Внастоящее время сахарный диабет (СД) занимает третье место среди причин инвалидизации и смертности больных после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Заболеваемость СД непрерывно растет. В 2014 г., по данным ВОЗ, уровень заболеваемости диабетом составил 9% среди взрослого населения [1]. Согласно данным Государственного регистра больных СД на 1 января 2014 г., в России зарегистрированы 3,9 млн больных диабетом, 3,6 млн из которых составляют пациенты с СД 2 типа (СД2).
Макрососудистые осложнения СД2 развиваются раньше, чем микрососудистые, что сопровождается смертью 75–80% больных диабетом от сердечно-сосудистых катастроф. Поражение сосудов развивается уже на ранней стадии нарушений углеводного обмена и прогрессирует по мере развития основного заболевания. Согласно данным проспективного исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), достижение и поддержание целевых показателей гликемии и артериального давления снижают риск развития любого осложнения или смерти, связанных с СД, на 12% (р=0,029); микроангиопатий – на 25% (р=0,0099); инфаркта миокарда – на 16% (р=0,052) [2]. В японском исследовании Kumamoto Study также оценивалось влияние интенсивного контроля гликемии на развитие макрососудистых осложнений у больных СД2. Общее число макроангиопатий было вдвое больше в группе с традиционной терапией, но разница была статистически недостоверной, возможно из-за недостаточного числа пациентов [3].
Основной целью лечения СД является снижение частоты микро- и макроангиопатий и увеличение продолжительности жизни больных. Независимым фактором роста показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с СД считают колебания уровня гликемии в сторону не только высоких, но и более низких значений. В этом плане большое значение имеет сердечно-сосудистая безопасность проводимой сахароснижающей терапии. С 2008 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration – FDA) приняло решение регистрировать новые препараты для лечения СД только после оценки их влияния на сердечно-сосудистый риск [4]. Препараты должны не только снижать уровень гликемии, но и обладать безопасным кардиологическим профилем.
В открытое рандомизированное исследование Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) был включен 1791 пациент старше 41 года, ветеран войн, у которого до начала исследования не была достигнута компенсация заболевания. Эти больные были рандомизированы в две группы: интенсивной и стандартной терапии. Лечение артериальной гипертензии и дислипидемии проводилось по сопоставимым схемам; диетические рекомендации и изменения образа жизни в этих группах не различались. Первичной конечной точкой испытания было развитие первого сердечно-сосудистого события (инфаркт миокарда; инсульт; смерть от сердечно-сосудистой причины; развитие новой или ухудшение сердечной недостаточности; хирургическое вмешательство по поводу сердечной, цереброваскулярной или периферической сосудистой патологии; неоперабельная коронарная болезнь сердца; ампутация конечности в связи с ее ишемией). Для контроля гликемии участникам исследования назначалась комбинация двух сахароснижающих препаратов: в группе интенсивного контроля – в максимальных дозах, в группе стандартного контроля – в половинных от максимальных. В группе интенсивного лечения целью было достижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1с) ниже 6,0%, в контрольной группе – от 8,0 до 9,0%. Спустя 6 лет были достигнуты показатели HbA1с 6,9 и 8,4% соответственно. Большинство больных получали от одного до трех таблетированных препаратов и инсулин. Чаще других препаратов использовались росиглитазон, метформин, глимепирид. Инсулин в начале исследования применен в отношении 50% больных, спустя 6,5 лет – 90% больных группы интенсивного и 74% стандартного лечения.
Различий в частоте первичной конечной точки между группами стандартного и интенсивного контроля гликемии выявлено не было. Частота сердечно-сосудистых осложнений была у больных группы интенсивного лечения недостоверно (p=0,11) меньше (231 пациент, 25,9%), чем в контрольной группе (263 больных, 29,3%)[5]. Авторы работы связывают низкую заболеваемость и смертность с достигнутой нормализацией артериального давления в обеих группах. Частота тяжелых гипогликемических состояний была при интенсивном лечении выше – в среднем 21,1% случаев в год, чем при стандартном лечении, – 9,1% случаев в год (р=0,01). По данным VADT, определено, что выраженные гипогликемические реакции при СД2 являются одним из основных предикторов инфаркта миокарда, инсульта и смерти от всех причин [6].
Масштабное исследование ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) проведено в США и включило около 10 тыс. пациентов с диабетом и повышенным риском ССЗ (наличие одного из макроваскулярных осложнений в анамнезе: состояние после инфаркта миокарда, ишемического инсульта, реваскуляризации, двух из следующих факторов риска: микроальбуминурия, гипертрофия левого желудочка, сужение коронарных или периферических артерий на 50% или более, а также двух из таких факторов, как повышенный уровень липопротеидов низкой плотности, пониженный – липопротеидов высокой плотности, артериальная гипертензия, курение, индекс массы тела более 32). Кроме того, условиями для включения в исследование были исходный уровень HbA1с выше 7,5% (в среднем он составил 8,4%), возраст до 80 лет (в среднем 62 года). Первичной конечной точкой исследования было развитие инфаркта миокарда, ишемического инсульта или смерть вследствие ССЗ. Половина участников были рандомизированы в группу стандартного лечения с целевым уровнем HbA1c от 7,0 до 7,9%, а вторая половина – в группу жесткого контроля гликемии с целевым уровнем HbA1c менее 6%. Для достижения этих целей использовались все разрешенные для применения медикаменты: инсулин, пероральные сахароснижающие средства, эксенатид, причем в любых сочетаниях (в группе интенсивного лечения 62% больных получали инсулин и от 3 до 5 таблетированных препаратов). Лечение проводилось агрессивно – количество препаратов и дозы увеличивали быстро. Большинство пациентов в группе интенсивного контроля были переведены на инсулинотерапию.
Исследование ACCORD было прекращено досрочно – спустя всего 3 года после старта по причине повышения риска внезапной смерти пациентов в группе интенсивного контроля. По результатам исследования, с достижением уровня НbА1с <6% в группе интенсивного лечения по сравнению с группой с целевым значением НbА1с <7,9% отмечено увеличение смертности от ССЗ на 22% (р=0,04) [7].
В исследовании изучались не отдельные факторы лечения, а терапевтическая стратегия в целом, и, вероятно, повышение смертности связано с интенсивной тактикой лечения, поскольку наблюдавшиеся пациенты уже имели ССЗ или многие факторы риска, болели диабетом более 10 лет и имели HbA1с выше 8,0%. Основной причиной увеличения смертности на фоне интенсивной терапии в настоящее время считают повышение частоты гипогликемий. При анализе общего показателя смертности отмечено, что в общей группе пациентов с СД2 у больных без гипогликемических эпизодов он составил 1,2% в год, а при наличии гипогликемий – 3,3% в год.
Производные сульфанилмочевины (ПСМ) – наиболее часто назначаемые препараты для лечения СД2 [8]. Еще в 1970 г. в исследовании UGDP было отмечено повышение смертности от инфаркта миокарда при лечении тобутамидом – ПСМ первого поколения. В настоящее время в клинической практике используются ПСМ второй генерации: гликлазид, глимепирид, глипизид, глибенкламид. Наиболее частым нежелательным эффектом на фоне приема ПСМ служит развитие гипогликемии. По данным мета-анализа M. Monami и соавт., включившего данные 115 исследований, при использовании ПСМ относительный риск смерти от всех причин увеличивается в 1,22 раза по сравнению с другими сахароснижающими препаратами [9].
В исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation trial) участвовали 215 центров из 20 стран. В исследование включены лица с уже диагностированными макро- или микроангиопатиями или же они имели факторы риска развития этих осложнений. Первичной конечной точкой служили нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, смерть вследствие ССЗ, нефропатия, ретинопатия. В группе интенсивного лечения величина HbA1с должна была быть ниже 6,5%, при стандартном лечении этот показатель не должен был превышать 7,5%. В качестве сахароснижающего средства назначен гликлазид МВ, к которому в дальнейшем добавлялись метформин, тиазолидиндионы, ингибиторы альфа-глюкозидаз и инсулин. В отличие от исследования АССОRD использовали меньше различных сахароснижающих средств [10]. Пациенты получали также гипотензивную терапию периндоприлом и индапамидом. К особенностям исследования следует отнести то обстоятельство, что в него включены больные СД2 независимо от наличия артериальной гипертензии. Это было обусловлено тем, что взаимосвязь между уровнем артериального давления и риском осложнений прослеживается и у больных СД2 с нормальным уровнем артериального давления.
Не было зафиксировано повышения риска инфаркта миокарда, инсульта, смерти от сердечно-сосудистых событий и смерти от всех причин в группах стандартной и интенсивной терапии (НbА1с 6,5% при последнем визите). В исследовании ADVANCE ежегодная частота макрососудистых событий (2,2%) была ниже, чем ожидаемый показатель 3,0%, основанный на предыдущих исследованиях СД2, возможно вследствие более широкого применения статинов, антигипертензивных и антитромботических препаратов [11].
В исследовании ADVANCE практически достигался такой же уровень HbA1с, как и в ACCORD. Повышения смертности, однако, не наблюдалось. Примечательно, что в исследовании ADVANCE при интенсивном лечении частота тяжелых гипогликемий была ниже, чем в исследовании ACCORD при стандартном лечении (1,0% в год). В исследовании ADVANCE также не наблюдалось прибавки веса у пациентов. Сопоставление результатов этих двух исследований показывает, что при достижении практически равного уровня HbA1с смертность не растет, если не увеличивается частота тяжелых гипогликемических состояний и не увеличивается вес пациентов.
В настоящее время в качестве стартовой терапии СД2 в отсутствие специфических противопоказаний рекомендован метформин. В наиболее крупном клиническом исследовании по профилактике осложнений СД UKPDS изучалось влияние метформина и ПСМ на риск развития микро- и макрососудистых осложнений. Было отмечено, что риск микрососудистых осложнений эффективно снижался на фоне коррекции уровня гликемии. Однако только в группе терапии метформином было продемонстрировано благоприятное влияние терапии на сердечно-сосудистые исходы. По результатам 10-летнего наблюдения после завершения исследования UKPDS в группе терапии метформином было отмечено снижение риска инфаркта миокарда на 39% (р=0,01) и общей смертности на 36% (р=0,01) [12].
Согласно современным алгоритмам терапии СД, возможно использовать для лечения этого заболевания агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), являющиеся стимулятором β-клеток поджелудочной железы. Рецепторы к ГПП-1, связанные с G-белком, обнаружены также в нервной системе, сердце, эндотелиальных клетках, макрофагах [13]. Установлено, что воздействие ГПП-1 на эти рецепторы оказывает благоприятный эффект на сердечно-сосудистую систему [14]. В частности, in vitro агонисты ГПП-1 стимулировали пролиферацию эндотелиальных клеток в коронарных сосудах. H. Goto и соавт. (2011) выявили, что продолжительная инфузия агониста ГПП-1 уменьшала новообразования интимы после 4 недель без прибавки в весе или изменения метаболических показателей [15]. Фермент дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4) расщепляет нативный ГПП-1, а ингибиторы этого фермента увеличивают продолжительность действия ГПП-1.
В связи с этим ингибиторы ДПП-4 перспективны как кардиопротекторы. За последние годы ингибиторы ДПП-4 наряду с метформином рассматриваются как препараты первой линии в терапии СД [16].
В настоящее время завершено три крупных исследования по оценке влияния ингибиторов ДПП-4 на сердечно-сосудистые исходы: SAVOR-TIMI (саксаглиптин), EXAMINE (алоглиптин) и TECOS (ситаглиптин).
В исследовании SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) приняли участие 16 492 пациента из 26 стран на 5 континентах. Исследование длилось 2,5 года. Все пациенты были старше 40 лет, имели подтвержденный диагноз СД2 и ССЗ в анамнезе (около 80% всех участников исследования) либо множественные факторы сердечно-сосудистого риска. Пациенты были рандомизированы в две группы: группа, в которой к базовой терапии добавлялось плацебо, либо группа, которая получала 5 мг саксаглиптина в сутки в дополнение к стандартной терапии. Первичные конечные точки исследования: смерть от ССЗ, инфаркт миокарда, ишемический инсульт. Вторичные конечные точки: госпитализация по причине сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии либо госпитализация для проведения коронарной реваскуляризации. Риск смерти от ССЗ составил 7,3% в группе саксаглиптина и 7,2% в группе плацебо; риск всех нефатальных сердечно-сосудистых событий – 12,8 и 12,4% соответственно. При раздельном анализе для каждой конечной точки значимой разницы с плацебо также не выявлено, за исключением процента госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, риск которой был значимо выше в группе саксаглиптина (3,5 против 2,8% за 2 года; p=0,007), что требует дальнейшего изучения [17].
В 2013 г. было завершено исследование EXAMINE (EXamination of CArdiovascular OutcoMes: AlogliptIN vs. Standard of CarE in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome), изучавшее влияние алоглиптина на сердечно-сосудистые исходы у больных СД2, перенесших острый коронарный синдром (инфаркт миокарда или госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии) в течение 90 дней до рандомизации. В исследовании приняли участие 5380 человек, длительность наблюдения достигла 40 месяцев. К стандартной сахароснижающей и сердечно-сосудистой терапии добавлен алоглиптин или плацебо. Первичная конечная точка исследования: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт. Результаты EXAMINE показали кардиоваскулярную безопасность препарата: частота развития событий первичной конечной точки в группе алоглиптина составила 305 (11,3%) эпизодов и была сопоставимой с группой плацебо – 316 (11,8%) эпизодов [18].
Исследование TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) было завершено в декабре 2014 г. Его результаты будут представлены на конференции ADA в июле 2015 г. В исследование были включены 14 724 пациента с СД2 и сердечно-сосудистой патологией, длительность наблюдения составила 3 года. В качестве первичной конечной точки рассматривались сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации. По предварительным данным, частота событий первичной конечной точки в группе пациентов, принимавших ситаглиптин, была не выше, чем в группе плацебо. В группе ситаглиптина не отмечено и увеличения числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности [19].
В 2014 г. S. Wu и соавт. опубликовали мета-анализ 50 рандомизированных клинических исследований с участием 55 141 больного СД, целью которого была оценка кардиоваскулярной безопасности ингибиторов ДПП-4. При применении данной группы препаратов по сравнению с плацебо относительный риск общей смертности был одинаков, а при сравнении с другими сахароснижающими средствами у 20 182 больных отмечена тенденция к значительному его снижению [20].
СД2 – прогрессирующее заболевание с неуклонным снижением функции β-клеток, что в конечном счете определяет неизбежность инсулинотерапии. Современные руководства рекомендуют раннюю инсулинотерапию с подбором адекватной и эффективной дозы инсулина с последующей своевременной интенсификацией [21].
В то же время экспериментально установлено, что гиперинсулинемия на фоне инсулинорезистентности может отрицательно влиять на эндотелиальную функцию. Инсулин через митоген-активированную протеинкиназу содействует повреждающим сосудистым эффектам за счет стимуляции различных факторов роста (тромбоцитарный, инсулиноподобный, трансформирующий фактор роста Р, фактор роста фибробластов и др.), что ведет к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, пролиферации фибробластов сосудистой стенки, накоплению внеклеточного матрикса. Эти процессы вызывают ремоделирование сердечно-сосудистой системы, приводя к потере эластичности сосудистой стенки, нарушению микроциркуляции, прогрессированию атеросклероза [22].
Тем не менее современные аналоги инсулина показали свою эффективность и безопасность для больных СД2. Международное рандомизированное открытое сравнительное исследование в параллельных группах L2T3 (Lantus versus Levemir Treat-To-Target Study) – «лечение до цели» аналогами инсулина гларгин и детемир – проводилось в 122 центрах 20 стран с 2006 по 2008 г. В исследование были включены 1230 пациентов, из них 973 рандомизированно. Была продемонстрирована равная эффективность препаратов, в т.ч. по первичной конечной точке – достижению целевого уровня HbA1c<7% в отсутствие подтвержденных гипогликемий. Достоверных различий по количеству любых и серьезных нежелательных явлений, суммарной частоте и количеству тяжелых и ночных гипогликемий между группами гларгина и детемира выявлено не было [23]. Открытая наблюдательная программа LAURUS 2 продемонстрировала бóльшую эффективность и безопасность применения инсулина гларгин по сравнению с инсулином НПХ у больных СД2 в повседневной клинической практике. В частности, у пациентов, получавших инсулин гларгин, достоверно реже, чем у пациентов, получавших инсулин НПХ, развивались гипо-гликемии [24].
Крупнейшие проспективные клинические исследования последних двух десятилетий, оценивавшие влияние различных схем интенсификации сахароснижающей терапии на эффективность лечения больных СД2, не показали отрицательного влияния инсулинотерапии на возникновение и прогрессирование ССЗ у этой категории пациентов.
Исследование ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) было проведено с целью оценки эффектов терапии инсулином гларгин на макро- и микроваскулярные события и сердечно-сосудистую смертность среди пациентов с ранним СД2 и преддиабетом, а также на риск прогрессирования преддиабета в СД по сравнению со стандартной терапией. В исследовании приняли участие 12 537 пациентов с впервые выявленным СД и нарушенной толерантностью к глюкозе. У всех пациентов был высокий риск развития ССЗ. Средняя длительность наблюдения составила 6,2 года. Первичная конечная точка включала сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализацию вследствие сердечной недостаточности и реваскуляризацию. 6264 участника исследования были рандомизированы в группу, получавшую инсулин гларгин, остальные – в группу стандартной терапии. Оценка прогноза по первичным конечным точкам не отличалась в группе гларгина от таковой стандартной терапии. Данный факт с наиболее высоким уровнем доказательности продемонстрировал безопасность применения инсулина гларгин для пациентов с СД2, большинство из которых относятся к лицам высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска [25].
В мета-анализе D. Kansagara и соавт., включившем оценку результатов 21 исследования с совокупным количеством стационарных пациентов, превышавшим 14 700 человек, получавших инсулинотерапию на фоне таких острых состояний, как инфаркт миокарда, инсульт, травмы головного мозга, или в период выполнения оперативных вмешательств, показано, что терапия инсулином при краткосрочном наблюдении не сопровождалась снижением числа сердечно-сосудистых событий, но и не приводила к увеличению общей и кардиоваскулярной смертности [26].
Таким образом, для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений пациентам с СД2 необходимо применять препараты, имеющие достаточную доказательную базу. Продолжается активное изучение новых стратегий лечения больных, которое позволит выбрать максимально эффективную и безопасную терапию.
