Патогенетические механизмы действия НПВС
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – незаменимые препараты для патогенетического воздействия на боль. Они широко используются врачами всех специальностей, работа которых связана с необходимостью проведения анальгетической терапии [1, 2].
Уникальность НПВС определяется особенностями их фармакологического действия. Развитие боли – как острой, так и хронической, связано с выбросом провоспалительных медиаторов, важнейшими из которых являются простагландины (ПГ). Быстрое повышение их концентрации в области тканевого повреждения или воспаления определяется работой фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), обеспечивающей активный синтез предшественника простагландинов – ПГН2. Этот процесс и является основной фармакологической “мишенью” НПВС, которые по своей природе являются селективными или неселективными ингибиторами ЦОГ-2 [2].
Однако действие НПВС не исчерпывается лишь снижением активности периферических ноцицепторов. Не меньшее значение для развития анальгетического эффекта НПВС может иметь их влияние на центральные механизмы формирования болевых ощущений. Прохождение мощного афферентного болевого импульса и стойкая активация нейронов, расположенных в задних рогах спинного мозга, вызывают реакцию со стороны глиальных клеток, сопровождающуюся выбросом провоспалительных субстанций, прежде всего ПГЕ2. Это явление, с которым связывают феномен “взвинчивания” (нарастающее повышение чувствительности спинальных нейронов), хорошо известно как одно из важнейших звеньев патогенеза хронической боли. Синтез ПГЕ2 является ЦОГ-2-зависимым процессом, а следовательно, подавляется НПВС [3–6].
В настоящее время имеются четкие лабораторные и клинические данные, показывающие, что НПВС, в частности широко используемый в России нимесулид, способны достаточно легко проникать в ткань ЦНС [7–9]. Как показали исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев, концентрация НПВС в ликворе после перорального приема или парентерального введения близка к соответствующей концентрации в плазме и вполне достаточна для развития фармакологического эффекта, связанного с подавлением активности ЦОГ-2 [10].
Подтверждением центрального действия НПВС являются экспериментальные данные, полученные M. Bianchi и соавт. Исследователи оценивали концентрацию ПГЕ2 и фактора некроза опухолей α (ФНО-α) в ликворе крыс после периферической болевой стимуляции. Концентрация обеих субстанций при развитии боли резко возрастала: ПГЕ2 – с 30 до 180 пг/мл и ФНО-α – с 12 до 40 пг/мл. Однако, если до появления боли животному вводилось НПВС (в эксперименте был использован нимесулид) или парацетамол, концентрация ПГЕ2 не повышалась по сравнению с контролем; аналогичный эффект, несколько менее выраженный, отмечен для трамадола. В отношении ФНО-α ситуация была иной: лишь прием НПВС и комбинации парацетамол + трамадол снижали концентрацию этого вещества до уровня контроля; ни парацетамол, ни трамадол по отдельности такого эффекта не обеспечивали [11].
Таким образом, НПВС влияют как на периферические, так и на центральный механизмы развития боли. Поэтому применение НПВС является патогенетической противоболевой терапией и должно рассматриваться как необходимый компонент рациональной анальгезии в терапевтической практике, при травмах, а также после хирургических операций.
Патогенетическое влияние НПВС открывает уникальную возможность не только подавлять уже возникшую боль, но и проводить ее активную профилактику. Использование НПВС до появления боли, в частности назначение “нагрузочной” дозы препарата непосредственно перед операцией или болезненной диагностической процедурой, носит название “предоперационная анальгезия”. Этот метод позволяет достигать значимого снижения интенсивности боли, развивающейся после повреждения ткани, и существенно снижать потребность в дополнительных анальгетиках [2].
Монотерапия НПВС (при условии назначения адекватной дозы) позволяет добиваться приемлемого уровня анальгезии при умеренно выраженной острой боли, связанной с острой терапевтической патологией, например при боли в нижней части спины, дисменорее, почечной колике и т. д. Эти лекарства эффективны при минимальных хирургических вмешательствах и болезненных манипуляциях – таких, например, как экстракция зуба или репозиция перелома, а также при небольших травмах. При выраженной боли – при серьезных хирургических операциях или тяжелых травмах, применение НПВС в программе комплексного обезболивания позволяет достигать лучших результатов анальгезии, обеспечивая большее снижение интенсивности боли и улучшение качества жизни, а главное – снижать потребность в наркотических анальгетиках на 20–30 % (“опиоидсберегающее” действие) [2].
НПВС продолжают оставаться основным классом препаратов, используемым для облегчения страданий и улучшения качества жизни больных заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Это ревматоидный артрит (РА), серонегативные спондилоартриты, боль в нижней части спины, остеоартроз (ОА) и др. [2]. Несмотря на очевидный прогресс в лечении ревматических заболеваний (РЗ), который достигнут в последние годы за счет внедрения в практику новых, революционных патогенетических средств, прежде всего генно-инженерных биологических препаратов, НПВС не теряют своего значения как необходимый компонент комплексной противоревматической терапии.
Значение анальгетической терапии при РЗ наглядно демонстрирует работа американских исследователей Y. Lee и соавт. Эта работа представляет собой анализ динамики назначения противоревматических препаратов больным с РА за последние десять лет – с 2000 по 2010 г. Наблюдаемую когорту составили более 15 тыс. больных. Согласно полученным данным, американские врачи все чаще применяют наиболее мощные “базисные” препараты: если в 2000 г. генно-инженерные биологические препараты были назначены 18,9 % больных, то десятилетие спустя – уже 38,2 %. Однако, несмотря на столь активную терапию, страдания больных остались прежними. Так, средний уровень боли (по визуальной-аналоговой шкале – ВАШ) в 2000 г. составил 3,7, в 2010 – 3,9 балла. Аналогичная ситуация отмечена в отношении нарушений функции: если в 2000 г. значение HAQ составило в среднем 0,98 балла, то в 2010-м – 1,02. Очевидно, что у подавляющего большинства больных отмечалась потребность в обезболивающей терапии. Правда, НПВС стали использовать реже – в 2000 г. их получали 67,3 %, в 2010-м – 41,4 %; однако при этом заметно чаще стали назначать “слабые” опиоиды – 22,0 и 25 %, “сильные” опиоиды – 2,6 и 6 %, а также анальгетики центрального действия – 8,7 и 15,8 % [12].
Осложнения терапии НПВС
НПВС эффективны, удобны и доступны, однако наряду с этими очевидными “плюсами” имеется и серьезный “минус”. Это риск развития побочных эффектов, ряд из которых может представлять потенциальную угрозу жизни пациентов.
Среди осложнений, которые могут возникать при использовании НПВС, первую позицию, несомненно, занимает т. н. НПВС-гастропатия. Этим термином обозначают специфическую патологию верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которая проявляется эрозиями слизистой оболочки, язвами и “гастроинтестинальными катастрофами” (кровотечениями и перфорацией). Патогенез НПВС-гастропатии связывается со способностью НПВС подавлять активность “структурного” фермента ЦОГ-1, отвечающего за синтез цитопротективных ПГ в слизистой ЖКТ. Это вызывает значительное снижение защитного потенциала слизистой оболочки и потенцирует ее повреждение кислотой и пепсином, которые находятся в желудочном соке [2, 13–5].
К сожалению, НПВС-гастропатия – не единственная проблема, связанная с этими препаратами. Не меньшее клиническое значение имеет повышение риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), таких как инфаркт миокард, внезапная коронарная смерть и ишемический инсульт. Этот риск существенно увеличивается у пациентов, регулярно использующих высокие дозы НПВС в течение длительного периода времени; частота “кардиоваскулярных катастроф” составляет 0,5–1,0 эпизод на 100 пациентов в год. Кардиоваскулярные осложнения связывают с влиянием НПВС на баланс синтеза тромбоксана А2 (ЦОГ-1-зависимый процесс), который является мощным прокоагулянтным фактором, и простациклина (ЦОГ-2-зависимый процесс), действие которого прямо противоположно [2, 16, 17].
Еще несколько лет назад опасность “кардиоваскулярных катастроф” считалась проблемой лишь селективных ЦОГ-2-ингибиторов (с-НПВС). Но сегодня уже не вызывает сомнений, что многие н-НПВС, в частности индометацин и диклофенак, также способны повышать риск осложнений со стороны ССС [18, 19].
Кроме этого, НПВС способны дестабилизировать артериальную гипертензию (АГ); это осложнение в первую очередь следует рассматривать как фактор, существенно повышающий опасность кардиоваскулярных катастроф [20]. Негативное влияние на артериальное давление (АД) в большей степени определяется блокадой ЦОГ-2 (а не ЦОГ-1, как считали прежде), которая образуется клетками почек в условиях повышенного АД и играет важную роль в процессе контроля АГ [2].
Очень важно, что практически все случаи серьезных осложнений – в отношении как ЖКТ, так и ССС, отмечаются у лиц, у которых присутствуют т. н. факторы риска. Главными из них (для НПВС-гастропатии) считают наличие язвенного анамнеза, пожилой возраст (> 65 лет), а также совместный прием НПВС и низких доз ацетилсалициловой кислоты. Факторами риска осложнений со стороны ССС являются прежде всего установленный диагноз ишемической болезни сердца (ИБС) и АГ. Опасность “кардиоваскулярных катастроф” наиболее велика для пациентов, которые уже перенесли инфаркт миокарда или ишемический инсульт [2].
Основная проблема применения НПВС связана с тем, что указанные выше факторы риска очень часто имеются у пожилых больных, которые составляют большинство лиц, нуждающихся в регулярном использовании анальгетиков. Четким подтверждением данной проблемы стало исследование испанских ученых A. Lanas и соавт. В своей работе они оценили наличие главных факторов риска у больных ОА, которые имели показания к назначению НПВС. Для набора необходимых данных авторы организовали обследование всех больных ОА (n = 17 105), которые обращались в Испании за амбулаторной помощью за один день (25 марта 2009 г.). Согласно проведенному анализу, подавляющее большинство из них имели риск кардиоваскулярных осложнений, а 60,3 % – осложнений со стороны пищеварительной системы. Важно, что 25 % пациентов имели комбинацию как гастроинтерстинальных, так и кардиоваскулярных фактов риска [21].
Эффективность и переносимость НПВС
НПВС – самая большая группа лекарственных препаратов, используемых в клинической практике. В нашей стране на фармакологическом рынке присутствуют 18 разных НПВС: ацетилсалициловая кислота, ацеклофенак, декскетопрофен, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, мелоксикам, метамизол натрия, напроксен, нимесулид, пироксикам, теноксикам, фенилбутазон, флурбипрофен, целекоксиб и эторикоксиб. Такое разнообразие позволяет осуществлять выбор конкретного препарата для любой клинической ситуации.
Выбор препарата, наиболее приемлемого для решения конкретной клинической задачи, должен базироваться на тщательном анализе достоинств и недостатков различных представителей группы НПВС. Конечно, препарат должен обладать быстрым и сильным анальгетическим действием, противовоспалительным эффектом и хорошей переносимостью. Важна безопасность препарата по отношению и к ЖКТ, и к ССС. Уместно привести слова академика Е.Л. Насонова, который отметил, что выбор анальгетика при РЗ можно сравнить с “путешествием между Сциллой и Харибдой” гастроинтестинальных и кардиоваскулярных рисков [22].
При этом желательно, чтобы лекарство по своей цене было доступным широкому кругу потребителей. Реальность такова, что большинство людей, страдающих заболеваниями опорно-двигательного аппарата, имеют низкий доход.
Удачным препаратом, обладающим указанными выше благоприятными свойствами, является нимесулид. В России это один из наиболее широко используемых анальгетиков. Его популярность в нашей стране можно оценить по объему продаж: с 2006 по 2010 г. они выросли с 7 до 18 млн упаковок в год. Сегодня по уровню использования нимесулид превосходят лишь диклофенак и ибупрофен [23].
Многие эксперты России и за рубежом отмечают преимущества нимесулида. В качестве примера позитивной оценки этого препарата можно привести большую обзорную работу итальянских ученых C. Mattia и соавт., опубликованную в 2010 г. и посвященную 25-летию начала использования нимесулида в Италии. В ней подчеркивается очевидное преобладание положительных качеств этого лекарства – эффективность, быстродействие, преимущественная ЦОГ-2-селективность, над его недостатками [24].
Нимесулид зарекомендовал себя как весьма эффективное средство для купирования острой боли. Ключевое значение здесь имеет высокая биодоступность – уже через 30 минут после перорального приема достигается значимая концентрация препарата в крови, составляющая не менее 25 % от максимальной. Полный обезболивающий и противовоспалительный эффект нимесулида отмечается через 1–3 часа после приема [25–27].
Как известно, фармакологическое действие всех НПВС определяется блокадой ЦОГ-2, а осложнения со стороны ЖКТ в основном связаны с подавлением активности ЦОГ-1 в слизистой ЖКТ. Однако ЦОГ-1 также принимает участие в развитии воспаления и поэтому локальное снижение ее активности в области повреждения следует рассматривать как положительный фактор. Таким действием обладает нимесулид – он лишь в небольшой степени влияет на “структурную” ЦОГ-1 слизистой желудка, но существенно снижает эффекты этого фермента в области воспаления [26, 27].
Имеются данные, что нимесулид обладает рядом фармакологических эффектов, не зависимых от классспецифического воздействия на ЦОГ-2. Так, при использовании этого препарата отмечено снижение продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, ФНО-α), подавление активности металлопротеиназ (ответственных, в частности, за разрушение гликопротеинового комплекса хрящевой ткани при ОА), антигистаминное действие. Особо следует отметить способность нимесулида блокировать фермент фосфодиэстеразу IV, тем самым снижая активность макрофагов и нейтрофилов, играющих ключевую роль в патогенезе острой воспалительной реакции [26, 27].
Эффективность нимесулида для купирования острой и хронической боли доказана множеством клинических исследований. Например, при остром ревматическом воспалении околосуставных мягких тканей – энтезитах, бурситах и тендинитах – он демонстрирует хороший терапевтический потенциал, сопоставимый или более выраженный, чем действие высоких доз “традиционных” НПВС – диклофенака и напроксена. В частности, W. Wober и соавт. провели исследование, в ходе которого 122 пациента с субакромиальным бурситом и тендинитом в течение 14 дней принимали нимесулид 200 мг или диклофенак 150 мг в сутки. При этом “хороший” или “отличный” ответ на лечение несколько чаще отмечен среди лиц, принимавших нимесулид, –82,3 %, в сравнении с 78,0 % в группе диклофенака. Субъективная оценка переносимости использованных лекарств демонстрировала еще большее преимущество нимесулида: 96,8 % больных оценили его переносимость как “хорошую” или “отличную”. Аналогичную оценку диклофенаку дали лишь 72,9 % пациентов контрольной группы (р < 0,05) [28].
Нимесулид является эффективным средством купирования острой боли в нижней части спины. По данным клинического испытания, проведенного финскими учеными (n = 102), нимесулид 100 мг 2 раза в сутки превосходил ибупрофен в дозе 600 мг 3 раза в сутки как по выраженности обезболивающего эффекта, так и по восстановлению функции позвоночника. К 10-му дню терапии использование нимесулида обеспечило улучшение функциональной активности более чем в 2 раза. Среди больных, получавших нимесулид, индекс Остверсти снизился в среднем с 38 до 15 балов (-23), что достоверно отличалось от такового ибупрофена – с 35 до 20 (-15), р = 0,02. При этом по сравнению с препаратом контроля нимесулид почти в 2 раза реже (7 и 13 % соответственно) вызывал побочные эффекты со стороны ЖКТ [29].
В работе L. Konstantinovic и соавт. изучалась эффективность низкоэнергетической лазерной терапии при острой боли в нижней части спины, сопровождающейся сдавлением седалищного нерва – люмбоишалгией. Авторы оценивали данный метод физиотерапевтического воздействия на больных, которые одновременно получали нимесулид в дозе 200 мг в сутки. Всего в исследование были включены 546 больных, составивших три группы. В первой пациенты получали нимесулид + настоящую лазеротерапию, во второй – только нимесулид, а в третьей – сочетание этого препарата и ложной лазеротерапии (плацебо). Согласно полученным данным, в первой группе эффект был максимальным – здесь уровень обезболивания достоверно превосходил результаты, полученные в двух контрольных группах. Тем не менее весьма интересно отметить тот факт, что нимесулид сам по себе (вторая группа) и в комбинации с плацебо лазера давал весьма существенное облегчение не только “механической” боли в спине, но и радикулярной (нейропатической). В среднем болевые ощущения в целом уменьшились в каждой из групп на 44, 18 и 22 мм, а болевые ощущения в ноге –на 33, 17 и 20 мм (по ВАШ). Переносимость лечения была очень хорошей – ни лазеротерапия, ни прием нимесулида не привели к развитию каких-либо серьезных побочных эффектов [30].
Нимесулид эффективен не только при острой боли, но в качестве средства для контроля основных симптомов хронических РЗ. Так, имеется несколько больших исследований, в которых изучалась эффективность и безопасность нимесулида при ОА. P. Locker и соавт. провели сравнение нимесулида 200 мг и этодолака 600 мг у 199 больных остеоартрозом в ходе 3-месячного исследования. Эффект нимесулида оказался более выраженным – его оценили как “хороший” или “превосходный” 80 % больных и лишь 68 % дали аналогичную оценку этодолаку [31].
В более длительном (6 месяцев) исследовании E. Huskisson и соавт. нимесулид в дозе 200 мг в сутки сравнивался с диклофенаком 150 мг в сутки у 279 больных ОА. Эффективность изучаемых препаратов, которая оценивалась по динамике самочувствия пациентов и функциональному индексу Лекена, была практически одинаковой. Но переносимость нимесулида была значительно лучше: гастроинтестинальные осложнения отмечены среди 36 % больных, получавших этот препарат, и среди 47 % – принимавших диклофенак (p < 0,05) [32].
Одно из самых продолжительных и масштабных исследований нимесулида при ОА было проведено W. Kriegel и соавт. Здесь препаратом сравнения был напроксен в дозе 750 мг, число участников составило 370, а период лечения – 12 месяцев. Результаты этой работы оказались близкими с данными, которые получили E. Huskisson и соавт. Эффективность обоих препаратов оказалась сопоставимой, хотя нимесулид показал некоторое преимущество – так, динамика суммарного индекса WOMAC к моменту окончания исследования составила -22,5 и -19,9 % соответственно. В сравнении с напроксеном частота осложнений на фоне приема нимесулида была ниже – 54,5 и 47,5 % соответственно [33]. Особенно важно, что в трех приведенных выше исследованиях на фоне приема нимесулида не было отмечено эпизодов серьезных кардиоваскулярных осложнений.
Весьма ценным качеством нимесулида является хорошая переносимость со стороны ЖКТ. Ведь именно развитие “класс-специфической” патологии пищеварительной системы является одним из главных параметров, определяющих соотношение риска и пользы для этого класса обезболивающих средств.
В числе исследований, подтверждающих хорошую переносимость нимесулида, следует выделить работу ирландского ученого F. Bradbury. Он оценил частоту гастроинтестинальных осложнений при использовании диклофенака (n = 3553), нимесулида (n = 3807) и ибупрофена (n = 1470) в клинической практике. Общая частота этой патологии на фоне приема нимесулида была значительно ниже по сравнению с диклофенаком – 12,1 %, но не отличалась от ибупрофена – 8,1 и 8,6 % [34].
Относительно низкий риск гастроинтестинальных осложнений при использовании нимесулида был также показан в работе итальянских эпидемиологов A. Conforti и соавт. Эти ученые провели анализ 10 608 спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах (1988–2000), связанных с приемом различных НПВС. Нимесулид стал причиной развития тех или иных осложнений со стороны ЖКТ в 2 раза реже по сравнению с другими НПВС. Число спонтанных сообщений о проблемах, связанных с этим препаратом, составило лишь 10,4 % от их общего числа. Отличие от других популярных НПВС было очевидным: доля сообщений о проблемах при назначении диклофенака достигала 21,2 %, кетопрофена – 21,7 %, а пироксикама – 18,6 % [35].
В популяционном исследовании J. Laporte и соавт. оценивался относительный риск гастроинтестинальных кровотечений при использовании различных НПВС. Материал для работы был получен при анализе причин 2813 эпизодов этого осложнения и 7193 пациентов в качестве контроля. Согласно проведенному анализу, нимесулид оказался менее опасным, чем многие другие НПВС, популярные в Европе: относительный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, для диклофенака 3,7, мелоксикама 5,7, а рофекоксиба 7,2 [36].
Риск развития “кардиоваскулярных катастроф” при использовании нимесулида, по всей видимости, оценивался лишь в одной крупной работе, проведенной финскими учеными. В ходе этого масштабного исследования было проанализировано 33 309 эпизодов инфаркта миокарда, при этом контрольную группу, соответствующую по полу и возрасту, составили 138949 лиц. Согласно полученным результатам, относительный риск инфаркта для нимесулида составил 1,69. Это значение было близким соответствующему показателю, определенному для мелоксикама, набуметона, этодолака и других неселективных НПВС [37].
Очень важный материал для оценки безопасности нимесулида дает российский опыт изучения этого препарата. Совсем недавно мы представили обзор отечественных клинических исследований, в которых определялась сравнительная эффективность и риск осложнений при использовании этого препарата. С 1995 по 2009 г. в нашей стране было проведено 21 испытание, в которых нимесулид назначался в дозе от 200 до 400 мг в сутки на срок от 7 дней до 12 месяцев (всего 1590 больных). Помимо пациентов с РЗ в данные исследования включались и больные с острыми травмами, пациенты после стоматологических операций и страдавшие урологической патологией. Активным контролем являлись лица (n = 526), получавшие иные НПВС (в основном диклофенак), парацетамол, трамадол и гомеопатический препарат, модулирующий выработку и функциональную активность эндогенного ФНО-α [38].
Результаты анализа показали, что нимесулид превосходил или по крайней мере не уступал препаратам сравнения. При этом число пациентов, которые отметили значимое улучшение, составило от 40 до 90 %. В отношении побочных эффектов нимесулид также показал себя очень хорошо. Так, число больных с диспепсией при использовании нимесулида составило 9,1 %, препаратов сравнения – 10,8 %; язвы ЖКТ развились у 1,6 и 10,6 % (p < 0,001); повышение АД – у 1,6 и 5,5 % (p < 0,001); повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) – у 0,9 и 2,5 % (p < 0,05); потребовались отмены для 1,4 и 2,5 % (p < 0,05). Отеки и кожные аллергические реакции отмечены среди единичных пациентов.
Конечно, переносимость нимесулида не была идеальной, но она значительно лучше, чем таковая диклофенака, который наиболее часто использовался в качестве активного контроля.
Два года назад мы провели ретроспективный анализ частоты осложнений со стороны ЖКТ, кардиоваскулярной системы и печени у 322 больных РЗ, находившихся на стационарном лечении в клинике НИИР РАМН в 2007–2008 гг. и не менее 12 месяцев до поступления принимавших нимесулид в дозе 200 мг в сутки. Всем пациентам была выполнена гастроскопия, оценивалась динамика АД и биохимических показателей крови (с особым вниманием к показателям функции печени) [39].
Серьезная патология ЖКТ – кровотечение или перфорация язвы – не развилась ни у одного из этих больных. Язвы желудка и ДПК были обнаружены у 13,3 % обследованных пациентов. Это примерно на треть меньше, чем число язв, возникающих на фоне приема н-НПВС (см. рисунок). Ранее мы представляли данные обследования 4931 больного, получавшего н-НПВС (преимущественно диклофенак) – у 18,1 % из них были обнаружены язвы верхних отделов ЖКТ [15].
Хотя у многих больных присутствовал серьезный коморбидный фон по заболеваниям ССС, за 12-месячный период приема нимесулида инфаркт миокарда был зафиксирован лишь у одного пациента. Это мужчина, страдавший РА, возраст – 68 лет, который в течение многих лет страдал ИБС и высокой АГ. Еще у двух пациенток на фоне приема нимесулида отмечена отрицательная динамика ЭКГ, описанная кардиологом как “постинфарктный кардиосклероз”.
Стойкое повышение АД в период госпитализации было отмечено у 11,5 % больных. Среди лиц, исходно имевших эту патологию, частота дестабилизации АГ была существенно выше, чем в целом по группе, и составила 26,8 %.
Не было зафиксировано ни одного случая развития клинически выраженной патологии печени – желтухи, гепатомегалии, симптомов печеночной недостаточности. Существенное повышение активности печеночных ферментов (более чем в 2 раза выше нормы) возникло лишь у 7 больных (2,2 %). Эти пациенты страдали РА и помимо нимесулида получали потенциально гепатотоксические препараты – метотрексат и лефлунамид [39].
Последние данные представляют большой интерес, поскольку обсуждение безопасности нимесулида не может обойти стороной острую тему НПВС-гепатопатии.
Серьезные осложнения со стороны печени при использовании НПВС являются проявлением метаболической идиосинкразии и возникают достаточно редко по сравнению с другими побочными эффектами. По многолетней статистике, серьезные гепатотоксические осложнения, проявляющиеся выраженным внутрипеченочным холестазом или острой печеночной недостаточностью, при регулярном приеме НПВС возникают примерно у 1 из 10 тыс. больных [2, 27, 40–42].
За 15-летний период (1985–2000) применения нимесулида в 50 различных странах было отмечено лишь 192 случая серьезных осложнений со стороны печени. Поскольку на 2000 г. нимесулидом было пролечено 280 млн больных, суммарная частота опасных гепатотоксических реакций составила менее 1 случая на миллион проведенных курсов лечения [43].
Однако сегодня отношение к проблеме гепатотоксичности нимесулида стало абсолютно иным. Контролирующие органы ряда европейских стран, последней из которых была Ирландия, прекратили использование этого препарата на своей территории, основываясь на статистике отдельных сообщений о тяжелых гепатотоксических реакциях. Так, ирландские чиновники обосновали свое решение информацией о 53 эпизодах серьезных осложнений со стороны печени, отмеченных за 12 лет использования нимесулида в этой стране. Девять подобных осложнений привели к развитию острой печеночной недостаточности, которая в четырех случаях закончилась летальным исходом [44].
В то же время EMEA (European Medicines Agency) – основной орган Европейского Союза, обеспечивающий контроль над оборотом лекарственных препаратов в Европе, после рассмотрения этой проблемы, не нашел оснований для запрещения нимесулида (пресс-релиз от 21.09.2007). Чиновники Евросоюза приняли компромиссное решение рекомендовать ограничение длительности приема нимесулида в странах Европы – не более 15 дней, и в дозе, не превышающей 200 мг в сутки. С этой целью странам – членам Евросоюза было рекомендовано изъять из аптечной сети упаковки, которые содержали более 30 стандартных доз нимесулида в виде таблеток или саше [45].
Очень важно, что в этом документе содержится признание того факта, что гепатотоксичность нимесулида не превышает гепатотоксичности многих других НПВС, которые активно применяются в Европе, как отметили авторы упомянутого выше обзора по нимесулиду C. Mattia и соавт. [24].
Очередное обсуждение данного вопроса было проведено медицинским руководством Евросоюза 23.06.2011. Решение European Medicines Agency опять подтвердило основные положения, обозначенные в пресс-релизе от 21.09.2007: достоинства нимесулида при кратковременном купировании острой боли явно превышают его недостатки, что оправдывает его дальнейшее использование [46].
Если провести анализ имеющихся литературных данных, едва ли можно найти объективное подтверждение чрезмерной гепатотоксичности нимесулида [41, 42]. Так, по данным клинических исследований, негативная динамика лабораторных биохимических показателей, свидетельствующая о развитии патологии печени, отмечается при использовании нимесулида с такой же частотой, что и при приеме других НПВС. При назначении нимесулида коротким курсом (не более 30 дней) повышение активности АЛТ и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в 2 раза и более отмечается лишь у 0,4 % больных и не превышает 1,5 % при длительном многомесячном приеме [27, 42].
Определенные выводы о реальной гепатотоксичности этого препарата можно сделать, ориентируясь на результаты работы D. Sanchez-Matienzo и соавт. [48]. Обычно это исследование цитируют именно в качестве доказательства того факта, что осложнения со стороны печени при использовании нимесулида возникают достоверно чаще по сравнению с другими НПВС. Но при тщательном изучении представленного материала складывается совсем иное мнение.
Авторы провели сопоставление частоты осложнений, связанных с приемом разных НПВС. При этом материалом для анализа являлись спонтанные сообщения практикующих врачей, собранные со всего мира американской организацией, занимающейся контролем оборота лекарственных средств (FDA) и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Так, на 2003 г. ВОЗ получила 185 253 таких “сигналов”, большинство из которых, естественно, касалось типичных для НПВС осложнений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы. При этом число сообщений об осложнениях со стороны печени составило для всех НПВС лишь 2,7 %.
В отношении диклофенака эта пропорция была иной – доля сообщений о гепатотоксических реакциях среди всех осложнений, связанных с этим препаратом, “выросла” до 4,7 %. Наименее удачной эта пропорция оказалась для нимесулида – 14,4 %. Основываясь на этих цифрах, казалось бы, можно думать, что нимесулид более опасен для печени, чем другие НПВС.
Однако если оценить не относительные, а абсолютные данные, ситуация видится совсем по-другому. Ведь общее число сообщений о гепатотоксических реакциях при использовании диклофенака составило 990, ибупрофена – 590, а нимесулида – лишь 152. Самое главное, что угрожающая жизни патология – печеночная недостаточность, была зафиксирована ВОЗ у 21 больного, получавшего диклофенак, у 32 больных, получавших ибупрофен, и лишь у 4 больных, получавших нимесулид.
Очевидно, осложнения со стороны печени при использовании нимесулида возникают крайне редко, а их абсолютное число весьма невелико по сравнению с другими популярными НПВС.
Сравнительная гепатотоксичность оценивалась лишь в одной масштабной популяционной работе. Это исследование итальянских ученых G. Traversa и соавт., которые провели анализ частоты гепатотоксических реакций у 397 537 больных, получавших НПВС с 1997 по 2001 г. Суммарная частота осложнений со стороны печени на фоне приема этих препаратов составила 29,8 на 100 тыс. пациентолет. Показатель относительного риска гепатотоксических реакций для всех НПВС оказался равным 1,4. Это означает, что на фоне приема НПВС риск развития гепатотоксических реакций на 40 % выше по сравнению с лицами, не получавшими этих препаратов. Частота серьезных осложнений со стороны печени при использовании нимесулида составила 35,3 случая на 100 тыс. человек в год. Хотя она была выше по сравнению с данными по группе в целом, при сопоставлении с диклофенаком (39,2), кеторолаком (66,8) и ибупрофеном (44,6) она была заметно ниже [48].
Европейский опыт изучения безопасности нимесулида представляет несомненный интерес. Однако для российских врачей не меньшее значение имеет отечественный опыт применения этого препарата. По самым приблизительным подсчетам, за минувшие 15 лет миллионы жителей России принимали это лекарство, причем многие из них длительно. Тем не менее в российской медицинской литературе не появилось ни одного описания тяжелых гепатотоксических реакций, возникших на фоне приема нимесулида и приведших к развитию печеночной недостаточности.
В заключение следует подчеркнуть, что нимесулид сегодня является одним из наиболее интересных представителей НПВС благодаря удачному соотношению эффективности, хорошей переносимости и невысокой номинальной цены. В России накоплен немалый и в целом хороший опыт применения нимесулида при различных заболеваниях и патологических состояниях. Большое число исследований показало, что частота осложнений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы (дестабилизация АГ) при использовании нимесулида значительно ниже по сравнению с диклофенаком. В отношении гепатотоксических осложнений ситуация представляется достаточно спокойной – едва ли она может требовать каких-либо мер по ограничению назначения нимесулида. Несомненно в настоящее время нимесулид будет оставаться одним из наиболее популярных анальгетиков в нашей стране.
Выводы
• Нимесулид – одно из наиболее популярных в России НПВС.
• Нимесулид отличает благоприятное соотношение быстрого анальгетического эффекта, выраженного противовоспалительного действия, хорошей переносимости (по сравнению с “традиционными” НПВС, прежде всего диклофенаком) и достаточно низкой номинальной цены.
•Риск гепатотоксических реакций при использовании нимесулида не выше, чем у ряда других “традиционных” НПВС.
•В России проведено большое число клинических исследований, в которых изучался нимесулид, а также накоплен огромный опыт применения этого лекарства в клинической практике. И клинические исследования, и реальная практика подтверждают эффективность и хорошую переносимость нимесулида среди российских пациентов.
•В России не было описано ни одного случая тяжелых гепатотоксических реакций, хотя за последние 15 лет этот препарат был использован миллионами людей.
