ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Современная стратегия терапии метастатической BRAF-положительной меланомы кожи

А.П. Поляков, А.В. Мордовский

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» МЗ РФ, Москва, Россия
В представленном кратком обзоре обобщены данные исследований применения комбинации таргетных препаратов в терапии метастатической BRAF-положительной меланомы кожи. Добавление ингибитора MEK к ингибитору BRAF замедляет рост опухоли, задерживает приобретенную резистентность и ингибирует парадоксальную активацию пути MAPK у пациентов с меланомой и мутацией в BRAF гене.

Ключевые слова

меланома
BRAF
MEK
таргетная терапия

Введение

Меланома – это злокачественная опухоль, которая развивается из меланоцитов и поражает преимущественно кожу. Заболеваемость меланомой растет во всем мире среди белого населения, особенно там, где светлокожие люди подвергаются чрезмерному пребыванию на солнце [1]. Спровоцировать развитие меланомы может сочетание факторов, включая таковые окружающей среды и генетические.

Меланома составляет всего 4% от всех форм рака, но даже небольшие опухоли имеют тенденцию к метастазированию и, следовательно, относительно неблагоприятный прогноз. Так, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) в случаях регионарного метастазирования составляет 61,7%, а при отдаленном метастазировании – 15,2% [2]. Также стоит отметить, что с меланомой связано 90% смертей, приходящихся на группу злокачественных опухолей кожи. Поэтому важнейшее значение для больных меланомой имеют быстрое выявление заболевания, его качественная диагностика и эффективное лечение.

До недавнего времени у пациентов с запущенной меланомой было мало эффективных вариантов лечения; исторически ответ на обычную химио- и иммуномодулирующую терапию (интерлейкин-2 или интерферон-γ) составлял ~5–19%.

С 2011 г. начался новый этап в иммунотерапии меланомы благодаря внедрению в клиническую практику нового класса препаратов моноклональных антител, блокирующих цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA4) на лимфоцитах. Исследования показали более значимые на лечение со средней ОВ 10,1 месяца среди ранее леченных пациентов и 11,2 месяца среди ранее не леченных больных [3, 4]. Эта терапия впервые за несколько десятилетий не только продемонстрировала способность увеличивать продолжительность жизни пациентов, но и обозначила вопрос о возможности излечения части больных даже на IV стадии заболевания, тем самым подтвердив высокий потенциал иммунотерапевтических подходов. Однако большинство пациентов не отвечают на терапию антителами против CTLA4 и по-прежнему нуждаются в эффективных терапевтических вариантах.

За последние годы удалось расшифровать сложный генетический профиль меланомы. Предметом интенсивного исследования стал сигнальный путь: RAS/RAF/MEK/MAPK (ERK) [5]. Его активация происходит как за счет активации рецепторов на поверхности опухоли, так и вследствие мутации в генах семейства RAS/RAF, регулирующих этот каскад. Имеющиеся нарушения приводят к постоянной активации RAS/RAF/MEK/MAPK (ERK) сигнального каскада, что в последующем приводит к злокачественной трансформации клеток.

BRAF-мутации при меланоме

В 2002 г. исследователи из Института Сэнгера обнаружили, что мутации в гене, кодирующем серин-треониновую протеинкиназу B-RAF (BRAF), встречаются более чем в 60% первоначально протестированных меланом [6]. Открытие генетических основ меланомы и их характеристики выявили потенциальные мишени для терапии, среди которых мутации BRAF считаются основными.

Распространенность мутаций кодона 600 BRAF у пациентов с меланомой колеблется от 40 до 60%. Наиболее распространенными мутациями при меланоме являются BRAF V600E (около 80%) и BRAF V600K (5–30%); другие мутации редки [7].

При меланоме мутации BRAF наиболее часто встречаются у пациентов, опухоли которых возникают на коже без хронических повреждений, вызванных солнцем, и они редко встречаются в меланомах, возникающих из слизистых оболочек и акральных участков [8].

В зависимости от наличия BRAF-мутации выделяются две группы пациентов:

«BRAF-позитивные»:

  • BRAF-мутация встречается приблизительно у 40–60% пациентов с меланомой;
  • мутации BRAF ассоциируются с неблагоприятным прогнозом при меланоме и характеризуются более агрессивным течением заболевания по сравнению с BRAF wt меланомой;
  • BRAF-позитивные пациенты чаще моложе, чаще имеют опухоли с поверхностным распространением и поражением лимфоузлов, без длительного воздействия ультрафиолета в анамнезе;
  • также BRAF-позитивные пациенты имеют большую вероятность развития метастазов в ЦНС.

«BRAF-негативные» (дикий тип – wild type):

  • BRAF-негативными являются приблизительно 40–60% пациентов с меланомой;
  • нет различий во времени перехода заболевания в метастатическую фазу у BRAF-позитивных и BRAF-негативных больных;
  • характерно менее агрессивное течение заболевания [8].

Онкогенные мутации в гене BRAF коррелируют с повышенной тяжестью и снижением ответа на химиотерапию при широком спектре опухолей человека. Следовательно, прямое терапевтическое ингибирование онкогенной активности киназы BRAF открывает путь к лечению этих опухолей [9].

В настоящее время статус мутации BRAF – единственный биомаркер, предсказывающий терапевтический ответ при запущенной меланоме. Молекулярное тестирование мутаций BRAF у пациентов с запущенной меланомой стало стандартом для определения курса лечения, и оно рекомендовано действующими клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения РФ и Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) [10,11].

В связи с открытием BRAF и других мутаций лечение меланомы сместилось в сторону адресной, персонализированной, терапии, адаптированной в соответствии с обнаруженными мутациями.

Говоря об индивидуализации лекарственного лечения меланомы кожи, мы более подробно остановимся на выборе терапии первой линии для больных метастатической или неоперабельной меланомой кожи с мутацией в гене BRAF.

Комбинированная терапия метастатической или неоперабельной меланомы кожи

Молекулярно-генетическое исследование опухоли на наличие мутации в 15-м экзоне гена BRAF обязательно при определении тактики лечения в случаях метастатической или неоперабельной формы меланомы кожи. Ингибиторы пути MAPK служат вариантом выбора первой линии терапии для пациентов с мутацией в гене BRAF V600 [12–15].

Безусловно, появление терапии ингибиторами сигнального пути митогенактивированной протеинкиназы стало важным шагом в качестве монотерапии пациентов с ранее нелеченной метастатической меланомой с мутациями BRAF V600E или V600K и изменило неблагоприятный прогноз, связанный с этими молекулярными изменениями. Такие пациенты теперь имеют более длительную медианную выживаемость, чем больные меланомой BRAF дикого типа [16]. Тем не менее до половины пациентов с наличием мутации в гене BRAF не отвечают на лечение, а у тех, кто действительно ответил, приобретенная резистентность обычно развивалась в среднем через 6–7 месяцев при применении монотерапии таргетными препаратами [17, 18].

Понятно, что причиной возникновения меланомы служит нарушение различных сигнальных путей из-за мутаций онкогенов или опухолевых супрессоров. Существует множество возможных механизмов резистентности, и большинство из них включают реактивацию пути MAPK [19, 20]. Мутации NRAS и варианты сплайсинга мРНК BRAF V600E являются общим механизмом, идентифицированным на сегодняшний день [19]. Было также показано, что активация пути PI3K-PTEN-AKT участвует в приобретении устойчивости к ингибиторам BRAF [20].

Последовательная терапия ингибитором MEK после прогрессирования на фоне применения ингибитора BRAF не принесла положительных результатов, поскольку в исследовании с участием 40 пациентов не наблюдалось никакого ответа, а выживаемость без прогрессирования (ВБП) составляла только 1,8 месяца. Это позволяет предположить, что устойчивость к ингибиторам BRAF также обеспечивает устойчивость к ингибиторам MEK [21].

Недавние исследования подтвердили, что для достижения положительных результатов пациентами с меланомой и мутацией в гене необходимо воздействовать на несколько точек с нарушенной регуляцией сигнального пути не менее чем двумя таргетными препаратами, что свидетельствует о важности концепции комбинированной терапии. Таким образом, глубокое понимание молекулярных механизмов патогенеза меланомы при персонализированном подходе к лечению помогает рационально выбирать правильную комбинацию лекарств [22]. Кроме того, комбинированная терапия необходима для отсрочки приобретенной резистентности, что ведет к увеличению продолжительности ответа на лекарственную терапию [23].

Поскольку по большей части устойчивость к ингибитору BRAF возникает в результате реактивации MAPK, разработано несколько мощных, не конкурентных с АТФ ингибиторов MEK, которые не воздействуют на другие киназы. Было показано, что комбинированное лечение ингибиторами BRAF и MEK значительно увеличивает долю пациентов с объективным ответом, а также существенно задерживает развитие приобретенной резистентности и блокирует парадоксальную активацию пути MAPK. Как показано в исследованиях BRIM7 и coBRIM, двойное ингибирование MEK+BRAF увеличивает частоту ответа, ОВ и ВБП у пациентов с меланомой без предшествовавшего использования ингибитора BRAF при меньшем количестве побочных эффектов, связанных с парадоксальной активацией пути MAPK [24–27].

Результаты комбинированной терапии ингибиторами MEK и ингибиторами BRAF обнадеживают. Новые клинические исследования подтверждают повышение ВБП при одновременном ингибировании BRAF и MEK. В рандомизированном исследовании III фазы (coBRIM) сравнивались пациенты с меланомой и мутацией BRAF, получавшие вемурафениб 960 мг 2 раза в день или вемурафениб+кобиметиниб 60 мг в день. В исследование были включены 495 ранее не получавших лечения пациентов с BRAF V600E/K – неоперабельной местнораспространенной или метастатической меланомой. Демографические данные пациентов были хорошо сбалансированы в двух группах, включая стадию заболевания, статус эффективности ECOG, возраст и географический регион. Более половины пациентов имели меланому IV стадии, M1c.

Исследование показало, что применение комбинированной терапии пациентов с распространенной меланомой с мутацией BRAF V600, ранее не получавших лечения, повышало ОВ и ВБП примерно на 5 месяцев по сравнению с одним вемурафенибом. Медиана ОВ составила 22,5 месяца (95% доверительный интервал [ДИ]: 20,3–28,8) при использовании комбинации по сравнению с 17,4 месяца (95% ДИ: 14,5–19,8) при монотерапии. Показатели 5-летней общей выживаемости составили 30,8 против 26,3% соответственно (рис. 1).

16-1.jpg (47 KB)

Медиана ВБП составила 12,6 месяца (95% ДИ: 9,5–14,8) при применении кобиметиниба и вемурафениба по сравнению с 7,2 месяца (95% ДИ: 5,6–7,5) при использовании одного вемурафениба. Показатели 5-летней выживаемости больных составили 14 и 10% соответственно. В целом безопасность применения комбинации вемурафениба и кобиметиниба была сопоставимой с профилем безопасности в группе монотерапии [26, 27, 29]. Также авторы обнаружили, что уровни ЛДГ коррелируют с результатами в группе комбинированной терапии (рис. 2).

18-1.jpg (42 KB)

Медиана ОВ для пациентов с нормальным уровнем ЛДГ составила 38,5 месяцев (95% ДИ 28,0 не подлежит оценке). Напротив, у пациентов с повышенным уровнем ЛДГ медиана ОВ составила всего 14,8 месяца (95% ДИ: 11,3–18,6). Комбинация также обеспечила лучшую медианную ВБП (15,0 против 8,6 месяца) и 5-летнюю ВБП (18 против 7%) у пациентов с нормальным исходным уровнем ЛДГ по сравнению с пациентами с повышенным уровнем ЛДГ [30].

Таким образом, исследование coBRIM подтвердило увеличение эффективности комбинированной терапии ингибиторами BRAF и MEK по сравнению с монотерапией ингибитором BRAF больных меланомой кожи с мутацией BRAF V600.

Дополнительным преимуществом комбинированной терапии является снижение частоты кожных побочных явлений по сравнению с монотерапией MEK или ингибитором BRAF. В частности, плоскоклеточный рак кожи и кератоакантома развились только у 3,5% пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с 19,7% пациентов, получавших вемурафениб в монорежиме. Следовательно, переход от моно- к комбинированной терапии позволяет снижать опасения по поводу нежелательных кожных побочных эффектов [26].

Комбинация ингибиторов BRAF и MEK стала стандартом лечения пациентов с метастатической или нерезектабильной BRAF-положительной меланомой кожи и рекомендована действующими руководящими принципами клинических рекомендаций Министерства здравоохранения РФ и Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) в качестве терапии первой линии [10, 11].

Таким образом, комбинированная терапия вемурафениб+кобиметиниб позволяет:

1. Добиваться быстрого ответа на лечение пациентов с высокой скоростью прогрессирования заболевания и обеспечивать контроль болезни у 98% больных;

2. Повышать ВБП и ОВ у пациентов с запущенными стадиями меланомы (по данным исследования BRIM7);

3. Обеспечивать выраженную противоопухолевую эффективность у пациентов c мутацией BRAF V600 без предшествовавшего использования ингибиторов BRAF;

4. Обеспечивать максимальную эффективность терапии у пациентов с драйверной мутацией;

5. Добиваться длительного контроля за заболеванием (40% пациентов переживают 4–5-летний порог – по данным исследования BRIM7);

6. Предлагать хорошо изученный профиль безопасности комбинации и успешно корректировать нежелательные явления.

В 2020 г. компания «Roche» первая в мире зарегистрировала тройную комбинацию атезолизумаб+коби-метиниб+вемурафениб для лечения неоперабельной местно-распространенной или метастатической меланомы кожи на основании исследования «TRILOGY». Исследование IMspire150 (TRILOGY) представляет собой международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование III фазы у пациентов, ранее не получавших терапию по поводу меланомы с мутацией в гене BRAFV600 (NCT02908672) [31].

Пациентов, которые рассматривались как удовлетворяющие критериям включения в исследование, рандомизированно распределяли в соотношении 1:1 в одну из двух групп для получения одного из следующих 28-дневных циклов терапии: атезолизумаб+кобиметиниб+вемурафениб (группа атезолизумаба) и плацебо+кобиметиниб+вемурафениб (контрольная группа). Терапию продолжали до момента прогрессирования заболевания по оценке исследователя, развития неприемлемой токсичности, смерти, досрочного прекращения исследования по решению пациента или врача, в зависимости от того, что произойдет раньше. В исследовании была достигнута первичная конечная точка ВБП. Добавление атезолизумаба к комбинации кобиметиниба и вемурафениба приводило к значительно более продолжительной медиане выживаемости без прогрессирования по оценке исследователя с 10,6 месяца (95% ДИ: 9,3–12,7) в контрольной группе до 15,1 месяца (95% ДИ: 11,4–18,4) в группе атезолизумаба.

На дату окончания сбора данных (11 октября 2019 г.) медианная продолжительность наблюдения в общей исследуемой популяции составляла 18,9 месяца. Благоприятная тенденция в изменении выживаемости без прогрессирования заболевания в группе атезолизумаба наблюдалась во всех предварительно выделенных подгруппах пациентов.

Медианная длительность ответа была больше в группе атезолизумаба (21,0 месяц, 95% ДИ 15,1 не поддается оценке) по сравнению контрольной группой (12,6 месяца; 95% ДИ: 10,5–16,6). Улучшение выживаемости без прогрессирования было обусловлено, прежде всего, увеличением длительности ответа в группе атезолизумаба по сравнению с контрольной группой. Профиль безопасности соответство-вал известным профилям безопасности отдельных лекарственных препаратов.

Добавление атезолизумаба лишь незначительно повышает частоту развития нежелательных явлений степени 3/4 (79,1%) по сравнению с контрольной группой (73,0%). Оно не обостряет нежелательные явления, типичные для ингибиторов BRAF и MEK.

Частота развития некоторых нежелательных явлений, связанных с применением ингибиторов PD-L1 (например, нарушения функции щитовидной железы, пневмонит и рост результатов функциональных проб печени), возрастала, однако в большинстве случаев эти нежелательные явления относились к степени 1–2. Частота отмены всей исследуемой терапии вследствие развития нежелательных явлений не возросла в группе атезолизумаба (12,6%) по сравнению с контрольными группами (15,7%). Она соответствовала данным, полученным для комбинации вемурафениба и кобиметиниба в исследовании coBRIM (11%). Профиль безопасности соответствовал известным профилям безопасности отдельных лекарственных препаратов.

Заключение

Открытие мутации в гене BRAF значительно ускорило разработку новых таргетных терапевтических средств в последние несколько лет. Эти препараты обладают большим потенциалом в отношении улучшения прогноза меланомы, продемонстрировали хороший опухолевый ответ, увеличили среднюю ВБП при распространенных формах заболевания, однако их эффективность ограничена многочисленными, сложными и часто перекрывающимися путями резистентности. Использование ингибиторов MEK в сочетании с таковыми BRAF предлагает способ борьбы с этой проблемой. Комбинация вемурафениба и кобиметиниба оказалась безопасной и хорошо переносимой при применении в эффективных дозах. Поскольку использование комбинации BRAF и МЕК-ингибиторов сопровождается формированием иммунного ответа, создаются предпосылки к добавлению к этой комбинации иммуноонкологической терапии. Так добавление атезолизумаба к комбинации вемурафениба и кобиметиниба в исследовании «TRILOGY» приводило к клинически значимому увеличению выживаемости без прогрессирования по сравнению с вемурафенибом или кобиметинибом.

В качестве клинической рекомендации необходимо обратить внимание практикующих онкологов на необходимость одномоментного назначения вемурафениба и кобиметиниба с последующим добавлением атезолизумаба.

Список литературы

1. de Vries E. Bray F.I. Coebergh J.W. et al. Changing epidemiology of malignant cutaneous melanoma in Europe 1953–1997: rising trends in incidence and mortality but recent stabilizations in western Europe and decreases in Scandinavia. Int J Cancer. 2003;107:119–26. doi: 10.1002/ijc.11360.

2. Siegel R., DeSantis C., Virgo K., et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2012;62:220–41. doi: 10.3322/caac.21149.

3. Hodi F.S., O’Day S.J., McDermott D.F., et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363:711–23. doi: 10.1056/NEJMoa1003466.

4. Robert C., Thomas L., Bondarenko I., et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011;364:2517–26. doi: 10.1056/NEJMoa1104621.

5. Wan P.T., Garnett M.J., Roe S.M., et al. Mechanism of activation of the RAF–ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell. 2004;16(6):855–67. doi: 10.1016/s0092-8674(04)00215-6.

6. Davies H., Bignell G.R., Cox C., et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417:949–54. doi: 10.1038/nature00766.

7. Ascierto P.A., Kirkwood J.M., Grob J.J., et al. The role of BRAF V600 mutation in melanoma. J Transl Med. 2012;10:85. Doi:10.1186/1479-5876-10-85.

8. Curtin J.A., Fridlyand J., Kageshita T., et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med. 2005;353:2135–47. Doi: 10.1056/NEJMoa050092.

9. Cheng L., Lopez-Beltran A., Massari F., et al. Molecular testing for BRAF mutations to inform melanoma treatment decisions: a move toward precision medicine. Mod Pathol. 2018;31(1):24–38. Doi:10.1038/modpathol.2017.104.

10. Клинические рекомендации Министерства Здравоохранения «Меланома кожи и слизистых оболочек» 2020 (одобрены НПС при Минздраве России 17 июля 2020 г). Доступно по ссылке: https://melanomapro.ru/uploads/docs/CR_melanoma_2020_final_compressed.pdf

11. Строяковский Д.Л., Абрамов М.Е., Демидов Л.В.и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. 2019;9:243–58.

12. Tsai J., Lee J.T., Wang W., et al. Discovery of a selective inhibitor of oncogenic B-Raf kinase with potent antimelanoma activity. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(8):3041–46. doi: 10.1073/pnas.0711741105.

13. Bradish J.R., Cheng L. Molecular pathology of malignant melanoma: changing the clinical practice paradigm toward a personalized approach. Hum Pathol 2014;45:1315–26. doi: 10.1016/j.humpath.2014.04.001.

14. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Practice Guidelines in Oncology: Melanoma Version 1, Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/melanoma.pdf

15. Merkel E.A., Gerami P. Malignant melanoma of sun-protected sites: a review of clinical, histological, and molecular features. Lab Invest. 2017;97:630–35. doi: 10.1038/labinvest.2016.147.

16. Long G.V., Menzies A.M., Nagrial A.M., et al. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2011;29:1239–46. doi: 10.1200/JCO.2010.32.4327.

17. Chapman P.B., Hauschild A., Robert C., et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011;364:2507–16. doi: 10.1056/NEJMoa1103782.

18. Hauschild A., Grob J.J., Demidov L.V. et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012;380:358–65. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60868-X.

19. Chapman P.B. Mechanisms of resistance to RAF inhibition in melanomas harboring a BRAF mutation Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013. doi: 10.1200/EdBook_AM.2013.33.e80.

20. Shi H., Hugo W., Kong X., et al. Acquired resistance and clonal evolution in melanoma during BRAF inhibitor therapy. Cancer Discov. 2014;4(1):80–93. doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-0642.

21. Kim K.B., Kefford R., Pavlick A.C., et al. Phase II study of the MEK1/MEK2 inhibitor Trametinib in patients with metastatic BRAF-mutant cutaneous melanoma previously treated with or without a BRAF inhibitor. J Clin Oncol. 2013;31(4):482–89. Doi: 10.1200/JCO.2012.43.5966.

22. Dhomen N., Marais R. BRAF signaling and targeted therapies in melanoma. Hematol Oncol Clin North Am. 2009;23:529–45. doi: 10.1016/j.hoc.2009.04.001.

23. Eroglu Z., Ribas A. Combination therapy with BRAF and MEK inhibitors for melanoma: latest evidence and place in therapy. Ther Adv Med Oncol. 2016;8:48–56.

24. Ribas A., Gonzalez R., Pavlick A., et al. Combination of vemurafenib and cobimetinib in patients with advanced BRAF(V600)-mutated melanoma: a phase 1b study [published correction appears in Lancet Oncol. 2014;15(10):417. Lancet Oncol. 2014;15(9):954–65.

25. Paraiso K.H., Fedorenko I.V., Cantini L.P., et al. Recovery of phospho-ERK activity allows melanoma cells to escape from BRAF inhibitor therapy. Br J Cancer. 2010;102(12):1724–1730. Doi: 10.1038/sj.bjc.6605714.

26. Larkin J., Ascierto P.A., Dréno B., et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2014;371(20):1867–76. doi: 10.1056/NEJMoa1408868.

27. McArthur, G.A., et al. 5-year survival update of cobimetinib plus vemurafenib BRAF V600 mutation-positive advanced melanoma: final analysis of the coBRIM study. in 16th International Congress of the Society for Melanoma Research. 2019. Salt Lake City, UT, USA.

28. Larkin J.M.G., Yan Y., McArthur G.A., Ascierto P.A. Update of progression-free survival and correlative biomarker analysis from coBRIM: cobimetinib plus vemurafenib in advanced BRAF-mutated melanoma. ASCO, Chicago, IL, USA. 2015. abstract No9006. URL: http://meetinglibrary.asco.org/node/2002036

29. McArthur G.A., Ascierto P.A., Larkin J., Ribas A.LBA5_PR – Phase 3, Double-blind, Placebo-controlled Study of Vemurafenib Versus Vemurafenib+Cobimetinib in Previously Untreated BRAFV600 Mutation-Positive Patients With Unresectable Locally Advanced or Metastatic Melanom. Ann Oncol. 2014;25(5):1–41.

30. Sanlorenzo M., Choudhry A., Vujic I., et al. Comparative profile of cutaneous adverse events: BRAF/MEK inhibitor combination therapy versus BRAF monotherapy in melanoma. J Am Acad Dermatol. 2014;71(6):1102–09.e1. doi: 10.1016/j.jaad.2014.09.002.

31. Gutzmer R, Stroyakovskiy D., Gogas H., et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutationpositive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2020;395:1835–44. doi: 10.1016/ S0140-6736(20)30934-X

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: А.В. Мордовский, науч. сотр. отделения микрохирургии, МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, Москва, Россия; alexmord@live.com
Адрес: 125284, Россия, Москва, 2-й Боткинский пр., 3

ORCID/eLibrary SPIN:
А.П. Поляков, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2095-5931; eLibrary SPIN: 6145-1424
А.В. Мордовский, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8500-8620; eLibrary SPIN: 5527-6543 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.