Возможность применения контрацептивов длительного действия продолжает привлекать внимание практических врачей и ученых всего мира. Наиболее изученным, распространенным и хорошо зарекомендовавшим себя инъекционным средством является медроксипрогестерон, прогестагенная активность которого превышает таковую 17α-гидроксипрогестерона в 6–10 раз. Среди достоинств медроксипрогестерона следует отметить отсутствие эстрогенной и андрогенной активности, свойственной некоторым стероидам, используемым с целью предупреждения беременности. Контрацептивное действие медроксипрогестерона обусловлено различными механизмами, важнейшими из которых считают подавление овуляции и изменения эндометрия, делающими имплантацию яйцеклетки невозможной. Контрацептивный эффект осуществляется на различных уровнях системы «гипоталамус–гипофиз–яичники–матка» [1].
В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ; 2009) инъекционная контрацепция медроксипрогестероном может проводиться пациенткам практически всех возрастных групп: от 18 до 45 лет (1-я категория приемлемости ВОЗ), до 18 и после 45 лет (2-я категория ВОЗ); рожавших и не имеющих родов в анамнезе (1-я категория ВОЗ) [2, 3]. Достоинством метода служит возможность его применения курящими женщинами, поскольку прогестиновые методы контрацепции, по мнению большинства авторов, не увеличивают риска сердечно-сосудистых заболеваний даже для курящих [4].
По данным ВОЗ, эффективность метода зависит от пользователя: риск наступления беременности наиболее высок в тех случаях, когда женщина опаздывает с введением очередной дозы препарата. Высокая контрацептивная эффективность медроксипрогестерона подтверждена более чем в 90 странах мира, включая Великобританию, Германию, Бельгию, Францию, США. Около 3,5 млн женщин во всем мире используют данный вид предохранения от незапланированной беременности.
При типичном характере применения метода частота незапланированной беременности составляет 3 случая на 100 женщин в течение первого года. При своевременных инъекциях частота незапланированной беременности составляет менее 1 случая на 100 женщин, пользующихся пролонгированной инъекционной контрацепцией (ПИК), в течение первого года (3 случая на 1000 женщин) [3].
Таким образом, медроксипрогестерон имеет ряд преимуществ перед другими контрацептивными средствами, из которых для малообеспеченных пациенток с низким уровнем ответственности за свое здоровье, нередко игнорирующих контрацепцию, наиболее значимы длительная пролонгированная контрацепция и отсутствие необходимости ежедневного самоконтроля использования таблеток.
Целью исследования стало проведение сравнительной оценки частоты побочных эффектов при пролонгированной контрацепции медроксипрогестероном в отношении женщин разных социальных групп.
Материал и методы
Для реализации поставленной цели выполнено проспективное когортное исследование, в которое вошли 85 женщин репродуктивного возраста, отобранных сплошным методом, состоявших на диспансерном учете в женской консультации n-района г. Читы, не планировавших беременность в ближайшие годы и получавших инъекционную гормональную контрацепцию медроксипрогестероном за счет средств обязательного медицинского страхования.
Перед назначением данного вида контрацепции проведен целенаправленный опрос, дана оценка соматического, гинекологического и семейного анамнеза женщины: возраст, индекс массы тела (ИМТ), артериальное давление (АД), хронические или острые заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет, курение, сопутствующий прием лекарственных препаратов, семейный анамнез – наследственные тромбофилии, венозный тромбоз в молодом возрасте, онкологические заболевания; характер становления менструальной функции, регулярность менструального цикла, его продолжительность, характер менструального кровотечения, дата последней менструации; наличие гинекологических заболеваний; число беременностей, родов, абортов, самопроизвольных выкидышей, их течение и исходы; применяемые ранее методы контрацепции, их побочные эффекты или осложнения.
Обследование женщин перед назначением инъекционной контрацепции проведено в соответствии с рекомендациями ВОЗ [2, 3] и обязательно включало гинекологическое обследование; осмотр молочных желез; цитологическое исследование мазков с шейки матки; ультразвуковое исследование органов малого таза.
Основные критерии включения в исследование:
- репродуктивный возраст пациенток;
- отсутствие гинекологических заболеваний, требующих гормональной терапии;
- наличие родов в анамнезе;
- отсутствие репродуктивных планов на ближайший год.
Критериями отказа от назначения контрацепции медроксипрогестероном стало наличие абсолютных противопоказаний, регламентированных критериями приемлемости использования методов контрацепции ВОЗ (2009):
- тромбоз глубоких вен, тромбоэмболии, в т.ч. в анамнезе;
- длительная иммобилизация после хирургических операций;
- мутации генов системы свертывания крови (фактор Лейдена, протромбиновые мутации и т.д.);
- инсульт, ишемическая болезнь сердца (в т.ч. в анамнезе);
- заболевания клапанов сердца (осложненные легочной гипертензией, мерцанием предсердий и т.д.);
- множественные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний;
- артериальная гипертензия (АД сист. > 160 мм рт. ст. или АД диаст. > 100 мм рт. ст.);
- вирусный гепатит;
- злокачественные опухоли печени;
- беременность;
- кровотечения из половых путей неясного генеза;
- рак молочных желез (имеющийся в настоящее время) [2, 3].
Выбор предполагаемого метода контрацепции предварительно обсуждался с женщиной. Все пациентки, включенные в исследование, относились к 1-й или 2-й категории приемлемости инъекционной контрацепции медроксипрогестероном: состояний, при которых нет ограничений для использования контрацептивного метода, и состояний, при которых преимущества использования метода перевешивают теоретический или реальный риск соответственно.
Введение препарата проведено при наличии добровольного информированного согласия пациентки. Инъекцию суспензии медроксипрогестерона производили в условиях процедурного кабинета женской консультации в дозе 150 мг глубоко внутримышечно в ягодичную мышцу. Первую инъекцию выполняли в течение первых 7 дней менструального цикла; каждую последующую – через 90 (85 ± 5 дней).
Всем женщинам было особо указано, что при возникновении каких-либо жалоб или побочных эффектов им следует обращаться к врачу.
Последующее наблюдение за пациентками осуществлено в соответствии с рекомендациями ВОЗ: через месяц и каждые 3 месяца (перед введением очередной инъекции медроксипрогестерона) проводили опрос с целью оценки приемлемости метода контрацепции и его побочных эффектов, измеряли уровень АД; каждые 6 месяцев проводили гинекологическое обследование, включая кольпоскопию; через 12 месяцев осматривали молочные железы, производили цитологическое исследование мазков с шейки матки, ультразвуковое сканирование матки и ее придатков [1–3].
Принадлежность женщин к той или иной социальной группе определялась на основе следующих критериев:
- экономические (безработица/низкая заработная плата или средний уровень доходов семьи);
- социально-медицинские (доступ к таким инфраструктурам развития, как жилье, чистая вода, источники энергии/тепла, здоровый образ жизни);
- демографические (число иждивенцев в семье);
- образовательно-квалификационные (низкий уровень образования, недостаточная/отсутствует профессиональная подготовка либо средний уровень образования и профессиональной подготовки/квалификации) [5–7].
В результате ранжирования были сформированы 2 клинические группы: 1-ю группу (основную) составили 73 малообеспеченные женщины, во 2-ю группу (сравнения) вошли 12 женщин среднего социального уровня. Все представительницы 1-й группы были домохозяйками, 12 (16,4 %) из них были лишены родительских прав. Все пациентки 2-й группы были служащими.
Побочные эффекты медроксипрогестерона регистрировали по обращаемости и методом активного опроса каждые 3 месяца перед введением очередной инъекции препарата. Приверженность к терапии оценивали по желанию пациентки продолжить применение данного вида гормональной контрацепции. Случаев отказа от продолжения введения препарата в связи с планированием беременности не было.
При статистической обработке результатов использован метод описательной статистики с определением среднего арифметического, дисперсии и вычисления 95 % доверительного интервала (ДИ). Достоверность разницы между двумя средними показателями оценивали по t-критерию Стьюдента. Для проверки статистических гипотез о различиях абсолютных и относительных частот, долей и отношений в двух независимых выборках использован критерий хи-квадрат (χ2) (при необходимости применялась поправка Йетса). Значения считали статистически достоверными при р ≤ 0,05, при величине χ2 > 3,84. В обеих клинических группах ретроспективно определяли частоту встречаемости изучаемых явлений. Во всех процедурах статистического анализа рассчитывали достигнутый уровень значимости (p), при этом критический уровень значимости в данном исследовании принимали равным 0,05. Относительный риск воздействия оценивали по отношению рисков (ОР). Отношение рисков, равное единице, означало, что зависимость между вмешательством и изучаемым явлением отсутствует. При ОР > 1 вероятность события повышена, а ОР < 1 указывало на отсутствие влияния. ДИ, приводимые в работе, строились для доверительной вероятности p = 95 %.
Результаты и обсуждение
Пациентки сравниваемых групп не имели гинекологических заболеваний, требующих проведения гормональной терапии; были сопоставимы по возрасту, паритету, ИМТ и наличию вредных привычек (курение). Средний возраст женщин 1-й группы составил 28,1 ± 3,9 года, 2-й –30,6 ± 4,4 года (р > 0,05).Частота беременностей, родов и абортов в анамнезе также была сопоставимой. Число беременностей в анамнезе у пациенток 1-й и 2-й групп составило в среднем 4,2 ± 0,28 и 4,1 ± 0,34 (р > 0,05) соответственно. Среднее число родов составило 2,2 ± 0,19 и 2,4 ± 0,16 (р > 0,05), инструментальных абортов – 1,8 ± 0,09 и 1,7 ± 0,12 (р > 0,05) соответственно. На одну пациентку 1-й группы (малообеспеченные) в среднем пришлось 0,15 ± 0,02 внебольничного выкидыша в I триместре гестации (в группе среднего социального уровня не зарегистрированы).
Женщин с ожирением (ИМТ > 30 г/м2) среди включенных в исследование не было. Избыток массы тела (ИМТ > 25 кг/м2) имели 13,7 % (10/73) пациенток 1-й группы и 75 % (9/12, рχ2 = 0,005) группы сравнения. Аналогичной была частота встречаемости интенсивно и длительно курящих женщин.
Основной причиной назначения инъекционной гормональной контрацепции для пациенток 1-й группы было нежелание ежедневно принимать контрацептивные таблетки 57,5 % (42/73). На втором месте по частоте встречаемости было полное отсутствие контрацепции у женщины репродуктивного периода, мотивированное возможностью бесплатно прерывать случайную беременность артифициальным абортом – 28,8 % (21/73). Третьей причиной стало нежелание пациентки ежедневно применять чисто прогестиновые оральные контрацептивы – 13,7 % (10/73) при наличии медицинских противопоказаний к назначению комбинированных оральных контрацептивов – КОК (3/4 категории ВОЗ приемлемости контрацептивов): интенсивное курение, избыток массы тела, неизвестный/сомнительный семейный анамнез по тромбозам – 12,3 % (9/73); возраст старше 35 лет, курение, избыток массы тела – 1,4 % (1/73). Большинство пациенток 2-й группы (75 %, 9/12, рχ2 = 0,005) имели противопоказания к назначению КОК (интенсивное курение, избыток массы тела/ожирение, неизвестный семейный анамнез по тромбозам – 58,3 %, 7/12; возраст старше 35 лет, курение, избыток массы тела – 16,7 %, 2/12). Четверть – считали для себя неприемлемым ежедневный прием гормональных таблеток (25,0 %, 3/12; рχ2 = 0,075). Случаев осознанного отказа от контрацепции в этой группе не было (табл. 1).
Побочные эффекты, возникшие на фоне контрацепции медроксипрогестероном, отмечены в 1,8 раза чаще пациентками 2-й группы (средний социальный класс) по сравнению с 1-й (малообеспеченные): 66,7 % (8/12) и 37,0 % (27/73; ОР = 3,4; 95 % ДИ – 0,18–6,84) (табл. 2).
Один-два нежелательных эффекта возникли у равного числа женщин сравниваемых групп. По одному клиническому симптому зарегистрировано у 20,6 % (15/73) пациенток 1-й группы и у 16,7 % (2/12; ОР = 0,8; 95 % ДИ – 5,10–3,71) 2-й; по два – у 15,1 % (11/73) и 16,7 % (2/12; ОР = 1,1; 95 % ДИ – 4,15–4,81) соответственно. Среди пациенток среднего социального класса в 36 раз чаще отмечено 3 и более побочных эффектов: 33,3 % (4/12) против 1,4 % (1/73; ОР = 36; 95 % ДИ – 3,46–16,01), что послужило основанием к отказу от дальнейшей пролонгированной инъекционной контрацепции медроксипрогестероном через год от ее начала.
Среди нежелательных явлений в сравниваемых группах практически с одинаковой частотой зарегистрированы мажущие кровянистые выделения, которые возникали после первой инъекции препарата, а впоследствии исчезали: 15,1 % (11/73) и 16,7 % (2/12; ОР = 1,1; 95 % ДИ – 4,15–4,80). Возникновение и исчезновение побочных эффектов за первые 3 месяца контрацепции подтверждают концепцию о существовании адаптационного периода, по истечении которого приемлемость гормонального средства повышается [1].
Исследования, проведенные в разных странах, свидетельствуют о том, что женщины, подробно информированные о возможности возникновения данного осложнения в течение первых трех месяцев контрацепции медроксипрогестероном, реже отказывались от последующих инъекций препарата [8, 9].
Остальные выявленные побочные эффекты встречались существенно чаще среди пациенток среднего социального класса, чем в группе малообеспеченных женщин: болезненность и напряжение молочных желез в 25 против 2,7 % (ОР = 11,8; 95 % ДИ – 1,50–11,93); дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота и метеоризм) в 8,3 и 1,4 % (ОР = 6,6; 95 % ДИ – 2,62–12,84); нервозность, раздражительность, депрессия в 33,3 и 12,3 % (ОР = 3,6; 95 % ДИ 0,33–7,22); головная боль, головокружение в 25,0 против 9,6 % (ОР = 3,1; 95 % ДИ 1,02–7,25); прибавка массы тела на 16,7 и 8,2 % (ОР = 2,3; 95 % ДИ 2,53–6,89); прорывное маточное кровотечение в 8,3 и 5,5 % (ОР = 1,6; 95 % ДИ – 4,98–7,43). На снижение либидо не указала ни одна пациентка 1-й группы, во 2-й группе этот симптом отмечен в 33,3 % случаев (χ2 = 18,64; р = 0,0000).
Аменорея после второй инъекции отмечена только у 2 (2,7 %) пациенток 1-й группы, что, вероятно, обусловлено недлительным периодом применения препарата и наблюдения за пациентками (12 месяцев) [1, 9]. По данным B.H. Draper и соавт. (2007), частота аменореи на фоне второго года ПИК достигает 21 % [9].
Прибавка массы тела остается одним из основных побочных эффектов, служащим поводом для отказа женщин от ПИК. Данные исследований, посвященных риску увеличения массы тела при использовании медроксипрогестерона, противоречивы; неясно также: действительно ли у женщин с ожирением при данном виде контрацепции риск увеличения массы тела выше, чем у женщин с нормальной массой тела [10]?
Эффективной мерой профилактики этого нежелательного эффекта служит соблюдение низкокалорийной диеты с ограничением жидкости, жиров и углеводов, особенно это относится к женщинам, склонным к ожирению [1].
В Кокрановском обзоре 2007 г. приводятся сведения о небольших изменениях в массе тела после 12 и 24 месяцев приема медроксипрогестерона [9].
В систематическом обзоре 2011 г. делается заключение о прибавке массы тела на 2 кг в течение первого года у женщин, использующих контрацепцию прогестинами [11].
В исследованиях M.K. Clark и соавт. (2005) показано, что увеличение массы тела наблюдается главным образом при длительной ПИК (до 30 месяцев). Средняя прибавка массы тела составляет 8,8 % от исходного, доля жировой массы при этом возрастает на 23,6 %. Автором особо отмечено, что у женщин с достаточной физической активностью прибавка жировой массы была достоверно ниже (р = 0,003) [12].
По нашим данным, у пациенток среднего социального класса частота прибавки массы тела через год от начала пролонгированной контрацепции медроксипрогестероном в 2,2 раза превышала таковую в группе малообеспеченных женщин, жизнь которых, согласно социальным исследованиям, характеризуется плохим питанием и жильем, необходимостью прилагать физические усилия для обеспечения семьи водой и теплом [6, 7].
За 12-месячный период наблюдения за пользователями ПИК нами не зарегистрировано изменений в состоянии шейки матки и цервикального эпителия, в то время как этот нежелательный эффект описан в инструкции к препарату. В исследованиях, проведенных M.K. Clark и соавт. (2011), не было отмечено значимых различий в частоте выявления патологических изменений при цитологическом исследовании цервикальных мазков у пациенток, применяющих оральную контрацепцию и инъекции медро-ксипрогестерона. В группе женщин, получавших ПИК, было большее число курящих (р < 0,001), у них же отмечена повышенная частота обнаружения атипичных железистых клеток (AGC – atypical glandular cells) (р < 0,001), на основании чего авторы делают заключение о необходимости всесторонней оценки причин изменений цервикального эпителия [13].
У женщин, включенных в настоящее исследование, в т.ч. имеющих повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, не отмечено случаев развития тромбозов и повышения АД. Это подтверждает мнение других авторов, согласно которму для пациенток с противопоказаниями к применению КОК достойной альтернативой является ПИК медроксипрогестероном [2, 3, 8, 14].
Нами также не отмечено случаев аллергических реакций или наступления нежелательной беременности при изучаемом виде ПИК.
Заключение
На фоне пролонгированной контрацепции медрокиспрогестероном у малообеспеченных пациенток в 1,8 раза реже встречались побочные эффекты, а приверженность к лечению была выше в 36 раз, чем у женщин среднего социального класса. Можно предположить, что побочные эффекты ПИК во многом зависят от образа и уровня жизни, питания и физической активности женщин.
