Внастоящее время проблеме фармакотерапии сахарного диабета 2 типа (СД2) уделяется огромное внимание врачей всего мира. Это связано в первую очередь с постоянно возрастающим числом пациентов, а также с недостаточной эффективностью существующих лекарственных средств. К концу 2013 г. численность больных СД в мире достигла 382 млн человек, и ожидается, что данное число увеличится в 1,5 раза в течение ближайших 20 лет [1]. Многие гипогликемические средства не позволяют достигать подавляющему большинству пациентов удовлетворительной компенсации углеводного обмена при СД2, этот факт может быть связан либо с индивидуальными особенностями болезни каждого пациента, или с низкой приверженностью больного лечению. После выяснения роли желудочно-кишечных гормонов (инкретинов) в регуляции углеводного обмена был создан принципиально новый класс гипогликемических средств с инкретинмиметическим механизмом действия [2–4].
Инкретины – гормоны организма, контролирующие метаболизм углеводов путем повышения глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками, снижения моторной активности желудка, регуляции пищевого поведения и других эффектов (рис. 1). Среди ряда кишечных гормонов с инкретиноподобным действием выделяют два основных: глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1, GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП, GIP). Показано, что эти гормоны секретируются в течение нескольких минут после приема пищи, достигая концентрации в плазме приблизительно от 25 до 40 пмоль/л, которая возвращается к исходному уровню в течение 3 часов (период активного действия в организме для ГПП-1 составляет 1–2, для ГИП – 5–7 минут). Эти гормоны способны стимулировать глюкозозависимую секрецию инсулина (ГИП, ГПП-1), снижать секрецию глюкагона, перистальтику желудка и аппетит (ГПП-1) [2, 5]. Имеются данные о множественных воздействиях инкретинов на сердечно-сосудистую систему, а также о потенциальных кардиопротективных свойствах инкретиномиметиков [6, 7]. При СД наблюдается ослабление инкретинового эффекта, а именно снижается концентрация ГПП-1 при сохранении его биологической активности, при этом уровни ГИП остаются в пределах нормы, но снижается его физиологическая эффективность [2, 8].
В практическую медицину уже внедрено два класса инкретиномиметиков, которые в клинических испытаниях эффективно снижали уровень глюкозы в крови. Первый включает ингибиторы дипептилпетидазы-4 (ДПП-4) – фермента, расщепляющего инкретины (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин [34], линаг-липтин, алоглиптин, госоглиптин). Вторая группа инкретиномиметиков состоит из синтетических аналогов глюкагоноподобного пептида-1, устойчивых к действию ДПП-4 (эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, эксенатид-ЛАР, албиглутид, дулаглутид). Заместительная терапия путем парентерального введения самих ГПП-1 и ГИП невозможна по причине их быстрого разрушения ферментом ДПП-4. Агонисты рецептора ГПП-1: эксенатид, лираглутид, в клинических исследованиях улучшают гликемический контроль и снижают уровень гликированного гемоглобина – HbA1c [3, 9–12].
По результатам проведенных клинических испытаний, инкретиномиметики зарекомендовали себя в качестве эффективных сахароснижающих средств с высоким профилем безопасности. При этом препараты с инкретиномиметическим механизмом действия были эффективными не только в комбинации с метформином (снижение HbA1c на 1,8%), но и в качестве монотерапии (снижение уровня HbA1c на 1,0%) [5, 13].
Ингибиторы ДПП-4 не влияли на массу тела пациента, в то время как инъекции агонистов ГИП-1 незначительно снижали массу тела пациентов с СД2 [14]. При подкожном введении один (лираглутид, ликсисенатид) и два (эксенатид) раза в сутки либо один раз в неделю (эксенатид-ЛАР, албиглутид, дулаглутид) эти препараты ассоциированы с низкой приверженностью пациентов лечению, что зачастую является причиной его недостаточной эффективности. Таким образом, эффективность ингибиторов ДПП-4 остается умеренной по сравнению с доступными на сегодняшний день пероральными сахароснижающими препаратами. Агонисты ГИП-1 обладают большей эффективностью, но подкожное введение не способствует повышению популярности данной группы препаратов [15–18].
Последние публикации, посвященные применению инкретинов при нарушениях углеводного обмена, свидетельствуют о возможности создания препаратов, которые будут способны увеличивать собственную продукцию данных гормонов. Предполагается, что эти препараты будут не только снижать уровень HbA1c за счет увеличения глюкозозависимой выработки инсулина, но и способствовать сохранению функции и массы β-клеток, снижению массы тела пациента (ускоряя опорожнение желудка и кишечника, увеличивая чувство насыщения и снижая аппетит) и устранять инсулинорезистентность. В настоящее время уже установлены рецепторы и рецепторные комплексы, влияя на которые можно добиваться возрастания уровня инкретинов. Одни из наиболее потенциальных рецепторов, влияющих на синтез и высвобождение кишечных гормонов, – это рецепторы, специфичные для свободных жирных кислот (GPCRs – G-protein-coupled receptors) и их производных [19].
Свободные жирные кислоты способны повышать глюкозостимулированную секрецию инсулина. В исследованиях, проведенных in vitro, было отмечено, что длинноцепочечные (С18) свободные жирные кислоты в отличие от короткоцепочных (С8) более эффективно увеличивают глюкозостимулированную секрецию инсулина, при этом ненасыщенные жирные кислоты при той же длине цепи снижают данный показатель [20]. Таким образом, в ряде работ было показано влияние свободных жирных кислот на функционирование β-клеток. Одни исследователи связывают это с превращением свободных жирных кислот в ацил-КоА-эфиры, которые при метаболизме глюкозы приводят к ингибированию пути ее β-окисления, накапливаются в цитозоле и используются для генерации комплекса веществ, важных для обеспечения функционирования внутриклеточных сигнальных путей (диацилглицерол, триглицериды, фосфолипиды и т.д.). Другие связывают эти факты с непосредственным влиянием длинноцепочечных жирных кислот, содержащихся в пище, на рецепторы в тонком кишечнике и поджелудочной железе (семейство GPCRs-рецепторов) [21].
Позже было доказано наличие ряда GPCRs-рецепторов, рассредоточенных в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и поджелудочной железе, которые активируются свободными жирными кислотами или их производными: GPR40, GPR119, GPR120 и др. Рецепторы GPR40 и GPR119 экспрессируются на энтероэндокринных L- и K-клетках, а также β-клетках поджелудочной железы. При активации данных рецепторов наблюдается повышение секреции инкретинов и инсулина [19, 22] (рис. 1).
Рецептор GPR120 не обнаружен на β-клетках, однако он присутствует на L-клетках кишечника, адипоцитах и макрофагах. Его потенциальными агонистами служат средне- и длинноцепочечные насыщенные (С14–С18) и ненасыщенные (C16–C22) жирные кислоты [23, 24], которые, активируя GPR120, вызывают повышение секреции ГПП-1 и холецистокинина. Было обнаружено, что активация GPR120 в жировой ткани приводила к повышению захвата глюкозы адипоцитами и приобретению тканевыми макрофагами противовоспалительного (М2) фенотипа, что в сумме способствует повышению чувствительности к инсулину [25]. Этот аспект действия важен потому, что макрофаги с провоспалительным (М1) фенотипом, накапливаясь в жировой ткани, секретируют воспалительные цитокины, в т.ч. фактор некроза опухоли α (ФНО- α), способствующие формированию инсулинорезистентности в жировой ткани [26].
Рецептор GPR40 экспрессируется энтероэндокринными I-, L- и K-клетками и на высоком уровне – β-клетками. Также, по данным разных авторов, он обнаружен в разных отделах головного мозга, α-клетках поджелудочной железы, моноцитах и остеокластах [27]. Эндогенными агонистами рецептора GPR40 являются средне- и длинноцепочечные жирные кислоты, насыщенные и ненасыщенные (С10–С22) [24]. Наиболее активные из них пальмитиновая (С16:0), олеиновая (С18:1), элаидиновая (C18:1), линолевая (С18:2), линоленовая (С18:3), арахидоновая (С20:4) и эйкозапентаеновая (С20:5, ω-3) кислоты, которые дозозависимо увеличивали концентрацию внутриклеточного кальция в клетках, экспрессирующих GPR40 in vitro [27].
Экспрессия рецептора GPR119 наблюдается преимущественно в поджелудочной железе (β-клетках), печени плода и энтероэндокринных L- и K-клетках ЖКТ (в двенадцатиперстной, тощей, подвздошной и толстой кишке) человека и грызунов, также он был найден в некоторых областях головного мозга грызунов. Высокая экспрессия рецептора GPR119 наблюдается в клеточных линиях β-клеток (MIN6, HIT-T15, NIT-1, RIN5) и GLP-1-продуцирующих линиях клеток (GLUTag и STC-1) [28]. В то время как GPR40 и GPR120 являются Gαq-сопряженными рецепторами, функционирующими через инозитол 1,4,5-трифосфат и Ca2+-путь; GPR119 ассоциирован с Gαs и вызывает активацию аденилатциклазы, а также увеличение уровня цАМФ [29] (рис. 2). Эндогенные агонисты рецептора GPR119 можно разделить на 2 группы: фосфолипиды и амиды жирных кислот. Из них наиболее активные олеоил-лизофосфатидилхолин (О-ЛФХ, oleoyl-lysophospatidylcholine – LPC) и олеоил-этаноламид (ОЭА, oleoylethanolamide – OEA) [28].
Агонисты рецептора GPR119 при пероральном введении оказывают значительное стимулирующее действие на секрецию инсулина по сравнению с таковым при внутривенном введении, что впоследствии объяснилось модуляцией секреции инкретинов. Также активность агонистов рецепторов GPR119 значительно снижалась in vivo при предварительном введении антагониста рецептора ГПП-1: так, стимуляция секреции инсулина была снижена примерно на 50% при введении соединения AR231453 в качестве агониста. Таким образом, примерно половина эффекта от стимуляции рецептора GPR119 in vivo опосредована через кишечные L-клетки, в то время как остальные эффекты осуществлялись через прямое действие на β-клетки, при этом не исключается и опосредованное влияние на секрецию ГИП [29].
Поиск агонистов GPR120 еще находится на стадии экспериментальных исследований. Тогда как несколько агонистов GPR40 и GPR119 вступили в клинические испытания, в которых было отмечено снижение уровня глюкозы в плазме натощак и уровня HbA1c у пациентов с СД [27, 28]. По данным имеющихся результатов доклинических и клинических исследований, агонисты рецепторов GPR40 и GPR119 как группа гипогликемических средств обладают рядом преимуществ, таких как бинарный механизм действия (стимуляция секреции инкретинов и инсулина), высокий профиль безопасности при длительном применении, снижение аппетита и массы тела у пациентов. Было отмечено, что при низком содержании глюкозы в отличие от производных сульфонилмочевины активация GPR40 и GPR119 не приводит к повышению секреции инсулина. Активация данных рецепторов способствует значительному повышению секреции инкретинов (ГПП-1, ГИП), которые могут играть весомую роль в механизме стимуляции секреции инсулина, формировании чувства насыщения, контроле аппетита, пищеварения [27, 28, 31]. Сообщается, что агонисты GPR119 также замедляют деструкцию и улучшают регенерацию β-клеток in vitro и in vivo на моделях СД2 [32, 33].
Одной из перспективных стратегий применения агонистов GPR40 и GPR119 является их комбинация с ингибиторами ДПП-4, поскольку сами инкретины быстро разрушаются в крови, а от них зависит около 50% действий агонистов. В настоящее время три агониста рецептора GPR40 находятся на 1-й фазе, на 2-й (1 агонист) и соединение TAK-875 (fasiglifam) – на 3-й фазах клинического исследования в качестве препарата для лечения СД2 как в монотерапии, так и в комбинации с метформином либо ситаглиптином. Среди агонистов GPR119 три соединения находятся на 2-й и 2 соединения на 1-й фазах клинического исследования. Агонисты GPR120 пока находятся на стадии доклинических исследований. Текущие исследования направлены на поиск высокоселективных и безопасных агонистов с попытками ограничить зону действия соединений в пределах ЖКТ.
Заключение
Время показывает, что пути фармакологического воздействия на систему инкретинов с целью получения нормогликемического эффекта не ограничиваются ингибированием ДПП-4 и применением ДПП-4 устойчивых аналогов ГПП-1. Обнаружение ряда рецепторов на энтероэндокринных L- и K-клетках кишечника и β-клетках поджелудочной железы (GPR40, GPR119 и др.) открыло новый подход к созданию сахароснижающих препаратов. При активации данных рецепторов происходит повышение секреции инкретинов и повышение глюкозозависимой секреции инсулина. Представленные данные свидетельствуют о перспективности разработки агонистов рецепторов GPR40 и GPR119 в качестве пероральных гипогликемических средств. Одной из очевидных стратегий применения агонистов GPR40 и GPR119 является их комбинация с ингибиторами ДПП-4.
