Область исследований сахарного диабета (СД) постоянно расширяется. С нетерпением и особым интересом ожидались результаты крупнейшего на сегодняшний день рандомизированного контролируемого многоцентрового исследования ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention - уменьшение последствий СД путем раннего назначения инсулина гларгин), доложенные на 72-й научной сессии Американской диабетической ассоциации в июне 2012 г. [1-3].
Гипергликемия является основным метаболическим признаком СД2 типа (СД2), однако нарушение секреции инсулина начинается задолго до момента постановки диагноза - еще при предиабетическом уровне гликемии [4, 5]. СД2 является фактором высокого риска в плане ухудшения сердечно-сосудисто-го прогноза. Вероятность развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений значимо возрастает не только при явном заболевании, но и на стадии предиабета [6-9]. Уже на стадии нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) частота поражения коронарных и мозговых артерий атеросклерозом существенно выше, чем при нормогликемии [10-12]. Ежегодно примерно у 10-12 % лиц с НТГ развивается СД2, а гликемия натощак более 5,6 ммоль/л повышает риск перехода НТГ в СД2 в 3,3 раза [4].
Несомненно оптимизация метаболического контроля имеет большое значение в контексте возможности снижения частоты хронических осложнений на разных стадиях дисгликемии, что заставляет искать новые подходы к дальнейшему развитию сахароснижающей терапии. К тому же ухудшение гликемического контроля связано с прогрессирующим течением СД2, которое сопровождается постепенным снижением функции β-клеток примерно на 5 % в год [13, 14]. Уменьшение глюкотоксичности на ранних стадиях дисгликемии потенциально позволяет сохранять функциональную активность β-клеток. Например, в исследовании J. Weng и соавт., включившем пациентов с впервые выявленным СД2 (уровень гликированного гемоглобина [HbA1c] = 9,7 %), ранняя инсулинотерапия характеризовалась благоприятными исходами относительно сохранения функции β-клеток, восстановления первой фазы секреции инсулина, а также достижением ремиссии по сравнению с пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) [15]. На сегодняшний день пересматриваются многие традиционные представления о фармакотерапии СД2. Так, согласно современным алгоритмам лечения заболевания, чем своевременнее начнется применение инсулина (предпочтительно базального), тем быстрее наступит компенсация углеводного обмена и эффективнее будет результат [16]. Принципиально важно, что показанием к инсулинотерапии в данных рекомендациях стал не “стаж” заболевания, а невозможность достижения рекомендованного целевого контроля гликемии другими терапевтическими методами у пациентов с СД2. Неудивительно, что большой интерес представляло изучение возможности раннего назначения инсулина на начальных стадиях развития СД2 лицам с НТГ и нарушением гликемии натощак (НГН) с целью снижения макрососудистых осложнений болезни.
Поскольку в патогенезе хронических осложнений СД2 значительная роль отводится оксидативному стрессу в течение последних десятилетий широко использовались антиоксиданты, явный клинический эффект которых был получен при лечении болевой формы диабетической невропатии. Несмотря на активное внедрение антиоксидантов в практику, многочисленные исследователи отмечают, что сердечно-сосудистые осложнения по-прежнему являются основной причиной смерти больных СД2 [17-19].
С целью профилактики атеросклероза широкое применение получили омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ω-3 ПНЖК) [20, 21]. Еще в 1970-1980 гг. появились первые сообщения о защитном действии ω-3 ПНЖК от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и до 50 % терапевтов и кардиологов стали назначать пациентам рыбий жир для лечения дислипидемий. Данные сообщения основывались на результатах обследования гренландских эскимосов, употребляющих в пищу массу глубоководной морской рыбы, других морских продуктов и имеющих мало случаев ишемической болезни сердца (ИБС). В дальнейшем эпидемиологические исследования показали, что при еженедельном употреблении рыбы (только жирной морской рыбы с высоким содержанием ω-3 ПНЖК в отличие от постных сортов рыбы) значительно снижается как общая смертность, так и смертность от ИБС и инсульта [22]. Однако достоверных данных о протективном кардиоваскулярном эффекте ω-3 ПНЖК в популяции лиц с дис- гликемией до последнего времени не имелось.
Разработка и внедрение в клиническую практику препаратов с улучшенным фармакологическим профилем позволяют эффективно и безопасно достигать компенсации углеводного обмена. Инсулин гларгин (Лантус®), первый беспиковый, длительно действующий аналог человеческого инсулина, впервые появился на мировом рынке в 2000 г. и был зарегистрирован в Российской Федерации в марте 2003 г. Беспиковый предсказуемый профиль действия инсулина гларгин позволяет максимально точно имитировать физиологическую базальную секрецию инсулина, что значительно снижает риск гипогликемий и вариабельность концентраций глюкозы в течение суток по сравнению с другими базальными инсулинами [23]. Кроме того, 24-часовая длительность действия инсулина гларгин позволяет вводить его 1 раз/сут, что является существенным преимуществом. Важно, что инсулин гларгин обеспечивает базальный контроль гликемии независимо от времени введения (утром или перед сном) и места введения (подкожная клетчатка плеч, бедер или живота) без необходимости ресуспензирования для равномерного распределения частиц.
Эффективность и безопасность применения инсулина гларгин пациентами с СД были неоднократно подтверждены в контролируемых клинических исследованиях [24, 25]. Тем не менее продолжались дебаты о риске отдельных онкологических заболеваний при применении инсулина гларгин, и в недавнем анализе P.D. Home и соавт. (2009) было показано отсутствие подобной связи [26]. Для полной ясности по вопросам безопасности гларгина требовались длительные и обширные исследования, направленные на оценку его долгосрочной безопасности в плане риска развития ССЗ и злокачественных новообразований у больных СД2.
Как уже отмечалось, все эти факты стали предпосылкой для инициации крупномасштабного рандомизированного международного исследования ORIGIN - многоцентрового исследования в параллельных группах, целью которого являлась оценка влияния достижения нормогликемии натощак (глюкоза в плазме натощак - ГПН менее 5,6 ммоль/л) путем раннего применения инсулина гларгин по сравнению со стандартной терапией и влияние омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (Омакор) в отношении снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и/или смертности среди пациентов с высоким риском возникновения сосудистых заболеваний при наличии НГН, НТГ или СД2 на ранней стадии [1-3].
ORIGIN - это самое крупное и длительное исследование в области диабета из всех, проведенных до сих пор. Исследование охватило 40 стран, в т. ч. Россию.
По своему дизайну ORIGIN был рандомизированным плацебо-контролируемым клиническим исследованием факториального дизайна 2 х 2 (рис. 1).
Рисунок 1. Дизайн исследования ORIGIN.
Согласно дизайну, пациенты были рандомизированы на группы стандартной сахароснижающей терапии плюс ω-3 ПНЖК или плацебо, и также на группы, в которых доза инсулина гларгин титровалась до целевого уровня гликемии натощак (< 5,3 ммоль/л) плюс ω-3 ПНЖК или плацебо.
В исследовании участвовали 12,537 пациентов с предиабетом, впервые выявленным СД2, СД2 на ранней стадии и высоким риском развития ССЗ (табл. 1). Доля лиц женского пола составила 35 %, средний возраст участников исследования на момент включения - 63,6 ± 7,84 года. Средняя длительность наблюдения больных составила 6,2 года.
Таблица 1. ORIGIN: исходные характеристики участников.
Критерии включения больных в исследование ORIGIN:
- мужчины и женщины старше 50 лет.
- высокий риск сердечно-сосудистого события, включавшего наличие минимум одного из признаков:
- курение в анамнезе;
- инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца или реваскуляризация в анамнезе;
- стенокардия с документально подтвержденной ишемией;
- микроальбуминурия или клинически значимая протеинурия;
- гипертрофия левого желудочка, по данным электрокардиограммы или эхокардиографии;
- стеноз коронарных, сонных артерий или артерий нижних конечностей ≥50 %;
- лодыжечно-плечевой индекс < 0,9;
- НТГ, установленная по 2-часовой постпрандиальной концентрации глюкозы плазмы; (ППГ) ≥7,8 и < 11,1 ммоль/л с ГПН < 7,0 ммоль/л; или
- НГН, установленная по концентрации глюкозы плазмы крови натощак ≥6,1 и < 7,0 ммоль в отсутствие СД (ППГ должна быть < 11,1 ммоль/л); или
- СД2 (ранний), установленный по ГПН ≥7,0 ммоль/л, или ППГ ≥11,1 ммоль/л, или при наличии СД2 в анамнезе, но медикаментозно не леченного или леченного одним ПССП ≥3 месяцев.
Критериями исключения были:
- СД 1 типа;
- концентрация HbA1c≥ 150 % верхнего предела нормы;
- аортокоронарное шунтирование за 4 года до скрининга, кроме случаев рецидивирования симптомов стенокардии после вмешательства;
- сердечная недостаточность (функциональный класс по NYHA III или IV);
- нарушение функции почек при сывороточной концентрации креатинина > 176 мкмоль/л (2,0 мг/дл) на момент скрининга;
- применение до исследования, на момент включения инсулина или ПНЖК, а также отсутствие чувствительности к ним;
- нежелание прекратить прием препаратов группы тиазолидиндионов (ТЗД) при распределении в группу инсулина гларгин (ТЗД не были зарегистрированы в большинстве стран-участниц).
Комбинированная первичная конечная точка включала:
- сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт;
- смерть от ССЗ, не приведший к смерти инфаркт миокарда, инсульт, процедуру реваскуляризации либо госпитализацию вследствие сердечной недостаточности.
Вторичные конечные точки включали:
- микрососудистые осложнения,
- частоту перехода предиабета в явный СД2;
- все случаи смерти.
Сформированные в ходе рандомизации группы пациентов были сопоставимыми и однородными по основным клинико-демографическим характеристикам. Наличие факторов риска ССЗ в начале исследования также было одинаковым. Среди включенных в исследование пациентов 6,264 участника были рандомизированы в группу, получавшую инсулин гларгин, доза которого титровалась до нормализации уровня гликемии натощак (целевой уровень < 5,3 ммоль/л). Стартовая доза гларгина определялась в зависимости от уровня ГПН, в дальнейшем дозу повышали в соответствии с принятым алгоритмом. Участники исследования, распределенные в группу стандартной терапии, получали лечение по усмотрению исследователя в соответствии с принятыми стандартами терапии, включая меры по изменению образа жизни, диету, метформин, сульфонилмочевину и другие ПССП.
С учетом наличия высокого сердечно-сосудистого риска более половины пациентов каждой из групп получали статины, β-адреноблокаторы, 70 % — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагонисты рецепторов к ангиотензину II в связи с артериальной гипертензией; столько же — антиагрегантную терапию. В целом не было отмечено различий между группами по исходной частоте применения указанных препаратов.
При анализе динамики показателей углеводного обмена важно отметить, что через год средний уровень ГПН в группе пациентов, получавшей инсулин гларгин, составил 5,2 ммоль/л и сохранялся до конца исследования (медиана ГПН 5,2 ммоль/л против 6,0 ммоль/л в группе стандартного лечения) (рис. 2). Параллельно уровень HbA1cв группе гларгина снизился с 6,4 до 5,9 % к концу первого года исследования; достигнутый целевой гликемический контроль поддерживался в течение 6,2 года дальнейшего наблюдения. В группе стандартной терапии на данном этапе исследования уровень HbA1c снизился до 6,5 %, различие между группами составило 0,3 % (р < 0,001).
Рисунок 2. Динамика уровня ГПН в исследовании ORIGIN.
В процессе наблюдения средняя доза инсулина гларгин возросла с 0,3 МЕ/ кг/сут на 1-м году терапии до 0,40 МЕ/ кг/сут к 6-му году (т. е. 28 МЕ при массе тела пациента 70 кг).
Оценка отдаленного прогноза за период 6,2 года по первичным конечным точкам не показала принципиальных отличий между группами сравнения. Так, частота нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или смерти в результате цереброваскулярных болезней (1-я комбинированная конечная точка) в группе пациентов, получавших инсулин гларгин, составила 2,94/100 пациенто-лет терапии, а в группе получавших стандартную терапию — 2,85/100 пациенто-лет терапии (отношение шансов [ОШ] = 1,02; 95 % доверительный интервал [ДИ] - 0,94-1,11; р = 0,63). Частота развития сердечно-сосудистых событий, включенных во 2-ю конечную точку, также оказалась одинаковой в обеих группах: 5,52/100 и 5,28/100 пациенто-лет терапии в каждой из групп соответственно (ОШ = 1,04; 95 % ДИ - 0,97-1,11; р = 0,27). Также были схожими результаты по общей смертности (ОШ = 0,98; 95 % ДИ - 0,90-1,08; р = 0,70). Иначе говоря, инсулин гларгин не оказал статистически достоверного положительного или отрицательного влияния на фатальные и нефатальные исходы ССЗ по сравнению со стандартной терапией в течение периода исследования.
Отсутствовали достоверные различия между группами по другим дополнительным исходам, включавшим совокупный критерий микрососудистых исходов (ОШ = 0,97; 95 % ДИ - 0,90-1,05; р = 0,43) и смертность по любой причине (ОШ = 0,98; 95 % ДИ - 0,90-1,08; р = 0,70).
Что же следует из этой части исследования ORIGIN? Важным результатом явилось то, что нормализация уровня ГПН в результате терапии гларгином никак не отразилась на исходах ССЗ у участников с ранними стадиями дисгликемии в течение всего периода исследования по всем первым конечным точкам и не сопровождалась увеличением общей смертности.
Прежде чем делать какие-либо окончательные выводы по данному вопросу, необходимо учесть, что достижения идеального гликемического контроля за данный отрезок времени пациентов с дисгликемией, по-видимому, было недостаточно для значимого влияния на отдаленный прогноз. Эволюция нарушений углеводного обмена свидетельствует: макрососудистые осложнения формируются в течение достаточно длительного отрезка времени. По всей видимости, на частоте этих тяжелых осложнений эффект лечения сказывается отсроченным; следовательно, для получения достоверных данных по снижению атерогенного риска необходим более продолжительный период наблюдения. Например, анализ 13-летнего датского исследования STENO-2 продемонстрировал, что лишь по истечении такого большого срока при многокомпонентном контроле СД2 было отмечено достоверное снижение частоты развития ССЗ на 46 % [27]. При оценке патофизиологической значимости гипергликемии необходимо учитывать, что она редко возникает в отсутствие других значимых метаболических нарушений (дислипидемии, артериальной гипертензии, избыточной массы тела), обладающих самостоятельным значением в развитии ССЗ, но вместе с тем усиливающих неблагоприятное воздействие друг друга и требующих активной коррекции [7, 28]. Все перечисленные общепризнанные факторы риска имели пациенты с дисгликемией, включенные в исследование ORIGIN. К тому же не исключено, что роль ведущих факторов риска на разных этапах прогрессирования атеросклероза у больных СД2 может различаться.
В настоящее время продолжается наблюдение за пациентами, участвовавшими в исследовании ORIGIN и включенными в продленную фазу исследования - ORIGINALE (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention and Legacy Effect).
В ряде других известных исследований показано отсутствие существенного влияния даже интенсивной сахароснижающей терапии на риск сердечнососудистых осложнений у больных СД2 [28, 29]. Это дает основание считать, что лишь комплексное эффективное воздействие на все факторы риска развития и прогрессирования ССЗ помимо достижения нормогликемии позволяет улучшать отдаленный прогноз заболевания у пациентов с дисгликемией.
Особый интерес вызывают результаты исследования ORIGIN в отношении возможности регресса предиабетических метаболических нарушений. К концу периода наблюдения стало ясно, что применение инсулина гларгин позволяет замедлять прогрессирование заболевания от стадии пре- диабета к явному СД2 на 28 % (ОШ = 0,72, 95 % ДИ - 0,58-0,91; р = 0,006) и приводит к уменьшению новых случаев заболевания. Гипергликемия представляет собой не только основное метаболическое нарушение при предиабете и СД2, но и главную мишень для фармакотерапии. Инсулин гларгин способствует быстрому устранению феномена глюкотоксичности, достижению нормогликемии натощак, уменьшению среднесуточную экскурсию глюкозы, что приводит к увеличению секреторного потенциала β-клеток [17-19]. Не исключено, что отмеченный результат может быть связан помимо ликвидации глюкотоксичности с другими эффектами инсулина. С этих позиций результаты ORIGIN, свидетельствующие о новом аспекте действия инсулина гларгин, повышают интерес к гипотезе о том, что инсулин обладает антиапоптотическим эффектом, а также является метаболическим протектором от воздействия различных проапоптотических стимулов на β-клетки [30]. Иначе говоря, терапия дисгликемии способствует приближению к функциональным возможностям β-клеток [31]. Полученные новые данные имеют большое научнопрактическое значение и несомненно должны способствовать дальнейшему изучению данного вопроса продемонстрировавшим, что нормализация гликемии натощак инсулином гларгин и поддержание стабильного уровня НbA1c, близкого к норме в течение длительного времени, замедляют переход предиабета в явный СД2.
Отдельного внимания заслуживает то, что достижение и поддержание уровня HbA1c, близкого к норме, у больных с дисгликемией, получавших инсулин гларгин (Лантус®), ассоциировалось с низким риском эпизодов гипогликемий. В клинической практике особый интерес всегда представляет анализ побочных эффектов инсулинотерапии, которые, по сути, являются лимитирующими как при инициа-ции, так и при интенсификации сахароснижающей фармакотерапии. К тому же риски гипогликемий - это частое препятствие на пути продолжения необходимой титрации инсулина. Напомним, что в исследование ОRIGIN были включены пациенты, входящие в группу высокого риска ССЗ, с метаболическими нарушениями, предшествующими диабету, или с СД2 на ранней стадии. Результаты ORIGIN свидетельствуют о низкой частоте как любого гипогликемического эпизода, так и тяжелых гипогликемий у пациентов, получавших инсулин гларгин: у 43 % этих больных гипогликемических эпизодов не было зафиксировано на протяжении всего исследования. В группе пациентов, получавших инсулин гларгин, частота тяжелой гипогликемии составила 1 эпизод на 100 пациентов-год, а в группе на стандартной терапии - 0,31 на 100 пациентов-год (р < 0,001). Общая частота гипогликемии в группе пациентов, получавших инсулин гларгин, составила 16,7 на 100 пациентов-год по сравнению с 5,2 на 100 пациентов-год в группе стандартной терапии (р < 0,001) (табл. 2).
Таблица 2. Частота эпизодов гипогликемии в исследовании ORIGIN.
На самом деле далеко не во всех рандомизированных клинических исследованиях (UKPDS, ACCORD, VADT), несмотря на более высокий уровень НbA1cк концу наблюдения по сравнению с уровнем показателя, достигнутого в исследовании ORIGIN, отмечена низкая частота гипогликемий [28, 29]. По данным этих исследований, снижение уровня НbA1cсопровождалось увеличением частоты гипоглике- мических эпизодов.
Наиболее тяжелые последствия гипогликемий напрямую связаны с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью [29]. Тем не менее гипогликемические эпизоды, частота которых была невысокой на фоне применения гларгина, не оказали отрицательного влияния на прогноз заболевания, о чем свидетельствовало отсутствие разницы в отношении сердечно-сосудистых исходов в группах, получавших гларгин или стандартную терапию. Следовательно, низкий риск гипогликемий на фоне гларгина свидетельствует о возможности не только длительного, но и безопасного контроля гликемии у пациентов с дисгликемией.
Сахароснижающая терапия нередко приводит к прибавке массы тела пациентов, что само по себе может влиять на эффективность лечения. Исходно пациенты, включенные в исследование ORIGIN, характеризовались избыточной массой тела (индекс массы тела 29,8 ± 5,2 кг/м2 в группе инсулина гларгин и 29,9 ± 5,3 кг/м2 в группе стандартного лечения). Существенно, что в группе пациентов, получавших инсулин гларгин, наблюдалось небольшое увеличение массы тела (на 1,5 кг) за столь продолжительный период наблюдения (более 6 лет). При этом в группе стандартной терапии масса тела пациентов снизилась на 0,5 кг. Иными словами, при длительном применении инсулина гларгин процент увеличения массы тела был незначительным. Подобный результат имеет большое значение, ведь увеличение массы тела у больных СД2 со временем становится одной из причин ухудшения гликемического контроля.
Отсутствие повышения частоты развития рака при применении инсулина гларгин
Известно, что СД2 - это доказанный фактор риска различных онкологических заболеваний (поджелудочной железы, кишечного тракта, эндометрия, молочной железы и др.), что неоднократно продемонстрировано в эпидемиологических исследованиях [32-34]. В исследовании ORIGIN получены убедительные доказательства того, что длительная терапия инсулином гларгин не увеличивает частоту злокачественных новообразований, в т. ч. и у пациентов с предиабетом. В этом исследовании не было обнаружено какой-либо связи между применением инсулина гларгин и повышением риска развития любого онкологического заболевания.
Как и следовало ожидать, ни совокупный анализ по всем видами рака, ни анализ по конкретным типам опухолей различной локализации не показал повышения риска при длительной терапии инсулином гларгин (табл. 3). Не наблюдалось повышения риска всех видов рака и в совокупности (ОР = 1,00, 95 % ДИ - 0,88-1,13; p = 0,97). Не отмечено повышения риска смертности от рака (ОР = 0,94, 95 % ДИ - 0,77-1,15; p = 0,52).
Таблица 3. Влияние инсулина гларгин vs стандартная терапия на развитие рака разной локализации.
Заключение
Подводя итоги, следует отметить, что со времени открытия инсулина Ф. Бантингом и Ч. Бестом прошел почти век, но инсулинотерапия по-прежнему относится к одному из наиболее востребованных и эффективных фармакологических подходов. Именно благодаря результатам исследования ORIGIN в настоящее время инсулин гларгин (Лантус®) стал наиболее изученным аналогом инсулина в лечении диабета. Это в очередной раз подчеркивает неисчерпаемые возможности инсулинотерапии, особенно на этапе применения современных аналогов инсулина. В целом же исследование ORIGIN добавило новые важные данные, демонстрирующие потенциальные преимущества начала терапии инсулином гларгин на более раннем этапе течения СД2.
Основные результаты ORIGIN говорят о следующем:
- Длительная терапия инсулином гларгин не сопровождается ухудшением показателей безопасности и переносимости.
- Поддержание нормогликемии с помощью инсулина гларгин имеет нейтральное влияние на течение сердечно-сосудистых заболеваний.
- Контроль гликемии, максимально приближенной к нормогликемии, не сопровождается увеличением сердечно-сосудистой и общей летальности у больных с дисгликемией.
- Инсулин гларгин не увеличивает частоту онкологических заболеваний.
- Раннее применение инсулина гларгин (Лантус®) позволяет не только достигать и длительно поддерживать целевой гликемический контроль, но и замедлять прогрессирование НТГ и НГН в явный СД2.
- Длительная терапия инсулином гларгин пациентов с дисгликемией характеризуется низким риском гипогликемий и незначительной прибавкой массы тела.
