Бисфосфонаты (БФ) в настоящее время являются основным классом препаратов, применяемых в лечении остеопороза и других метаболических заболеваний, характеризующихся повышенной резорбцией кости. БФ используют в клинической практике с конца 1960-х гг. Благодаря высокому сродству этой группы препаратов к костной ткани показаниями к их назначению являются следующие болезни/состояния: эктопическая оссификация, фиброзная дисплазия, несовершенный остеогенез, болезнь Педжета, гиперкальциемия, обусловленная различными причинами; костные метастазы и миеломная болезнь. В лечении остеопороза используют четыре азотсодержащих БФ - алендронат, ризедронат, ибандронат и золедроновую кислоту.
Химическая структура и механизм действия БФ
Все БФ обладают схожим механизмом действия вследствие их одинаковой химической структуры, в основе которой лежит молекула пирофосфата. Однако связывающая способность и антирезорбтивный потенциал у представленных БФ отличаются за счет разницы двух боковых цепей (табл. 1).
Таблица 1. Химическая структура боковых цепей азотсодержащих БФ.
Боковая цепь R1 отвечает за аффинность БФ к кости, а цепь R2 обеспечивает антирезорбтивный эффект. БФ с высокой аффинностью прочно связываются с костной тканью, но скорость их проникновения и распространения по поверхности кости низкая. БФ с низкой аффинностью распространяются шире, а период их пребывания в кости после прекращения лечения короче. Этими особенностями могут объясняться различия в скорости наступления антипереломного эффекта, продолжительности действия, частоте побочных эффектов и т. д.
Азотсодержащие БФ ингибируют специфический фермент, содержащийся в остеокластах, называемый "фарнезил пирофосфат синтаза". Если расположить БФ в определенной последовательности исходя из их влияния на ингибицию фарнезил пирофосфат синтазы, последовательность окажется следующей: золедронат-ризедронат-ибандронат-алендронат. Таким образом, гетероциклические БФ (золедронат и ризедронат) обладают большим антирезорбтивным эффектом.
БФ подавляют повышенную костную резорбцию. Результат этот быстрый, и наиболее выраженное снижение костной резорбции наблюдается через 3-6 месяцев от начала терапии, может сохраняться в течение 10 лет и дольше, пока применяется препарат. Этот эффект БФ сопряжен с повышением минеральной плотности костной ткани (МПК), что ассоциируется со снижением риска переломов.
Особенности фармакокинетики БФ
В настоящее время существует два способа применения БФ - внутрь и внутривенно. Прием БФ внутрь сопряжен с рядом обстоятельств, обусловленных их фармакокинетикой и фармакодинамикой. БФ в таблетированной форме должны приниматься после длительного голодания (обычно утром - примерно через 6-8 часов после последнего приема пищи) для обеспечения лучшей абсорбции в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). При соблюдении этих условий менее 1 % действующего вещества может всосаться. При приеме БФ с пищей их всасывание может полностью блокироваться. Период полужиз- ни БФ короткий. С костной тканью связывается 40-60 % всосавшейся дозы, прежде всего в участках скелета с активным ремоделированием. Оставшаяся часть действующего вещества быстро экскретируется почками. В ЖКТ БФ не метаболизируются и выводятся в неизмененном виде с калом.
Стабильное содержание ризедроната в кости достигается через 57 дней после начала терапии. Период полужизни препарата у женщин с постменопаузальным остеопорозом составляет 561 час [13].
Считается, что при применении БФ парентерально 100 % введенной дозы связывается с костной тканью.
Влияние БФ на риски переломов различной локализации
Для доказательства способности антиостеопоротических препаратов значимо снижать риск переломов проводятся рандомизированные клинические исследования (РКИ) большой статистической мощности. Как правило, сначала планируются РКИ, в которых показывается влияние исследуемого препарата на риск вертебральных переломов, поскольку для этого достаточно включить в исследование примерно 1000 пациентов, а установить факт наличия компрессионных переломов нетрудно с помощью рентгеноморфометрии. Поскольку частота переломов бедра существенно ниже, чем вертебральных переломов, в общей популяции населения, для получения статистически значимых положительных результатов в РКИ следует включать большее число пациентов с остеопорозом (6000-8000). Для оценки влияния антиостеопоротических препаратов на риск всех невертебральных переломов одних РКИ бывает недостаточно, соответственно, выводы по этому вопросу делаются на основании мета-анализов, систематических обзоров и других объединенных исследований (табл. 2).
Таблица 2. Рандомизированные клинические исследования, показавшие антипереломный эффект БФ.
Из всех БФ, зарегистрированных для лечения постменопаузального остеопороза, только три из них (алендронат, ризедронат и золедроновая кислота) имеют доказательства по снижению риска переломов шейки бедра. Риски невертебральных переломов также снижались при применении этих трех БФ.
Анализ литературы позволил различным национальным научным обществам и ассоциациям сформулировать основные показания к профилактике и лечению первичного и вторичного остеопо- роза посредством БФ (табл. 3).
Таблица 3. Спектр показаний к БФ по профилактике и лечению остеопороза.
Обзор клинических исследований по ризедронату
В двух РКИ продолжительностью 3 года ризедронат назначался ежедневно в дозе 2,5 или 5,0 мг одновременно с 1000 мг кальция и 500 ME витамина D женщинам в постменопаузе с установленным остеопорозом и переломами позвонков в анамнезе (3684 человека). Критерии включения в исследование:
- возраст не старше 85 лет;
- длительность менопаузы 5 лет и более;
- наличие 2 или более рентгенографически подтвержденных вертебральных переломов или 1 вертебрального перелома и снижение МПК ≤-2 SD по показателю T-критерия.
Уже через год частота новых переломов позвонков снизилась на 62 % по сравнению с контролем, частота переломов иной локализации в течение 3 лет уменьшилась на 33-39 % (уровень А) [4, 10]. Однако в дальнейшем пациенты, получавшие ризедронат в дозе 2,5 мг/сут, были исключены из анализа вследствие низкой эффективности использованной дозы.
Кокрановский обзор, выполненный в 2001 г., поставил задачу определить возможности ризедроната по предотвращению риска переломов бедра у пожилых женщин [7]. Пациенты были разделены на две группы. В первую вошли женщины 70-79 лет с показателем МПК по Т-критерию < -4,0 SD или Т-критерию < -3,0 SD и наличием одного или более факторов риска перелома бедра. Вторая группа была составлена из пациентов старше 80 лет, при этом показатели МПК не обязательно должны были соответствовать критериям остеопороза. Лечение ризедронатом продолжалось в течение 3 лет в дозе 2,5; 5 мг/сут, контрольная группа получала плацебо. Всего в основной группе оказались 3624 пациента, в группе плацебо - 1821. Основная группа пациентов старше 80 лет состояла из 2573 женщин, группа плацебо - из 1313. В результате анализа было установлено, что в группе пациентов 70-79 лет наблюдалось снижение абсолютного риска перелома бедра на 1,3 %, что соответствовало показателю NNT 77 (р = 0,009). Показатель NNT достаточно часто стал использоваться для доказательства эффективности лекарственной терапии. NNT (Number Need to Treat) указывает на то, сколько пациентов нужно пролечить для предотвращения одного случая неблагоприятного события/перелома. У женщин с верифицироваными вертебральными переломами снижение абсолютного риска перелома бедра составило 3,4 %, а показатель NNT равнялся 29 (р = 0,003).
Был проведен дополнительный (post-hoc) анализ клинического исследования HIP (Hip Intervention Program), в которое были включены пациенты старших возрастных групп (≥70 лет) с подтвержденным диагнозом остеопороза на основании Т-критерия шейки бедра ≤-2,5 SD и наличием хотя бы одного вертебрального перелома [11]. Мощность анализа составили 1656 женщин, из которых 1090 получали ризедронат и 566 - плацебо. Через 3 года наблюдения в группе плацебо 7,4 % пациентов имели перелом бедра, а в группе ризедроната лишь 3,8 %. Таким образом, абсолютный риск перелома бедра снизился на 3,6 %, а NNT составил 28,95 (р = 0,019). Анализу были подвержены 704 пациента, получавших ризедронат, и 688, получавших плацебо (средний возраст - 83 года). В этом исследовании также было еще раз подтверждено, что ризедронат эффективно снижал риск вертебральных переломов.
Совокупный анализ РКИ, проведенный J.T. Harrington и соавт. (2004), показал, что ризедронат статистически значимо снижал риск невертебральных переломов уже через 6 месяцев от начала терапии, но не переломов бедра [12].
Кокрановсий обзор (2008), объединивший данные 7 РКИ по применению ризедроната для снижения риска переломов у постменопаузальных женщин, показал, что для предотвращения 1 перелома бедра нужно пролечить 100 пациентов [13]. Однако не было показано, что ризедронат предотвращает переломы бедра у лиц, у которых нет снижения МПК и отсутствуют вертебральные переломы.
Прямые сравнительные (head-to-head) исследования между антиостеопоротическими препаратами позволяют делать суждения об их большей или меньшей эффективности, а также различий в переносимости. Ограничения подобных немногочисленных исследований обусловлены тем, что в качестве объективных критериев эффективности используются т. н. суррогатные показатели, такие как МПК и биохимические маркеры костного метаболизма, а не риски переломов.
В качестве примера прямого сравнительного проспективного исследования можно привести исследование FACT, в которое были включены 1053 постменопаузальные женщины, получавшие в течение года алендронат 70 мг и ризедронат 35 мг в неделю. Более выраженное повышение МПК в различных участках скелета наблюдалось среди пациентов в группе алендроната [14]. Однако различия в уровне прироста МПК не могут свидетельствовать о силе антипереломного эффекта любого из антиостеопоротических препаратов.
Дополнительные сведения об антиостеопоротических препаратах могут быть получены из ретроспективных исследований, отражающих их эффективность в реальной клинической практике. Однако в ретроспективных исследованиях невозможно оценить, какое влияние на результаты оказывает степень приверженности пациентов назначенной медикаментозной терапии. Так, исследование, проведенное в 2008 г. группой авторов под руководством S.M. Cadarette, включало анализ 41 135 клинических случаев, взятых из базы данных государственной страховой компании [15]. Не было обнаружено статистически значимых различий в количестве переломов бедра между группами пациентов, получавших алендронат или ризедронат в течение 2 лет.
В другое ретроспективное исследование (REAL) были включены 21 615 женщин в возрасте 65 лет и старше, получавших алендронат, и 12 215 женщин, получавших ризедронат 1 раз в неделю [16]. Прием ризедроната ассоциировался с меньшим числом переломов бедра. Однако следует отметить, что группа пациентов, принимавших алендронат, получала его в дозе как 35, так и 70 мг в неделю. Известно, что доза 35 мг алендроната в неделю использовалась для профилактики остеопороза, в то время как ризедронат в дозе 35 мг в неделю применяется как для профилактики, так и для лечения остеопороза.
Еще в одно ретроспективное исследование REALITY были включены 12 956 женщин старше 65 лет, которым был назначен алендронат, и 6107 пациентов, принимавших ризедронат. Было установлено, что пациенты, получавшие ризедронат, имели один дополнительный перелом на 200 пациенто-лет по сравнению с группой алендроната. Однако общий риск переломов был одинаковым в обеих группах [17].
Мета-анализы РКИ и систематические обзоры дают представление о влиянии различных антиостеопо-ротических препаратов на относительный риск переломов. Однако с учетом разницы в дизайне исследований, популяции больных трудно принять решение о силе антипереломного эффекта того или иного препарата. По уровню снижения относительного риска переломов алендронат и ризедронат оказались сопоставимыми.
Безопасность ризедроната
Побочные эффекты со стороны верхних отделов ЖКТ
Совокупный анализ 9 РКИ по ризедронату был проведен H. Taggart и соавт. (2002) с целью изучения нежелательных явлений (НЯ) со стороны ЖКТ. В анализ были включены 5020 пациентов, получавших ризедронат в дозе 5 мг/сут, в группу плацебо вошли 5048 пациентов. Обе группы оказались сопоставимыми по количеству и наименованию болезней ЖКТ, использованию антисекреторных препаратов, аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств. За период наблюдения НЯ со стороны верхних отделов ЖКТ наблюдались в 29,8 % случаев (группа ризедроната) и 29,6 % случаев (группа плацебо). Таким образом, частота НЯ в первой группе составила 20,0, а во второй 19,2 случая на 100 пациентов-лет (р = 0,3). При этом среди пациентов группы ризедроната не наблюдалось усиления клинической симптоматики со стороны ЖКТ. По результатам выполненной фиброгастроскопии не было выявлено каких-либо различий между двумя сравниваемыми группами [18].
В клинической практике часто приходится решать вопрос о возможном назначении какого-либо БФ в случае уже имевшейся непереносимости другого. С этой точки зрения следует привести данные небольшого по мощности исследования переносимости ризедроната, когда у пациентов были зарегистрированы какие-либо НЯ со стороны верхних отделов ЖКТ на фоне применения алендроната [19]. Шестьдесят шесть женщин в менопаузе были распределены в две группы: первая включала 35 пациенток, получавших ризедронат в дозе 5 мг/сут; вторая группа, состоявшая из 31 пациентки, - плацебо. Частота эндоскопически подтвержденной язвы желудка в группе пациенток, получавших алендронат, была значительно выше (13,2 %) по сравнению с контрольной группой на фоне терапии ризедронатом (4,1 %). Только четыре пациентки прекратили прием ризедроната и пять - алендроната. Таким образом, число пациенток, продолживших лечение БФ, не различалось.
Атипичный перелом бедра
FDA (Food and Drug Administration) в октябре 2010 г. сообщила об имеющемся риске атипичного перелома бедра (подвертельного или диафизарного) среди пациентов, принимающих БФ по поводу остеопороза [20]. Эти виды переломов встречаются редко и развиваются менее чем в 1 % случаев всех переломов бедренной кости среди общей популяции населения, включая перелом шейки бедра. В исследовании, опубликованном рабочей группой по изучению атипичных переломов бедренной кости в 2010 г., из 169 переломов 120 развились после применения алендроната внутрь в виде монотерапии и только 12 - на фоне терапии ризедронатом. При этом один пациент получал ризедронат после алендроната, два - алендронат перед ризедронатом, другие получали этидронат перед ризедронатом [21]. Средняя продолжительность приема БФ составила 7 лет. Рабочая группа подтвердила, что частота возникновения атипичных переломов бедра, связанных с приемом БФ, очень низка. Более того, причинная связь атипичных переломов бедра с приемом БФ окончательно не установлена. Однако предполагается, что риски атипичных переломов возрастают по мере длительности применения БФ.
Фибрилляция предсердий
Совокупный анализ РКИ 3-й фазы поставил цель изучить влияние ризедроната на частоту фибрилляции предсердий, кардиоваскулярных катастроф и смерти. В исследование были включены 15 тыс. пациентов, принимавших ризедронат в течение 2 лет [22]. Не было выявлено статистически значимых различий по этим НЯ между ризедронатом и плацебо.
Нефротоксичность
Снижение клиренса креатинина < 30 мл/мин является противопоказанием к назначению ризедроната, как и других БФ, вне зависимости от способа их применения. Был выполнен ретроспективный анализ 9 РКИ 3-й фазы, в которых пациенты получали ризедронат в дозе 5 мг/сут в течение 2 лет. НЯ, связанные с нарушением функции почек, были схожими между группой плацебо и ризедроната [23].
Остеонекроз нижней челюсти
Остеонекроз нижней челюсти (ОНЧ) ассоциируется с использованием высоких доз БФ внутривенно по поводу злокачественных новообразований костей. Вместе с тем в литературе описаны единичные случаи ОНЧ при приеме БФ внутрь по поводу остеопороза [24]. Согласно мнению экспертов Американской стоматологической ассоциации, ОНЧ встречается редко - приблизительно у 0,7 пациентов на 100 тыс. пациенто-лет при применении алендроната. Предполагается, что аналогичный риск ОНЧ имеется при применении других азотсодержащих БФ, включая ризедронат. С целью профилактики ОНЧ следует прекратить прием БФ приблизительно за 3 месяца до предполагаемого хирургического вмешательства в области полости рта [25].
Новообразования верхних отделов ЖКТ
Имеются данные о возможном повышении риска рака пищевода на фоне приема БФ. В этом отношении следует привести результаты обзора, составленного на основании базы данных 41 826 пациентов (UK General Practice Research Database, 2010). Не было выявлено каких-либо различий в частоте выявления рака желудка и пищевода в группах пациентов, получавших и не получавших БФ [26]. Таким образом, нет убедительных данных о возможной ассоциации между приемом БФ и раком пищевода.
Мышечно-скелетные боли
Данные РКИ свидетельствуют, что использование БФ внутривенно может сочетаться с мышечно-скелетными болями [27]. Ретроспективный анализ 26 545 ветеранов в возрасте старше 65 лет не выявил связи между приемом БФ внутрь и развитием мышечно-скелетных болей.
Воспалительные заболевания глаз
В литературе имеется описание случая возникновения двустороннего переднего увеита у пациента, получавшего последовательно алендронат и ризедронат в течение 6 месяцев. Эти явления полностью исчезли после прекращения терапии [28]. Анализ баз данных не подтвердил повышения риска увеита/склерита у пациентов, леченных БФ (относительный риск [ОР] = 1,23; 95 % доверительный интервал [ДИ] - 0,85-1,79) [29].
Дерматологические проявления
Описаны следующие изменения кожи, связанные с приемом ризедроната: сыпь (1-10 случаев на 1000), зуд кожи (1-10 случаев на 10 тыс.) и уртикарная/ буллезная реакция/ангионевротический отек/фотосенсибилизация (< 1 случая на 10 тыс.) [30].
Гепатотоксичность
Гепатотоксичность, вызванная приемом БФ, была описана на фоне приема алендроната [31]. Механизм действия БФ на паренхиму печени не ясен. Каких- либо больших объединенных данных по этому вопросу нет.
Гиперсупрессия костного ремоделирования
В большинстве РКИ изучается влияние БФ на состояние костного метаболизма на основании динамики биохимических маркеров. Одним из отрицательных явлений воздействия БФ на костную ткань является выраженное подавление костной резорбции, что может приводить к формированию т. н. замороженной кости. Продленные клинические исследования по алендронату (до 10 лет) [32] и ризедронату (до 7 лет) [33] каких-либо новых побочных эффектов не выявили, включая гиперсупрессию костного ремоделирования. Вместе с тем риск вертебральных переломов достоверно снижался на фоне применения БФ.
Заключение
Ризедронат, относящийся к классу азотсодержащих БФ, обладает высокой антипереломной активностью и способен снижать риски вертебральных, невертебральных переломов и переломов бедра при установленном постменопаузальном остеопорозе. По числу, спектру и тяжести побочных эффектов ризедронат не отличается от других БФ.
