Современный взгляд на патогенез сахарного диабета 2 типа (СД2) отражает термин “смертельный октет” (“ominous octet”): классическая патогенетическая триада (резистентность к инсулину мышц и печени + прогрессирующая β-клеточная недостаточность) дополняется 5 дополнительными элементами, вносящими свой вклад в формирование и прогрессирование заболевания (нарушения нейроэндокринных взаимодействий в желудочно-кишечном тракте; повышение липолиза в адипоцитах; усиление секреции глюкагона; повышение ренальной реабсорбции глюкозы; инсулинорезистентность центральной нервной системы с развитием нарушений регуляции аппетита) [1]. Терапия, основанная на инкретиновом эффекте и представленная двумя классами препаратов – агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), благодаря основным и плейотропным эффектам идеально вписывается в современную концепцию патогенетически обоснованной терапии СД2 с воздействием и на дополнительные, и на классические механизмы развития заболевания. Современное понимание адекватного гликемического контроля, основанное на анализе результатов крупных клинических исследований, сфокусировано на уменьшении риска гипогликемии и прибавки массы тела для снижения вероятности развития осложнений и уровня смертности при диабете [2]. Именно такой взгляд выдвинул ингибиторы ДПП-4 в первый ряд терапии СД2. В алгоритмах специализированной медицинской помощи больным диабетом (2011, выпуск 5) ингибиторы ДПП-4 предлагаются в качестве одного из классов препаратов первого выбора в монотерапии начальных стадий развития СД2 при уровне гликированного гемоглобина (HbA1c) 6,5–7,5 % [3]. В РФ сегодня для клинического применения зарегистрировано три препарата указанной группы – ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин. Различия имеющихся на сегодняшний день ингибиторов ДПП-4 определяются особенностями метаболизма (саксаглиптин и вилдаглиптин метаболизируются в печени в отличие от ситаглиптина), экскреции, рекомендуемых доз, кратности приема. Вместе с тем по эффективности препараты сходны в отношении степени снижения HbA1c, профиля безопасности и переносимости [4].
Ситаглиптин: прямые и плейотропные эффекты
Первый ингибитор ДПП-4 ситаглиптин был одобрен в качестве препарата терапии СД2 в 2006 г. [4]. На сегодняшний день он остается самым изученным представителем класса глиптинов, своеобразным эталоном сравнительной оценки эффектов препаратов этого или другого класса сахароснижающих средств. Анализ множества клинических исследований ситаглиптина длительностью от 12 до 52 недель демонстрирует, что препарат снижает уровень HbA1c через 12 недель терапии на 0,65 %, через 18–24 недель – на 0,84–0,85 %, через 30 недель – на 1,0 % и через 52 недели – на 0,67 %. Данные результаты немного уступают эффектам препаратов сульфонилмочевины, сопоставимы с эффектами метформина и глитазонов [5]. Однако, по данным 2-летнего сравнительного клинического исследования T. Seck и соавт. (2010), в отношении влияния на HbA1c ситаглиптин продемонстрировал эффективность, сравнимую с таковой глипизида [6].
Ситаглиптин – селективный ингибитор ДПП-4 суточного действия, рекомендованный как для моно-, так и для комбинированной терапии (совместно с метформином, препаратами сульфонилмочевины, глитазонами, инсулином) для однократного приема. Вместе с тем гликемический ответ на прием 100 мг ситаглиптина однократно и 50 мг двукратно не различается [7], что вполне оправдывает применение фиксированной комбинации метформин/ситаглиптин в режиме двукратного приема.
Мембранный фермент ДПП-4 экспрессируется во многих тканях (почки, кишечник, эндотелий сосудов, экзокринная часть поджелудочной железы, желудочно-кишечный тракт, билиарный тракт, тимус, лимфатические узлы, матка, плацента, предстательная железа, миокард, мозг, надпочечники, молочный и слюнные железы) и включен в широкий спектр метаболических процессов [8]. Известно, что ДПП-4 обнаруживается в семенной и цереброспинальной жидкостях. Вместе с тем функция ДПП-4 на сегодняшний день изучена не полностью. Известные сегодня плейотропные эффекты ингибиторов ДПП-4 определяются влиянием на активность нейропептидов, желудочно-кишечных гормонов, цитокинов и хемокинов, а также иммуномодулирующим действием [9]. Наличие плейотропных эффектов побудило интерес к клинической значимости этих препаратов, прежде всего в контексте безопасности.
Побочные эффекты ситаглиптина: данные мета-анализов
Гипогликемии
В монотерапии ингибиторы ДПП-4 только в крайне редких случаях могут провоцировать развитие гипогликемии, риск которых сопоставим с таковым при применении плацебо [10]. Риск повышается при совместном применении ингибиторов ДПП-4 и препаратов сульфонилмочевины или инсулина; в этих случаях дозы последних должны быть снижены [4, 11].
Влияние на массу тела (МТ)
В клинических исследованиях ситаглиптин демонстрировал как снижение МТ на 1,5 кг, так и ее повышение на 1,8 кг [12]. Объяснение этим фактам – в многогранности эффектов блокады ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 имеют множество физиологически родственных субстратов: кроме семейства глюкагона (ГИП, ГПП-1) это семейство панкреатических полипептидов (нейропептид Y и пептид YY), широкий спектр цитокинов (Mig, I-TAC, эотаксин, RANTES-фактор, экспрессия и секреция которого регулируются при активации нормальных Т-клеток), субстанция Р [12]. Ингибиторы ДПП-4 умеренно повышают уровень активной формы ГПП-1, что может обусловливать умеренное снижение МТ в части случаев. Кроме того, у пациентов с СД2 статистически значимо снижает тощаковый уровень грелина [13], вырабатываемого главным образом эндокринными клетками желудка и принимающего участие в регуляции пищевого поведения и кишечной моторики [14]. Это также может вносить свой вклад в снижение МТ.
С другой стороны, взаимодействие ДПП-4 с нейропептидом Y, потенциально орексигенным веществом, формирует усеченную форму нейропептида Y (3-36) с соответствующим изменением аффинности к рецептору – медиатору антилиполитической функции пептида. Ингибирование ДПП-4 может, таким образом, нарушать эффекты нейропептида Y на аппетит и МТ, изменять его действие в жировой ткани. Это может объяснять факт отсутствия снижения МТ, наблюдающееся на фоне приема ДПП-4 [12].
Таким образом, совокупные прямые и плейотропные эффекты глиптинов определяют подтвержденное по данным контролируемых клинических исследований ингибиторов ДПП-4 нейтральное влияние на МТ [4, 10].
Следует отметить, что нейтральный эффект ситаглиптина в отношении уровня потребления калорий и МТ может играть важную позитивную роль для сохранения мышечной массы и белкового компонента тела у пациентов старшей возрастной категории, что может служить дополнительным доводом к выбору ситаглиптина как приоритетного для них препарата по сравнению с агонистами рецепторов ГПП-1 [4].
Инфекции
Роль ДПП-4 в регуляции иммунного ответа включает индукцию трансформирующего фактора роста β1, который экспрессируется активированными Т-лимфоцитами, подавление продукции воспалительных цитокинов [15], влияние на клеточный рост, дифференцировку и апоптоз [16]. Иммуномодулирующий эффект ДПП-4 стал причиной настороженности в отношении возможного повышения риска инфекции при подавлении активности фермента. Сложность анализа взаимосвязи между инфекциями и приемом ингибиторов ДПП-4 определяется известными данными о возможно прямой взаимосвязи между диабетом и нарушением функционирования иммунной системы организма [17].
В начале 2011 г. были опубликованы результаты анализа частоты возникновения инфекций на фоне приема сахароснижающих средств, основанного на базе данных ВОЗ (VigiBase, the World Health Organization-Adverse Drug Reactions [WHO-ADR] database) за 1999–2009 гг. Исследование показало двукратное повышение частоты случаев легких инфекций, в основном верхних дыхательных путей, при использовании ингибиторов ДПП-4 по сравнению с бигуанидами. Повышения риска возникновения более серьезных инфекций зарегистрировано не было. Вместе с тем данный анализ имеет ограничения, на которые указывают сами авторы, делая вывод о необходимости дальнейших исследований [18]. На сегодняшний день можно полагать, что прием ингибиторов ДПП-4 не ассоциирован с каким-либо серьезным заболеванием человека [12].
Панкреатиты
Панкреатиты, включая фатальные и нефатальные, геморрагические или некротизирующие, были зарегистрированы у некоторых пациентов, принимавших ситаглиптин и линаглиптин [11]. В течение постмаркетинговых наблюдений с октября 2006 по февраль 2009 г. зарегистрировано 88 случаев острого панкреатита у больных, принимавших ситаглиптин или ситаглиптин + метформин, причем в 19 случаях панкреатит развился в первые 30 дней терапии [4].
Сложность анализа взаимосвязи применения ингибиторов ДПП-4 и развития панкреатита заключается в наличии прочих факторов риска возникновения данной патологии, включающих гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, ожирение и собственно СД [19].
По результатам анализа 45 клинических исследований, 5 фармакокинетических исследований и 28 метаанализов с длительностью наблюдений от 7 дней до 104 недель K.R. Richard и соавт. (2011) сделали вывод, что частота регистрации панкреатитов на фоне приема ситаглиптина была достоверно меньше, чем на фоне других пероральных сахароснижающих препаратов [10]. Тем не менее рекомендуется информировать пациентов о симптомах панкреатита и советовать прекращение приема препарата при их появлении.
Ситаглиптин и β-клетки
Исследования in vitro на экспериментальных моделях показали потенциальную способность инкретинов увеличивать β-клеточную массу путем повышения экспрессии ключевых транскрипционных факторов, стимуляции неогенеза и β-клеточной пролиферации, дифференциации β-клеток из клеток-предшественников, торможения апоптоза [20]. Данные клинических исследований в этом отношении также выглядят обнадеживающе.
По данным мета-анализа рандомизированных клинических исследований, ситаглиптин превосходит плацебо по влиянию на индекс HOMA-β (повышение на 12,03 %) и соотношение проинсулин/инсулин [21]. Недавно опубликованные результаты проспективного рандомизированного плацебоконтролируемого исследования показали, что монотерапия ситаглиптином, как и комбинация ситаглиптин + метформин, улучшает β-клеточную функцию с поддержанием данного эффекта в течение 2 лет наблюдения [22].
Применение ситаглиптина на различных стадиях СД2
Ингибиторы ДПП-4 – препараты первого выбора в терапии СД2 на ранних стадиях заболевания. В то же время, по некоторым данным, повышение деградации ГПП-1 не имеет существенного значения в патогенезе СД2 в дебюте его развития [23]. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по применению ситаглиптина пациентами с нарушением гликемии натощак продемонстрировали отсутствие значимого влияния иДПП-4 на тощаковый и постпрандиальный уровни гликемии, что подтверждает эту гипотезу [24].
По данным экспериментальных работ, хроническая гипергликемия достоверно повышает активность ДПП-4 и экспрессию mРНК в гломерулярных эндотелиальных клетках человека in vitro [23]. Клинические исследования показали, что у пациентов с СД2 и уровнем HbA1c > 8,5 % активность ДПП-4 достоверно выше, чем у больных с впервые выявленным диабетом или нарушенной толерантностью к глюкозе. Установлена достоверная позитивная корреляция между уровнем HbA1c и активностью ДПП-4 в микрососудистых эндотелиальных клетках – важнейшего пула этого фермента, играющего одну из основных ролей в патогенезе СД: при плохом метаболическом контроле хроническая гипергликемия индуцирует достоверное повышение активности ДПП-4 у пациентов с СД2, что снижает уровень циркулирующего активного ГПП-1 и поддерживает постпрандиальную гипергликемию [25].
Таким образом, применение ситаглиптина на более поздних стадиях СД2 выглядит более чем оправданным с точки зрения его патогенеза. Результаты клинических наблюдений позволяют предполагать, что старт терапии ситаглиптином при СД2 может приносить дополнительную пользу даже в случае развития абсолютной потребности в инсулине [26]. По данным проспективного плацебоконтролируемого исследования в группе больных СД2 с длительностью заболевания более 10 лет добавление ситаглиптина к терапии инсулином в неизменной дозе (инсулин пролонгированного действия, средней длительности действия или смешанный инсулин) при неадекватном контроле гликемии в течение 24 недель наблюдения обеспечило улучшение гликемического контроля при хорошей переносимости и отсутствии прибавки МТ [27].
Ситаглиптина при СД1
На сегодняшний день теоретическим обоснованием применения глиптинов пациентами с СД 1 типа (СД1) является продемонстрированный пока только in vitro эффект сохранения и даже увеличения β-клеточной массы, что может иметь значение на ранних стадиях развития СД1 или его доклинической стадии как дополнение к мероприятиям, моделирующим или тормозящим аутоиммунный процесс. По мнению E. Bosi (2010), доводом в пользу применения ингибиторов ДПП-4 при СД1 может быть, в частности, достаточно длительно сохраняющаяся после дебюта заболевания способность к регенерации островковой ткани [28]. Возможно, более значимой предпосылкой к применению этих препаратов при СД1 является модулирующий эффект ДПП-4 в отношения субпопуляции Т-лимфоцитов, вовлеченных в аутоиммунный процесс. CD26-мембраноассоциированный гликопротеин (кластер дифференцировки) с ДПП-4-активностью, экспрессирующийся на лимфоцитах, участвует в регуляции развития, созревания и миграции Т-лимфоцитов, продукции цитокинов и антител [29]. Ингибирование поверхностного фермента ДПП-4 подавляет пролиферацию Т-лимфоцитов, продукцию Тh1, повышает секрецию стимулятора клеточной дифференцировки – трансформирующего ростового фактора β1 [30].
Ситаглиптин модулирует миграцию селезеночных CD4+-клеток, что связано с подавлением прямого эффекта ДПП-4 на Т-лимфоциты в большей степени, чем с повышением уровня активности инкретинов [31]. Последний механизм, однако, также возможен, поскольку рецепторы к ГПП-1 экспрессируются лимфоидной тканью [32]. В эксперименте было продемонстрировано, что in vivo ситаглиптин снижает миграцию CD4+-клеток из лимфатических узлов и селезенки вследствие как инкретинзависимого, так и инкретиннезависимого эффектов [33].
Также в эксперименте показано, что ингибиторы ДПП-4 способны предотвращать развитие СД1 путем подавления развития инсулита, модулирования функции Т-лимфоцитов и стимуляции репликации β-клеток [34]. Теоретически кандидаты на терапию глиптинами – больные с впервые выявленным СД1 и пациенты на различных его доклинических стадиях. В настоящее время продолжается набор больных СД1 в клиническое исследование II фазы, в котором планируется оценить способность диамида (GAD специфический иммуномодулятор), лансопразола (ингибитор протоновой помпы) и ситаглиптина формировать антигенспецифическую толерантность и индуцировать β-клеточную регенерацию [35].
Ситаглиптин и посттрансплантационный СД
Частота регистрации СД после трансплантации солидных органов, по разным данным, варьируется от 2 до 53 % [36]. Гипергликемия, ассоциированная с трансплантацией (ГАТ), – коморбидное состояние, ассоциированное с развитием недостаточности трансплантата (до 63 % случаев), повышением сердечно-сосудистых рисков у реципиентов, возрастанием риска смерти (до 87 %). Кроме того, при развитии ГАТ у реципиента могут возникать микрососудистые осложнения, ассоциированные с диабетом. В связи с этим эффективное управление гипергликемией является фундаментом для оптимизации ведения больных после трансплантации органов [36].
Лекарственная терапия СД, ассоциированного с трансплантацией, помимо инсулина включает и другие сахароснижающие средства, исходя из общих принципов их выбора. С учетом необходимости приема реципиентами иммуносупрессоров, имеющих известные побочные эффекты, проблема переносимости любой лекарственной терапии стоит особенно остро. В связи с этим глиптины выделяются из ряда сахароснижающих средств превосходной переносимостью и удобством применения. По данным недавних наблюдений, использование ситаглиптина при СД после трансплантации печени и почек эффективно и безопасно в отношении развития гипогликемий [37, 38].
Ситаглиптин и кардиопротекция
Рецепторы к ГПП-1 широко распространены в островковых клетках, почках, легких, мозге, желудочнокишечном тракте и сердце [39]. В экспе- риментальных моделях продемонстрировано, что инфузия ГПП-1 повышает захват глюкозы миокардом, улучшает сократимость левого желудочка у собак с сердечной недостаточностью (СН), защищает от ишемического миокардиального “оглушения” [40, 41] и ограничивает зону инфаркта [42]. В эксперименте по моделированию СН ситаглиптин способствовал сохранению уровня клубочковой фильтрации, модулировал ударный объем и частоту сердечных сокращений, потенцировал позитивное инотропное действие мозгового натрийуретического пептида без повышения энергетических потребностей миокарда [43].
Данные недавних исследований позволяют предполагать кардиопротективный эффект глиптинов у человека. В частности, назначение ситаглиптина в дозе 100 мг/сут пациентам с ИБС и сохраненной функцией левого желудочка в небольшом проспективном исследовании улучшало миокардиальный ответ ЛЖ на стресс, ослабляло постишемическое “оглушение”, улучшало глобальную и региональную сократимость левого желудочка по сравнению с плацебо [44].
Обнадеживающе выглядят результаты применения ситаглиптина в сочетании с мобилизацией стволовых клеток под влиянием гранулоцитколониестимулирующего фактора при инфаркте миокарда. При использовании такая терапия оказывала позитивный эффект в отношении миокардиальной регенерации и была безопасной, что, возможно, открывает новые перспективы применения ситаглиптина [45].
В нескольких клинических исследованиях продемонстрировано влияние ингибиторов ДПП-4 на уровень артериального давления. В группе, состоявшей из 19 пациентов с легкой или умеренной артериальной гипертензией без СД, получавших постоянную антигипертензивную терапию, прием ситаглиптина в течение 5 дней достоверно снижал уровень систолического и диастолического артериального давления по сравнению с плацебо (р < 0,05) [46]. Тем не менее большинство клинических исследований демонстрирует отсутствие значимого влияния препарата на артериальное давление [12].
Глиптины и костная ткань
Кость – один из органов-мишеней при СД. Повышение риска остеопоротических переломов установлено при обоих типах диабета [47]. Недавно опубликованы результаты мета-анализа 28 рандомизированных клинических исследований с длительностью наблюдения пациентов с СД2 не менее 24 недель, в которых проводилось сравнение глиптинов (в т. ч. ситаглиптина) с плацебо или активным препаратом. Прием ингибиторов ДПП-4 по сравнению с плацебо и другими сахароснижающими средствами был ассоциирован со снижением риска костных переломов [48].
Заключение
Ситаглиптин – наиболее изученный препарат класса глиптинов, позволяющий контролировать гликемию при низком риске гипогликемии, нейтральном влиянии на массу тела и хорошей переносимости. Применение ситаглиптина патогенетически оправданно не только на ранних стадиях СД2, но и при длительном стаже заболевания, в т. ч. на фоне инсулинотерапии. Нейтральное влияние на массу тела особенно выгодно пациентам старшей возрастной группы с точки зрения сохранения мышечной массы и белкового компонента тела. Плейотропные эффекты, не связанные с влиянием на гликемию, и хорошая переносимость ситаглиптина (потенциальное кардиопротективное действие, иммуномодулирующий эффект) открывают перспективы его применения в особых группах пациентов – на фоне заболеваний сердечно-сосудистой системы, при СД1 и посттрансплантационном диабете.
