом препарата по сравнению с однократным. Одним из наиболее эффективных способов повышения комплаентности является возможность уменьшения кратности приема препарата. В клинических исследованиях в различных областях терапии показано, что приверженность лечению при назначении лекарственного средства один раз в сутки достоверно лучше, чем при многократном и даже двукратном режиме дозирования препаратов [18–20]. Но для препаратов кальция было известно о существовании определенной обратной зависимости между уровнем потребления кальция и его абсорбцией [21, 22]. В связи с этим обычным режимом дозирования считался двукратный прием лекарственного препарата.
Однако имеются работы, в которых статистически значимой разницы в абсорбции кальция при приеме 500 мг дважды в день или однократном приеме 1000 мг [23] выявлено не было, что явилось основанием для возможности назначения суточной дозы кальцийсодержащих препаратов 1 раз в день. Кроме того, было сделано предположение, что в связи с низкой приверженностью лечению суммарная доза кальция, полученная при двукратном приеме, будет примерно такой же, как при однократном приеме всей дозы, даже с учетом более низкой абсорбции более высокой его дозы в ЖКТ.
Через 3 месяца лечения пациенткам обеих групп, наблюдавшихся в центре профилактики остеопороза НИИР РАМН, был задан вопрос о предпочтительном режиме приема препарата. Среди них 40 % ответили, что прием 1 раз в день был бы для них более удобным, в то же время 33 % предпочли 2-кратный прием, а 27 % сказали, что для них режим приема не имеет существенного значения. Таким образом, для улучшения приверженности лечению с целью профилактики постменопаузального остеопороза возможно однократное назначение комбинированного препарата кальция с витамином D3, особенно при условии, что пациенту этот режим более удобен.
Информация об авторах:
Добровольская О.В. – Учреждение Российской академии медицинских наук
“Научно-исследовательский институт ревматологии” РАМН;
Сафонова Юлия Александровна – врач-консультант консультативно-диагностического
центра профилактики остеопороза (СПбГУЗ "Клиническая ревматологическая больница № 25);
Торопцова Наталья Владимировна – доктор медицинских наук, заведующая лабораторией остеопороза,
Учреждение Российской академии медицинских наук
“Научно-исследовательский институт ревматологии” РАМН.
E-mail: epid@irramn.ru;
Зоткин Евгений Германович – доктор медицинских наук, руководитель консультативно-диагностического
центра профилактики остеопороза (СПбГУЗ "Клиническая ревматологическая больница № 25).
E-mail: ezotkin@mail.ru
