ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Роль ингибиторов циклинзависимых киназ в адьювантной терапии рака молочной железы

Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Беккелдиева Н.Б., Комяхов А.В., Емельянов А.С., Горина А.О.

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия
Гормон-рецептор позитивный (HR+)/HER2-негативный рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным подтипом РМЖ, составляя около 70% от всех случаев РМЖ. Эндокринотерапия (тамоксифен) стала основой системного лечения при таких опухолях начиная с 1980-х гг. Дальнейшие исследования стали ориентироваться и на другие эндокринные лечебные подходы, в частности на возвращение к овариальной аблации или консервативной супрессии яичников у пременопаузальных женщин, а также на применение ингибиторов ароматазы в постменопаузе. В дальнейшем эндокринная терапия (ЭТ) третьей линии препаратом фулвестрант пациентов с распространенным РМЖ улучшила безрецидивную и общую выживаемость. Преодоление эндокринорезистентности при прогрессировании заболевания стало основой прогресса нового поколения терапии гормон-рецептор позитивного (HR+)/HER2-негативного РМЖ. Оказалось, что циклинзависимые киназы (СDK 4/6) – это решающий элемент в прогрессии клеточного цикла, а также они являются эффективной мишенью в лечении РМЖ различных стадий.

Ключевые слова

рак молочной железы
гормон-рецептор позитивный (HR+)/HER2-негативный рак молочной железы
рибоциклиб
эндокринотерапия

Введение

Гормон-рецептор позитивный (HR+)/HER2-негативный рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным подтипом РМЖ, составляя около 70% от всех случаев РМЖ. Эндокринотерапия (тамоксифен) стала основой системного лечения при таких опухолях начиная с 1980-х гг. Дальнейшие исследования стали ориентироваться и на другие эндокринные лечебные подходы, в частности на возвращение к овариальной аблации или консервативной супрессии яичников у пременопаузальных женщин, а также на применение ингибиторов ароматазы (ИА) в постменопаузе [1].

Традиционно эндокринотерапия (ЭТ), включая ИА или фулвестрант, рекомендуется в качестве лечения первой линии для пациентов с раком молочной железы (РМЖ) HR+/HER2- за исключением случаев висцерального криза или опасной для жизни ситуации [3, 4]. Однако у некоторых пациентов опухоли либо не отвечают на первоначальную терапию из-за первичной резистентности [5], либо наступает прогрессирование заболевания из-за приобретенной резистентности.

Преодоление эндокринорезистентности при прогрессировании заболевания стало основой прогресса нового поколения терапии гормон-рецептор позитивного (HR+)/HER2-негативного РМЖ. Оказалось, что циклинзависимые киназы (СDK 4/6) – это решающий элемент прогрессии клеточного цикла, а также они являются эффективной мишенью в лечении РМЖ различных стадий [2]. В настоящее время растет интерес к изучению эффективности и безопасности сочетания различных ингибиторов CDK4/6 с ЭТ. FDA (Food and Drug Administration) одобрило 3 ингибитора CDK4/6, а именно палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб для лечения пациентов с HR+/HER2-метастатическим РМЖ (мРМЖ) [6, 7].

Большинство публикаций, касающихся ингибиторов CDK4/6, проанализировано в публикации Y. Liu et al. [8]. Авторы проанализировали 9 исследований, соответствоваших критериям [9–17], включивших 5043 пациента. Результаты подтвердили эффективность различных лечебных комбинаций трех ингибиторов CDK4/6 в комбинации с ЭТ в продлении безрецидивной выживаемости (БРВ) по сравнению с основной моно-ЭТ. При этом палбоциклиб+фулвестрант и абемациклиб+фулвестрант оказались эффективной схемой, не было обнаружено статистических значимых различий между различными комбинациями ингибиторов CDK4/6. Между тем рибоциклиб в комбинации с фулвестрантом и абемациклиб+фулвестрантом оказался наиболее эффективной схемой лечения, хотя все доступные комбинации лечения, включая ингибиторы CDK4/6 в сочетании с различными эндокринными методами лечения и индивидуальной ЭТ, были сопоставимыми по показателям общей выживаемости (ОВ). Следует отметить, что на момент проведения описанного анализа еще не были получены данные по ОВ в исследованиях Paloma-2 и Monarch-3, которые в итоге показали отсутствие достоверного увеличения ОВ при добавлении палбо- и абемациклиба к ЭТ [24, 25]. Что касается БРВ, палбоциклиб+фулвестрант оказался наиболее эффективной схемой (SUCRA = 37,65%), за ним следовал абемациклиб+фулвестрант (SUCRA = 28,76%). При оценке ОВ рибоциклиб в комбинации с фулвестрантом был признан наиболее эффективной схемой (SUCRA = 34,11%) [8].

Химиотерапия (ХТ) является стандартом лечения метастатического РМЖ с клинически агрессивными проявлениями, включая быстрое прогрессирование заболевания с угрожающей жизни висцеральным кризом [18]. В трех клинических исследованиях III фазы (MONALEESA-2, -3 и -7), включившей их пациентов с HR+HER2-РМЖ с метастазами во внутренние органы, применение рибоциклиба+ЭТ показало статистически значимое преимущество при сравнении с одной ЭТ, судя по БРВ и ОВ [20–22]. Данные о прямом сравнении терапии ингибитором CDK4/6+ЭТ и комбинированной ХТ в популяции пациентов с агрессивным HR+HER2- мРМЖ были предоставлены на конференции SABCS в 2022 г. и ESMO 2023 г. в исследовании Right Choiсe [26, 27]. В первой линии терапии RIB+ЭТ было продемонстрировано значимое улучшение БРВ (на 1 год больше) по сравнению с ХТ (24,0 по сравнению с 12,3 месяца; отношение рисков [ОР]=0,54) у пациентов в пре-/перименопаузе с агрессивным HR+HER2-мРМЖ. По сравнению с комбинацией рибоциклиб+ЭТ комбинированная ХТ была связана с более высокой частотой нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением, многие из которых влияли на качество жизни. Первая линия терапии рибоциклиб+ЭТ представляет собой эффективный, клинически значимый вариант лечения пациентов с агрессивным HR+HER2- мРМЖ по сравнению с комбинированной ХТ.

Исследования ингибиторов CDK4/6 при раннем раке молочной железы показали эффективность добавления абемациклиба и рибоциклиба к ЭТ [19, 23]. Исследования палбоциклиба при раннем РМЖ не достигли первичных конечных точек [28, 29]. Финальный анализ выживаемости без инвазивного роста исследования NATALEE (с участием российских исследователей) был представлен в декабре 2023 г.

В открытом исследовании NATALEE оценивалась эффективность и безо-пасность применения рибоциклиба в сочетании с ЭТ у мужчин и женщин с HR+ HER2-негативным ранним РМЖ [23]. В исследовании принял участие 5101 пациент с РМЖ IIA, IIB или III стадий. Согласно рандомизации, 2549 пациентов получали рибоциклиб в течение 36 месяцев в сочетании с ЭТ (ИА). Остальные 2552 пациента получали только ЭТ. ЭТ продолжали независимо от отмены рибоциклиба. Мужчины и женщины в пременопаузе также получали гозерелин в дозе 3,6 мг каждые 28 дней. БРВ являлась основной конечной точкой. Вторичные конечные точки включали выживаемость без отдаленных метастазов и ОВ. На момент окончания сбора данных 42,8% из тех, кому была назначена комбинация, завершили 3-летний курс лечения рибоциклибом, 35,5% досрочно прекратили прием рибоциклиба или обоих компонентов лечения, а 20,7% продолжали принимать рибоциклиб. Среди тех, кому была назначена только ЭТ, 68,5% продолжали лечение (после обязательного 3-летнего лечения). После медианы наблюдения в 33,3 месяца добавление рибоциклиба в комбинации с ЭТ продолжало приносить статистически значимую пользу по показателям БРВ (ОР=0,74, 95% ДИ: 0,62–0,89). Риск рецидива заболевания был снижен на 25,1% при приеме рибоциклиба в комбинации с ЭТ по сравнению с одной ЭТ (ОР=0,748, 95% ДИ: 0,618–0,906; односторонний р=0,0014). Риск рецидива заболевания был снижен на 30,0% при II стадии и на 24,5% при III стадии заболевания при терапии рибоциклибом в комбинации с ЭТ по сравнению с одной ЭТ. Риск рецидива заболевания был снижен на 27,7% при N0 и на 24,1% при N+ при комбинированной терапии (рибоциклиб+ЭТ) по сравнению только с одной ЭТ. Риск отдаленного метастазирования был снижен на 25,1% при комбинированной терапии рибоциклиба+ЭТ по сравнению с одной ЭТ. Медиана наблюдения для оценки ОВ для финального анализа составила 35,9 месяца. Для определения показателя ОВ необходимо более длительное наблюдение, поскольку в обеих группах лечения было зарегистрировано менее 4% случаев летальных исходов. В обновленном анализе не было отмечено увеличения нежелательных явлений специального интереса (AESI) или клинически значимых AESI более чем на 1% и только на 0,8% увеличилось число случаев прекращения приема препарата. Наиболее частой причиной прекращения приема рибоциклиба были нарушения функции печени.

В серии клинических исследований трех ингибиторов циклинзависимых киназ (СDK4/6) – палбоциклиба, абемациклиба и рибоциклиба, включивших пациентов с HR+HER2-мРМЖ, комбинация рибоциклиб+фулвестрант продемонстрировала наиболее продолжительную ОВ в первой линии терапии.

В финальном анализе клинического исследования NATALEE комбинация «рибоциклиб+ЭТ с нестероидными ИА» в адьювантной терапии пациентов с HR+HER2- РМЖ II–III стадий показала достоверное улучшение показателей 3-летней БРВ по сравнению с одной ЭТ.

Заключение

В окончательном анализе исследования NATALEE комбинация рибоциклиб+ЭТ продолжала демонстрировать статистически достоверное значимое улучшение БРВ по сравнению с одной ЭТ. Частота наиболее часто наблюдаемых побочных эффектов была стабильной при дополнительном наблюдении, при этом 3-летний режим приема рибоциклиба (начальная доза 400 мг) хорошо переносился в условиях адъювантной терапии. Эти результаты NATALEE еще раз подчеркивают значительное преимущество 3-летней терапии рибоциклибом в комбинации с ЭТ по сравнению с одной ЭТ в популяции пациентов с HR+/HER2- ранним РМЖ высокого риска.

Вклад авторов. В.Ф. Семиглазов – обзор публикаций по теме статьи, анализ полученного материала. П.В. Криворотько, Н.Б. Беккелдиева, А.В. Комяхов, А.С. Емельянов, А.О. Горина – обзор публикаций по теме статьи.

Список литературы

1. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В. Ингибиторы ароматазы в первой линии эндокринотерапии больных метастатическим раком молочной железы. Русский медицинский журнал. 2008;13:935.

2. Hamilton E., Infante J.R. Targeting CDK4/6 in patients with cancer. Cancer Treat Rev. 2016;45:129–38. doi: 10.1016/jctrv.2016.03.002.

3. Cardoso F., Harbeck N., Fallowfield L., et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23(Suppl. 7):vii11–9.

4. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B., et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406(6797):747–52.

5. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012;490(7418):61–70.

6. Thangavel C., Dean J.L., Ertel A., et al. Therapeutically activating RB: reestablishing cell cycle control in endocrine therapy-resistant breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2011;18(3):333–45.

7. Spring L., Bardia A., Modi S. Targeting the cyclin D-cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6-retinoblastoma pathway with selective CDK 4/6 inhibitors in hormone receptor-positive breast cancer: rationale, current status, and future directions. Discov Med. 2016;21(113):65–74.

8. Liu Y., Wu, J., Ji, Z. et al. Comparative efficacy and safety of different combinations of three CDK4/6 inhibitors with endocrine therapies in HR+/HER-2- metastatic or advanced breast cancer patients: a network meta-analysis. BMC. Cancer. 2023;23:816. Doi: 10.1186/s12885-023-11322-2.

9. Hortobagyi G.N., Stemmer SM, Burris HA, Yap YS, Sonke GS, Paluch-Shimon S, et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ann Oncol. 2018;29(7):1541–7.

10. Turner NC, Slamon D.J., Ro J., et al. Overall survival with palbociclib and fulvestrant in advanced breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(20):1926–36.

11. Im S.A., Lu Y.S., Bardia A., et al. Overall survival with Ribociclib plus endocrine therapy in breast Cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):307–16.

12. Johnston S., Martin M., Di Leo A., et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ. Breast Cancer. 2019;5:5.

13. Rugo H.S., Finn R.S., Dieras V., et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res. Treat. 2019;174(3):719–29.

14. Finn R.S., Boer K., Bondarenko I., et al. Overall survival results from the randomized phase 2 study of palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone for first-line treatment of ER+/HER2- advanced breast cancer (PALOMA-1, TRIO-18). Breast Cancer Res. Treat. 2020;183(2):419–28.

15. Sledge G.W., Toi M., Neven P., et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on overall survival in hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative breast Cancer that progressed on endocrine Therapy-MONARCH 2: a Randomized Clinical Trial. JAMA. Oncol. 2020;6(1):116–24.

16. Zhang Q.Y., Sun T., Yin Y.M., et al. MONARCH plus: abemaciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2- advanced breast cancer: the multinational randomized phase III study. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920963925.

17. Slamon D.J., Neven P., Chia S., et al. Ribociclib plus fulvestrant for postmenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer in the phase III randomized MONALEESA-3 trial: updated overall survival. Ann Oncol. 2021;32(8):1015–24.

18. Neven P., Fasching P.A., Chia S. et al. Updated overall survival from the MONALEESA-3 trial in postmenopausal women with HR+/HER2 − advanced breast cancer receiving first-line ribociclib plus fulvestrant. Breast Cancer Res. 2023;25:103. Doi: /10.1186/s13058-023-01701-9.

19. Johnston S.R.D., Harbeck N., Hegg R., et al. monarchE Committee Members and Investigators. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987–98. doi: 10.1200/JCO.20.02514.

20. Cardoso F., Paluch-Shimon S., Senkus E., et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol. 2020;31(12):1623–49. doi: 10.1016/j.annonc.2020.09.010.

21. Tripathy D., Im S.A., Colleoni M., et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet. Oncol. 2018;19(7):904-915. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30292-4.

22. Slamon D.J., Neven P., Chia S., et al. Ribociclib plus fulvestrant for postmenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer in the phase III randomized MONALEESA-3 trial: updated overall survival. Ann Oncol. 2021;32(8):1015–24. doi: 10.1016/j.annonc.2021.05.353.

23. Hortobagyi G., Stroyakovskiy D., et al. Abstract GS03-03. Presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium; Dec 5–9, 2023; San Antonio.

24. Finn R., Rugo H., Dieras V., et al. Overall survival (OS) with first-line palbociclib plus letrozole (PAL+LET) versus placebo plus letrozole (PBO+LET) in women with estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer (ER+/HER2- ABC): Analyses from PALOMA-2. J Clin Oncol. 2022;40(17_suppl):LBA1003.

25. Goetz M., et al. MONARCH 3: Final overall survival results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as first-line therapy in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer. Presented at SABCS 2023 (December 06). GS01-12. Abstract 1643629.

26. Lu Y.S., Mahidin E.I.B.M., et al. Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2- advanced breast cancer treated with ribociclib + endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy. Presented at the 2022 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS). December 6-10, 2022. Abstract #GS1-10.

27. Azim H.A., El Saghir N.S., Yap Y.S., et al. 402P First-line ribociclib (RIB) + endocrine therapy (ET) vs combination chemotherapy (combo CT) in aggressive HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC): A subgroup analysis of patients (pts) with or without visceral crisis from the phase II RIGHT choice study. Ann Oncol. 2023;34(2): S350-S351.

28. Loibl S., Marmé F., Martin M., et al. Palbociclib for Residual High-Risk Invasive HR-Positive and HER2-Negative Early Breast Cancer-The Penelope-B Trial. J Clin Oncol. 2021;39(14):1518-1530. doi: 10.1200/JCO.20.03639.

29. Gnant M., Dueck A.C., Frantal S., et al; PALLAS groups and investigators. Adjuvant Palbociclib for Early Breast Cancer: The PALLAS Trial Results (ABCSG-42/AFT-05/BIG-14-03). J Clin Oncol. 2022;40(3):282-293. doi: 10.1200/JCO.21.02554.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Нестан Б. Беккелдиева, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; bekkeldiyeva.n@bk.ru

ORCID: 
В.Ф. Семиглазов (V.F. Semiglazov), https://orcid.org/0000-0003-0077-9619 
П.В. Криворотько (P.V. Krivorotko), https://orcid.org/0000-0002-4898-9159 
Н.Б. Беккелдиева (N.B. Bekkeldiyeva), https://orcid.org/0009-0009-6055720X 
А.В. Комяхов (A.V. Komyakhov), https://orcid.org/00000-0002-6598-1669 
А.С. Емельянов (A.S. Emelyanov), https://orcid.org/0000-0002-0528-9937 
А.О. Горина (A.O. Gorina), https://orcid.org/0009-0003-9921-9642 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.