Ситаглиптин: настоящие позиции и перспективы в терапии сахарного диабета 2 типа

Современный взгляд на пато­генез сахарного диабета 2 ти­па (СД2) отражает термин “смертельный октет” (“ominous octet”): классическая патогенетиче­ская триада (резистентность к инсули­ну мышц и печени + прогрессирующая β-клеточная недостаточность) допол­няется 5 дополнительными элементами, вносящими свой вклад в формиро­вание и прогрессирование заболевания (нарушения нейроэндокринных взаи­модействий в желудочно-кишечном тракте; повышение липолиза в адипо­цитах; усиление секреции глюкагона; повышение ренальной реабсорбции глюкозы; инсулинорезистентность центральной нервной системы с раз­витием нарушений регуляции аппети­та) [1]. Терапия, основанная на инкре­тиновом эффекте и представленная двумя классами препаратов – агони­стами рецепторов глюкагоноподобно­го пептида 1 (ГПП-1) и ингибитора­ми дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), благодаря основным и плейотропным эффектам идеально вписывается в современную концепцию патогенети­чески обоснованной терапии СД2 с воздействием и на дополнительные, и на классические механизмы развития заболевания. Современное понимание адекватного гликемического контро­ля, основанное на анализе результатов крупных клинических исследований, сфокусировано на уменьшении риска гипогликемии и прибавки массы тела для снижения вероятности развития осложнений и уровня смертности при диабете [2]. Именно такой взгляд выдвинул ингибиторы ДПП-4 в первый ряд терапии СД2. В алгоритмах специ­ализированной медицинской помощи больным диабетом (2011, выпуск 5) ингибиторы ДПП-4 предлагаются в качестве одного из классов препа­ратов первого выбора в монотерапии начальных стадий развития СД2 при уровне гликированного гемоглобина (HbA1c) 6,5–7,5 % [3]. В РФ сегодня для клинического применения зареги­стрировано три препарата указанной группы – ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин. Различия имеющих­ся на сегодняшний день ингибиторов ДПП-4 определяются особенностями метаболизма (саксаглиптин и вилда­глиптин метаболизируются в печени в отличие от ситаглиптина), экскреции, рекомендуемых доз, кратности при­ема. Вместе с тем по эффективности препараты сходны в отношении степе­ни снижения HbA1c, профиля безопас­ности и переносимости [4].

Ситаглиптин: прямые и плейотропные эффекты

Первый ингибитор ДПП-4 сита­глиптин был одобрен в качестве пре­парата терапии СД2 в 2006 г. [4]. На сегодняшний день он остается самым изученным представителем класса глиптинов, своеобразным эталоном сравнительной оценки эффектов пре­паратов этого или другого класса саха­роснижающих средств. Анализ мно­жества клинических исследований ситаглиптина длительностью от 12 до 52 недель демонстрирует, что препарат снижает уровень HbA1c через 12 недель терапии на 0,65 %, через 18–24 недель – на 0,84–0,85 %, через 30 недель – на 1,0 % и через 52 недели – на 0,67 %. Данные результаты немного уступа­ют эффектам препаратов сульфонил­мочевины, сопоставимы с эффектами метформина и глитазонов [5]. Однако, по данным 2-летнего сравнительного клинического исследования T. Seck и соавт. (2010), в отношении влияния на HbA1c ситаглиптин продемонстриро­вал эффективность, сравнимую с тако­вой глипизида [6].

Ситаглиптин – селективный инги­битор ДПП-4 суточного действия, рекомендованный как для моно-, так и для комбинированной терапии (совместно с метформином, препара­тами сульфонилмочевины, глитазонами, инсулином) для однократного приема. Вместе с тем гликемический ответ на прием 100 мг ситаглиптина однократно и 50 мг двукратно не раз­личается [7], что вполне оправдывает применение фиксированной комбина­ции метформин/ситаглиптин в режиме двукратного приема.

Мембранный фермент ДПП-4 экс­прессируется во многих тканях (почки, кишечник, эндотелий сосудов, экзо­кринная часть поджелудочной железы, желудочно-кишечный тракт, били­арный тракт, тимус, лимфатические узлы, матка, плацента, предстательная железа, миокард, мозг, надпочечники, молочный и слюнные железы) и вклю­чен в широкий спектр метаболических процессов [8]. Известно, что ДПП-4 обнаруживается в семенной и цере­броспинальной жидкостях. Вместе с тем функция ДПП-4 на сегодняшний день изучена не полностью. Известные сегодня плейотропные эффекты инги­биторов ДПП-4 определяются влия­нием на активность нейропептидов, желудочно-кишечных гормонов, цито­кинов и хемокинов, а также иммуномо­дулирующим действием [9]. Наличие плейотропных эффектов побудило интерес к клинической значимости этих препаратов, прежде всего в кон­тексте безопасности.

Побочные эффекты ситаглиптина: данные мета-анализов

Гипогликемии

В монотерапии ингибиторы ДПП-4 только в крайне редких случаях могут провоцировать развитие гипоглике­мии, риск которых сопоставим с тако­вым при применении плацебо [10]. Риск повышается при совместном применении ингибиторов ДПП-4 и препаратов сульфонилмочевины или инсулина; в этих случаях дозы послед­них должны быть снижены [4, 11].

Влияние на массу тела (МТ)

В клинических исследованиях сита­глиптин демонстрировал как снижение МТ на 1,5 кг, так и ее повышение на 1,8 кг [12]. Объяснение этим фактам – в многогранности эффектов блокады ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 имеют множество физиологически родствен­ных субстратов: кроме семейства глюкагона (ГИП, ГПП-1) это семейство панкреатических полипептидов (ней­ропептид Y и пептид YY), широкий спектр цитокинов (Mig, I-TAC, эотак­син, RANTES-фактор, экспрессия и секреция которого регулируются при активации нормальных Т-клеток), суб­станция Р [12]. Ингибиторы ДПП-4 умеренно повышают уровень активной формы ГПП-1, что может обусловли­вать умеренное снижение МТ в части случаев. Кроме того, у пациентов с СД2 статистически значимо снижает тоща­ковый уровень грелина [13], вырабаты­ваемого главным образом эндокрин­ными клетками желудка и принимаю­щего участие в регуляции пищевого поведения и кишечной моторики [14]. Это также может вносить свой вклад в снижение МТ.

С другой стороны, взаимодействие ДПП-4 с нейропептидом Y, потен­циально орексигенным веществом, формирует усеченную форму нейро­пептида Y (3-36) с соответствующим изменением аффинности к рецепто­ру – медиатору антилиполитической функции пептида. Ингибирование ДПП-4 может, таким образом, нару­шать эффекты нейропептида Y на аппетит и МТ, изменять его действие в жировой ткани. Это может объяснять факт отсутствия снижения МТ, наблю­дающееся на фоне приема ДПП-4 [12].

Таким образом, совокупные прямые и плейотропные эффекты глиптинов определяют подтвержденное по дан­ным контролируемых клинических исследований ингибиторов ДПП-4 нейтральное влияние на МТ [4, 10].

Следует отметить, что нейтраль­ный эффект ситаглиптина в отноше­нии уровня потребления калорий и МТ может играть важную позитивную роль для сохранения мышечной массы и белкового компонента тела у паци­ентов старшей возрастной категории, что может служить дополнительным доводом к выбору ситаглиптина как приоритетного для них препарата по сравнению с агонистами рецепторов ГПП-1 [4].

Инфекции

Роль ДПП-4 в регуляции иммунно­го ответа включает индукцию транс­формирующего фактора роста β1, который экспрессируется активи­рованными Т-лимфоцитами, пода­вление продукции воспалительных цитокинов [15], влияние на клеточ­ный рост, дифференцировку и апоптоз [16]. Иммуномодулирующий эффект ДПП-4 стал причиной настороженно­сти в отношении возможного повы­шения риска инфекции при подавле­нии активности фермента. Сложность анализа взаимосвязи между инфекция­ми и приемом ингибиторов ДПП-4 определяется известными данными о возможно прямой взаимосвязи между диабетом и нарушением функциони­рования иммунной системы организ­ма [17].

В начале 2011 г. были опубликованы результаты анализа частоты возник­новения инфекций на фоне приема сахароснижающих средств, основан­ного на базе данных ВОЗ (VigiBase, the World Health Organization-Adverse Drug Reactions [WHO-ADR] database) за 1999–2009 гг. Исследование пока­зало двукратное повышение частоты случаев легких инфекций, в основ­ном верхних дыхательных путей, при использовании ингибиторов ДПП-4 по сравнению с бигуанидами. Повышения риска возникновения более серьезных инфекций зарегистрировано не было. Вместе с тем данный анализ имеет ограничения, на которые указывают сами авторы, делая вывод о необходи­мости дальнейших исследований [18]. На сегодняшний день можно пола­гать, что прием ингибиторов ДПП-4 не ассоциирован с каким-либо серьезным заболеванием человека [12].

Панкреатиты

Панкреатиты, включая фатальные и нефатальные, геморрагические или некротизирующие, были зарегистри­рованы у некоторых пациентов, при­нимавших ситаглиптин и линаглиптин [11]. В течение постмаркетинговых наблюдений с октября 2006 по февраль 2009 г. зарегистрировано 88 случаев острого панкреатита у больных, при­нимавших ситаглиптин или ситаглип­тин + метформин, причем в 19 случаях панкреатит развился в первые 30 дней терапии [4].

Сложность анализа взаимосвязи применения ингибиторов ДПП-4 и развития панкреатита заключается в наличии прочих факторов риска воз­никновения данной патологии, вклю­чающих гиперхолестеринемию, гипер­триглицеридемию, ожирение и соб­ственно СД [19].

По результатам анализа 45 клини­ческих исследований, 5 фармакоки­нетических исследований и 28 мета­анализов с длительностью наблюдений от 7 дней до 104 недель K.R. Richard и соавт. (2011) сделали вывод, что частота регистрации панкреатитов на фоне приема ситаглиптина была достоверно меньше, чем на фоне дру­гих пероральных сахароснижающих препаратов [10]. Тем не менее реко­мендуется информировать пациентов о симптомах панкреатита и советовать прекращение приема препарата при их появлении.

Ситаглиптин и β-клетки

Исследования in vitro на экспери­ментальных моделях показали потен­циальную способность инкретинов увеличивать β-клеточную массу путем повышения экспрессии ключевых транскрипционных факторов, стиму­ляции неогенеза и β-клеточной проли­ферации, дифференциации β-клеток из клеток-предшественников, тормо­жения апоптоза [20]. Данные клиниче­ских исследований в этом отношении также выглядят обнадеживающе.

По данным мета-анализа рандомизи­рованных клинических исследований, ситаглиптин превосходит плацебо по влиянию на индекс HOMA-β (повы­шение на 12,03 %) и соотношение проинсулин/инсулин [21]. Недавно опубликованные результаты проспек­тивного рандомизированного плацебо­контролируемого исследования пока­зали, что монотерапия ситаглиптином, как и комбинация ситаглиптин + мет­формин, улучшает β-клеточную функ­цию с поддержанием данного эффекта в течение 2 лет наблюдения [22].

Применение ситаглиптина на различных стадиях СД2

Ингибиторы ДПП-4 – препара­ты первого выбора в терапии СД2 на ранних стадиях заболевания. В то же время, по некоторым дан­ным, повышение деградации ГПП-1 не имеет существенного значения в патогенезе СД2 в дебюте его разви­тия [23]. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследо­вания по применению ситаглиптина пациентами с нарушением гликемии натощак продемонстрировали отсут­ствие значимого влияния иДПП-4 на тощаковый и постпрандиальный уров­ни гликемии, что подтверждает эту гипотезу [24].

По данным экспериментальных работ, хроническая гипергликемия достоверно повышает активность ДПП-4 и экспрессию mРНК в гло­мерулярных эндотелиальных клетках человека in vitro [23]. Клинические исследования показали, что у паци­ентов с СД2 и уровнем HbA1c > 8,5 % активность ДПП-4 достоверно выше, чем у больных с впервые выявленным диабетом или нарушенной толерант­ностью к глюкозе. Установлена досто­верная позитивная корреляция между уровнем HbA1c и активностью ДПП-4 в микрососудистых эндотелиальных клетках – важнейшего пула этого фер­мента, играющего одну из основных ролей в патогенезе СД: при плохом метаболическом контроле хроническая гипергликемия индуцирует достовер­ное повышение активности ДПП-4 у пациентов с СД2, что снижает уровень циркулирующего активного ГПП-1 и поддерживает постпрандиальную гипергликемию [25].

Таким образом, применение сита­глиптина на более поздних стадиях СД2 выглядит более чем оправданным с точки зрения его патогенеза. Результаты клинических наблюдений позволяют предполагать, что старт терапии ситаглиптином при СД2 может приносить дополнительную пользу даже в случае развития абсо­лютной потребности в инсулине [26]. По данным проспективного плацебоконтролируемого исследования в группе больных СД2 с длительностью заболевания более 10 лет добавление ситаглиптина к терапии инсулином в неизменной дозе (инсулин пролонги­рованного действия, средней длитель­ности действия или смешанный инсу­лин) при неадекватном контроле гликемии в течение 24 недель наблюдения обеспечило улучшение гликемического контроля при хорошей переносимости и отсутствии прибавки МТ [27].

Ситаглиптина при СД1

На сегодняшний день теоретическим обоснованием применения глиптинов пациентами с СД 1 типа (СД1) является продемонстрированный пока только in vitro эффект сохранения и даже увели­чения β-клеточной массы, что может иметь значение на ранних стадиях раз­вития СД1 или его доклинической ста­дии как дополнение к мероприятиям, моделирующим или тормозящим ауто­иммунный процесс. По мнению E. Bosi (2010), доводом в пользу применения ингибиторов ДПП-4 при СД1 может быть, в частности, достаточно длитель­но сохраняющаяся после дебюта заболе­вания способность к регенерации островковой ткани [28]. Возможно, более значимой предпосылкой к приме­нению этих препаратов при СД1 явля­ется модулирующий эффект ДПП-4 в отношения субпопуляции Т-лимфо­цитов, вовлеченных в аутоиммунный процесс. CD26-мембраноассоцииро­ванный гликопротеин (кластер дифференцировки) с ДПП-4-активностью, экспрессирующийся на лимфоцитах, участвует в регуляции развития, созре­вания и миграции Т-лимфоцитов, продукции цитокинов и антител [29]. Ингибирование поверхностного фер­мента ДПП-4 подавляет пролиферацию Т-лимфоцитов, продукцию Тh1, повы­шает секрецию стимулятора клеточной дифференцировки – трансформирую­щего ростового фактора β1 [30].

Ситаглиптин модулирует мигра­цию селезеночных CD4⁺-клеток, что связано с подавлением прямого эффекта ДПП-4 на Т-лимфоциты в большей степени, чем с повышени­ем уровня активности инкретинов [31]. Последний механизм, однако, также возможен, поскольку рецепто­ры к ГПП-1 экспрессируются лим­фоидной тканью [32]. В эксперимен­те было продемонстрировано, что in vivo ситаглиптин снижает миграцию CD4⁺-клеток из лимфатических узлов и селезенки вследствие как инкретин­зависимого, так и инкретиннезависи­мого эффектов [33].

Также в эксперименте показано, что ингибиторы ДПП-4 способны предотвращать развитие СД1 путем подавления развития инсулита, моду­лирования функции Т-лимфоцитов и стимуляции репликации β-клеток [34]. Теоретически кандидаты на тера­пию глиптинами – больные с впервые выявленным СД1 и пациенты на раз­личных его доклинических стадиях. В настоящее время продолжается набор больных СД1 в клиническое исследо­вание II фазы, в котором планируется оценить способность диамида (GAD­ специфический иммуномодулятор), лансопразола (ингибитор протоновой помпы) и ситаглиптина формировать антигенспецифическую толерантность и индуцировать β-клеточную регене­рацию [35].

Ситаглиптин и посттрансплантационный СД

Частота регистрации СД после трансплантации солидных органов, по разным данным, варьируется от 2 до 53 % [36]. Гипергликемия, ассоции­рованная с трансплантацией (ГАТ), – коморбидное состояние, ассоцииро­ванное с развитием недостаточно­сти трансплантата (до 63 % случаев), повышением сердечно-сосудистых рисков у реципиентов, возрастани­ем риска смерти (до 87 %). Кроме того, при развитии ГАТ у реципиен­та могут возникать микрососудистые осложнения, ассоциированные с диа­бетом. В связи с этим эффективное управление гипергликемией является фундаментом для оптимизации веде­ния больных после трансплантации органов [36].

Лекарственная терапия СД, ассоции­рованного с трансплантацией, помимо инсулина включает и другие сахарос­нижающие средства, исходя из общих принципов их выбора. С учетом необхо­димости приема реципиентами имму­носупрессоров, имеющих известные побочные эффекты, проблема переносимости любой лекарственной терапии стоит особенно остро. В связи с этим глиптины выделяются из ряда саха­роснижающих средств превосходной переносимостью и удобством применения. По данным недавних наблюдений, использование ситаглиптина при СД после трансплантации печени и почек эффективно и безопасно в отношении развития гипогликемий [37, 38].

Ситаглиптин и кардиопротекция

Рецепторы к ГПП-1 широко рас­пространены в островковых клетках, почках, легких, мозге, желудочно­кишечном тракте и сердце [39]. В экспе- риментальных моделях продемонстри­ровано, что инфузия ГПП-1 повышает захват глюкозы миокардом, улучша­ет сократимость левого желудочка у собак с сердечной недостаточностью (СН), защищает от ишемического миокардиального “оглушения” [40, 41] и ограничивает зону инфаркта [42]. В эксперименте по моделированию СН ситаглиптин способствовал сохране­нию уровня клубочковой фильтрации, модулировал ударный объем и частоту сердечных сокращений, потенциро­вал позитивное инотропное действие мозгового натрийуретического пеп­тида без повышения энергетических потребностей миокарда [43].

Данные недавних исследований позволяют предполагать кардиопро­тективный эффект глиптинов у чело­века. В частности, назначение сита­глиптина в дозе 100 мг/сут пациентам с ИБС и сохраненной функцией левого желудочка в небольшом проспектив­ном исследовании улучшало миокар­диальный ответ ЛЖ на стресс, осла­бляло постишемическое “оглушение”, улучшало глобальную и региональную сократимость левого желудочка по сравнению с плацебо [44].

Обнадеживающе выглядят резуль­таты применения ситаглиптина в сочетании с мобилизацией стволовых клеток под влиянием гранулоцит­колониестимулирующего фактора при инфаркте миокарда. При использова­нии такая терапия оказывала позитив­ный эффект в отношении миокарди­альной регенерации и была безопас­ной, что, возможно, открывает новые перспективы применения ситаглипти­на [45].

В нескольких клинических исследо­ваниях продемонстрировано влияние ингибиторов ДПП-4 на уровень арте­риального давления. В группе, состо­явшей из 19 пациентов с легкой или умеренной артериальной гипертензией без СД, получавших постоянную анти­гипертензивную терапию, прием сита­глиптина в течение 5 дней достоверно снижал уровень систолического и диа­столического артериального давления по сравнению с плацебо (р < 0,05) [46]. Тем не менее большинство кли­нических исследований демонстрирует отсутствие значимого влияния препа­рата на артериальное давление [12].

Глиптины и костная ткань

Кость – один из органов-мишеней при СД. Повышение риска остеопоро­тических переломов установлено при обоих типах диабета [47]. Недавно опу­бликованы результаты мета-анализа 28 рандомизированных клинических исследований с длительностью наблю­дения пациентов с СД2 не менее 24 недель, в которых проводилось срав­нение глиптинов (в т. ч. ситаглиптина) с плацебо или активным препаратом. Прием ингибиторов ДПП-4 по срав­нению с плацебо и другими сахаро­снижающими средствами был ассоци­ирован со снижением риска костных переломов [48].

Заключение

Ситаглиптин – наиболее изученный препарат класса глиптинов, позволяю­щий контролировать гликемию при низком риске гипогликемии, нейтраль­ном влиянии на массу тела и хорошей переносимости. Применение сита­глиптина патогенетически оправдан­но не только на ранних стадиях СД2, но и при длительном стаже заболева­ния, в т. ч. на фоне инсулинотерапии. Нейтральное влияние на массу тела особенно выгодно пациентам стар­шей возрастной группы с точки зрения сохранения мышечной массы и белко­вого компонента тела. Плейотропные эффекты, не связанные с влиянием на гликемию, и хорошая переноси­мость ситаглиптина (потенциальное кардиопротективное действие, имму­номодулирующий эффект) открывают перспективы его применения в особых группах пациентов – на фоне заболе­ваний сердечно-сосудистой системы, при СД1 и посттрансплантационном диабете.