В настоящее время наблюдается существенный рост заболеваемости циррозом печени (ЦП), а также увеличение продолжительности жизни пациентов, которая составляет не менее 10 лет с момента появления начальных признаков заболевания [1, 2]. Течение и прогноз ЦП определяются рядом факторов, включая этиологию, стадию компенсации, адекватность проводимого лечения. Основные направления в ведении больных ЦП включают воздействие на этиологический фактор; купирование патогенетических реакций, лежащих в основе его развития и прогрессирования; лечение симптомов заболевания и осложнений портальной гипертензии (ПГ); трансплантацию печени [1].
Базисная терапия
В ведении больных ЦП независимо от этиологии и степени компенсации процесса существенная роль принадлежит базисной терапии, основными компонентами которой являются диета, исключение приема алкоголя, гепатотоксических лекарств, солнечных инсоляций, вакцинаций, профессиональных и бытовых вредностей, а также лечение сопутствующих заболеваний органов пищеварения и других систем.
Диета при ЦП должна быть полноценной, содержащей 1,0–1,5 г белка на кг массы тела в сутки, 80–90 г преимущественно растительных жиров, 400–500 г углеводов. При назначении диеты важно исключить продукты, содержащие химические консерванты и токсические ингредиенты (например, травы с большим содержанием эфирных масел). Диета модифицируется при наличии осложнений ПГ (отечно-асцитический и гепаторенальный синдромы, печеночная энцефалопатия и др.) и сопутствующих заболеваний. Всем пациентам ЦП независимо от этиологии рекомендуется полное исключение алкоголя, т. к. далеко не всегда удается распознать его роль в прогрессировании процесса. Это касается не только явного употребления спиртных напитков, но и образования чрезмерных количеств алкоголя в процессах интестинальной ферментации пищевых продуктов, особенно при наличии кишечного дисбиоза [1, 3]. Режим при ЦП должен быть щадящим, физические упражнения и работу необходимо адаптировать к возможностям больного.
Особое место в базисной терапии отводится нормализации состава кишечных бактерий, в первую очередь устранению избыточного бактериального роста (ИБР) в тонкой кишке, а также восстановлению процессов пищеварения и всасывания. Показаниями к деконтаминации кишечника с использованием антибактериальных средств являются наличие клинических признаков кишечного дисбиоза (метеоризм, абдоминальные боли, нарушение стула, горечь во рту и другие симптомы кишечной диспепсии), выявление ИБР и условно-патогенной микрофлоры при проведении водородного дыхательного теста и/или микробиологического исследования кишечного содержимого, наличие признаков печеночной энцефалопатии (ПЭ) [4]. С этой целью используется курсовое лечение невсасывающимися и/или не оказывающими гепатотоксического эффекта антибактериальными средствами. В отсутствие признаков транслокации кишечных бактерий за пределы кишки препаратами выбора являются рифаксимин, нифуроксазид, при их наличии – ципрофлоксацин, метронидазол, полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, в зависимости от показаний вводимые энтерально или парентерально в общепринятых дозах. Продолжительность курсового лечения антибактериальным препаратом составляет 7–10 дней. Препаратом первого выбора в деконтаминационной терапии при ЦП является рифаксимин (Альфа Нормикс) – неадсорбирующийся антибиотик, обладающий широким антимикробным спектром действия в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Препарат назначается по 200 мг каждые 8 часов в течение 8–12 дней [5, 6]. После окончания антибактериальной терапии назначается один из пробиотиков (РиоФлора Баланс, Бифиформ, Пробифор и др.) в общепринятых дозах на 14–30 дней в сочетании с лактулозой в пребиотической дозе (5–10 мл 1–2 раза в сутки) в течение 2–4 недель.
Деконтаминационная терапия приводит не только к купированию симптомов кишечной диспепсии, но и к прекращению поступления с портальной кровью в печень кишечных бактерий и их токсинов, бактериальных липополисахаридов. В результате снижается уровень эндотоксемии, уменьшается продукция провоспалительных цитокинов клетками Купффера, а также купируются системные проявления ЦП, обусловленные бактериальной транслокацией.
При наличии симптомов кишечной диспепсии одновременно с антибактериальными средствами принимаются ферменты (Эрмиталь, Креон и др.), в состав которых не входят желчные кислоты, т. к. последние, как и многие другие желчегонные средства, оказывают повреждающее действие на гепатоциты. Дозы и продолжительность приема ферментов определяются индивидуально. В связи с тем что при ЦП развивается билиарная недостаточность различной степени выраженности, для восполнения дефицита желчных кислот в кишечнике целесообразно использовать урсодеоксихолевую кислоту (УДХК), которая в отличие от других желчных кислот оказывает гепатопротективный эффект [7]. Прием УДХК (Урсосан) 250 мг по 2–3 раза в день приводит к восстановлению процессов пищеварения, а в сочетании с кишечными антисептиками – к повышению бактерицидности желчи и кишечного содержимого, подавлению ИБР в кишке и предупреждению транслокации кишечных бактерий за пределы кишечной стенки, а также ПЭ.
Всем пациентам с ЦП, особенно алкогольной этиологии, показано парентеральное введение витаминов группы В, например препарата Мильгамма 2 мл не менее 10 инъекций курсами 2–3 раза в год. По показаниям в базисную терапию также включается комплекс дезинтоксикационных мероприятий: внутривенно капельно 5 %-ный раствор глюкозы 400–500 мл + 5 %-ный раствор аскорбиновой кислоты 2–4 мл и/или 10–20 %-ный раствор альбумина в индивидуально подобранной дозе или растворы электролитов.
Этиологическое лечение
При вирусных ЦП терапия проводится противовирусными препаратами в условиях специализированных центров. При этом следует учитывать, что назначение интерферонов альфа, особенно пегилированных, существенно повышает риск развития бактериальных инфекций и декомпенсации ЦП [8]. Стандартная интерферонотерапия в сочетании с рибавирином проводится при компенсированном вирусном циррозе С и Д под строгим гематологическим контролем. При вирусном ЦП используются аналоги нуклеотидов/нуклиозитов, наиболее эффективными и безопасными из которых признаны энтекавир и тенофовир. Лечение должно продолжаться до исчезновения ДНК вируса гепатита В и сероконверсии HBsAg на анти-HBs под строгим гематологическим, вирусологическим и клиническим контролем. В ряде клинических исследований показано, что адекватная и длительная супрессия репликации вирусов приводит к купированию некрозов гепатоцитов, регрессу фиброза и даже обратному развитию цирроза [9]. Таким образом, ликвидация или контролирование действия этиологического фактора при ЦП существенно замедляет темпы прогрессирования заболевания.
Патогенетическая терапия
У значительной части больных этиологические факторы ЦП остаются неустановленными. Данные пациенты используют терапию, направленную на купирование первичных патогенетических механизмов патологического процесса: снижение уровня железа при гемохроматозе и меди при болезни Вильсона–Коновалова; назначение иммуносупрессоров при ЦП, развившегося в исходе аутоиммунного гепатита и др. Ведущая роль в прогрессировании ЦП принадлежит персистенции воспалительно-некротических процессов и связанного с ними повышенного фиброгенеза. Механизмы, поддерживающие постоянную активность ЦП, включают действие этиологических факторов; повышение функциональной нагрузки на гепатоциты, накопление в них токсических субстратов, ведущих к усилению перекисного окисления липидов (ПОЛ), нарушению стабильности клеточных мембран; нарушение кровоснабжения паренхимы печени (узлов регенерации) за счет капилляризации синусоидов и уменьшения сосудистого русла; включение аутоиммунных механизмов.
Теоретически основная цель патогенетической терапии ЦП в конечном итоге сводится к прерыванию процессов фиброгенеза и резорбции фибротической ткани в печени [10]. Известно, что основной продуцент компонентов соединительной ткани в печени – это активированные стеллатные клетки. Ведущими регуляторными субстанциями, участвующими в активации, пролиферации и миграции этих клеток, являются трансформирующий фактор роста 1β, тромбоцитарный фактор роста, фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста, фактор некроза опухолей α, тромбин, продукты ПОЛ и некротизированных гепатоцитов, ацетальдегид, компоненты желчи, накапливающиеся при холестазе и др.
В связи с тем что препараты, регулирующие фиброгенпродуцирующую функцию стеллатных клеток, все еще находятся на стадии экспериментальных исследований, для предупреждения прогрессирования фиброза широкое распространение получили лекарственные средства, условно обозначенные термином “гепатопротекторы”, обладающие антиоксидантным, цитопротективным и антифибротическим эффектами. Основными гепатопротекторами с доказанной клинической эффективностью, использующимися в терапии больных ЦП, являются УДХК (Урсосан, Урсофальк), эссенциальные фосфолипиды (Эссенциале форте Н, Эслидин), в состав которых помимо фосфодилхолина входит метеонин, стимулирующий синтез эндогенных фосфолипидов, силимарин (Легалон), адеметионин (Гептрал). Механизмы действия всех указанных гепатопротекторов включают: 1) повышение детоксикационной функции гепатоцитов в результате увеличения запасов глютатиона, таурина, сульфатов и активации ферментов, участвующих в окислении ксенобиотиков; 2) стабилизацию и репарацию структур клеточных мембран, обусловленных блокадой и связыванием продуктов ПОЛ; 3) непрямой антифибротический эффект, опосредованный купированием некрозов гепатоцитов и снижением содержания в печеночных клетках субстратов ПОЛ. В то же время показано, что эссенциальные фосфолипиды и силимарин обладают прямым антифибротическим эффектом, обусловленным снижением активности ферментов, участвующих в синтезе компонентов соединительной ткани и/или стимуляцией активности коллагеназ в печени [11, 12]. Для разрешения внутрипеченочного холестаза используются два гепатопротектора – УДХК и адеметионин, которые восстанавливают транспортные системы для компонентов желчи, способствуют выведению ксенобиотиков из гепатоцита в желчь и току желчи по внутрипеченочным желчным протокам. При этом точкой приложения адеметионина является преимущественно лобулярный (гепатоцеллюлярный и каналикулярный), УДХК – лобулярный и экстралобулярный (дуктулярный) холестаз.
К основным факторам, определяющим выбор гепатопротектора при хронических заболеваниях печени, включая ЦП, относятся степень активности патологического процесса, патогенез некрозов гепатоцитов (усиление ПОЛ, иммунные или аутоиммунные реакции), наличие холестаза, необходимость проведения длительной антифибротической терапии [13]. Определенное значение имеет этиология заболевания, особенно если не представляется возможным проведение этиотропной терапии.
При стабильном компенсированном течении ЦП в отсутствие осложнений ПГ и существенных отклонений в биохимических пробах печени препаратами выбора являются гепатопротекторы с прямым антифибротическим эффектом: эссенциальные фосфолипиды (Эссенциале форте Н, Эслидин) и стандартизированный силимарин (Легалон). Важная роль придается также УДХК, которая дополнительно обладает противовоспалительным, иммуномодулирующим действиями и антиапототическим эффектом, что особенно важно при вирусных ЦП.
В настоящее время продолжительность антифибротической терапи четко не определена. Однако известно, что сроки протеолиза свежих накоплений экстрацеллюлярного матрикса, которые возникают в ходе некрозов гепатоцитов, составляют 6 и более недель [14]. Следовательно, если удается ликвидировать или блокировать действие этиологического фактора, антифибротическая терапия назначается в среднем на 3 месяца. При развитии ЦП терапия, направленная на замедление темпов фиброзирования, должна быть постоянной. С учетом многофакторного патогенеза некрозов гепатоцитов при ЦП препараты с антифибротическим эффектом целесообразно чередовать и даже сочетать, при этом каждый них принимается не менее трех месяцев. Примерная схема чередования препаратов при ЦП: Эссенциале форте Н 2 капсулы 2 раза в день 3 месяца, затем Легалон 140 мг 2 раза в день 3 месяца, затем Эслидин 2 капсулы 2 раза в день 3 месяца, затем Урсосан 10–15 мг/кг/сут (250–500 мг 2 раза в день) 3 месяца и т. д. При наличии у пациентов биохимических признаков холестаза (повышение в сыворотке крови уровней щелочной фосфатазы и γ-глутамилтранспептидазы независимо от содержания билирубина) препаратом выбора является УДХК (Урсосан или Урсофальк) в дозе 15 мг/кг/сут, разделенной на 2–3 приема, которая принимается длительно – минимум до разрешения холестаза.
При появлении или нарастании признаков декомпенсации процесса, обусловленных токсическими влияниями (алкоголь, лекарства, включая травы) или наличием аутоиммунных реакций, что сопровождается развитием гипербилирубинемии, гипоальбуминемии, гипергаммаглобулинемии, возможно повышением уровня аминотрансфераз, а также осложнений ПГ, первоочередной задачей терапии является быстрое снижение активности процесса. С этой целью используются глюкокортикостероиды, которые блокируют выработку провоспалительных цитокинов, стабилизируют клеточные и лизосомальные мембраны, связывают свободные радикалы, индуцируют продукцию протеинов и др. [15].
Нами в течение многих лет для достижения быстрого эффекта и предупреждения побочных явлений используется курсовая пульс-терапия преднизолоном в дозе 3 мг/кг × 6 (210–360 мг) или метилпреднизолоном – 500 мг внутривенно 1 раз в день в течение 3 дней. Пульс-терапия преднизолоном повторяется с интервалом в 3–5 дней, в среднем проводится 2–4 курса. При наличии показаний в последующем продолжается оральный прием преднизолона 40–20 мг/сут с пошаговым снижением дозы до 5–10 мг в неделю. При наличии биохимических признаков холестаза одновременно назначают Урсосан 15 мг/кг/сут в течение 3 и более месяцев в сочетании с 10–15-дневным внутривенным введением адеметионина (Гептрал) 800 мг/сут, в отсутствие холестаза – эссенциальные фосфолипиды или Урсосан 10 мг/кг/сут, прием которых продолжается не менее 3 месяцев. Всем пациентам также показано парентеральное (предпочтительно внутривенное) введение витаминов группы В, в первую очередь витамина В12 по 1000 мкг/сут 10–14 дней с последующим снижением дозы [16]. Следует отметить, что стероидная пульс-терапия является общепризнанным методом для быстрого купирования воспалительных реакций, обусловленных избыточной продукцией провоспалительных цитокинов, а также аутоиммунного генеза, особенно для больных, имеющих противопоказания к длительному лечению глюкокортикоидами [17].
При невозможности проведения этиологической терапии вирусных ЦП основная роль отводится УДХК – Урсосан 10 мг/кг/сут в течение 6 и более месяцев. Однако при наличии стеатоза печени препаратом выбора являются эссенциальные фосфолипиды: Эссенциале форте Н или Эслидин 2 капсулы 2 раза в день до разрешения процесса. Следует отметить, что УДХК и другие гепатопротекторы малоэффективны при декомпенсированном ЦП, основным методом терапии которого является пересадка печени.
Симптоматическая терапия
Для снижения и поддержания портального давления на минимально возможном уровне, а также для профилактики портальных кризов используется ряд препаратов, уменьшающих объем циркулирующей крови (спиронолактон, фуросемид), объем сердечного выброса (неселективные β-адреноблокаторы – пропранолол или надолол), тонус портальной и коллатеральных вен (вазопрессин или соматостатин), повышающих тонус висцеральных артерий (вазопрессин или соматостатин/октреотид). Традиционно большинству пациентов ЦП назначается постоянный прием пропранолола 10 мг 3–4 раза в день с последующей коррекцией дозы, которая считается адекватной при урежении частоты пульса на 30 % от исходной в сочетании с нормальным артериальным давлением (АД). При наличии противопоказаний или развитии побочных эффектов при приеме пропранолола используются препараты других групп.
Терапия осложнений ПГ
Печеночная энцефалопатия
Основные задачи терапии ПЭ: лечение заболевания или его осложнения, приведшего к развитию ПЭ; лечебное питание; медикаментозная терапия, направленная на снижение продукции аммиака кишечной микрофлорой (лактулоза, антибиотики); обезвреживание аммиака в печени (L-орнитин-L-аспартат, орнитин-α-кетоглутарат), связывание аммиака в крови (натрия бензоат, натрия фенилацетат), нормализация аминокислотного состава крови (аминокислоты с разветвленной цепью). Диетическое питание предусматривает ограничение животного белка в пище до 20–30 г в сутки. При уменьшении тяжести ПЭ не менее чем на две ступени дозу белка увеличивают на 10 г каждые 3 дня до 1 г/кг массы тела. Постельный режим в первые дни лечения и снижение физической активности до разрешения ПЭ уменьшают образование аммиака в мышцах. Лактулоза (Дюфалак и др.) назначается по 30–120 мл/сут (добиваются 2–3-кратного опорожнения кишечника) не менее 4 недель, в дальнейшем принимается в пребиотической дозе (5–10 мл) постоянно для профилактики рецидива ПЭ. Одновременно с лактулозой назначается антибиотик рифаксимин (Альфа Нормикс) 600–1200 мг/сут в течение 8–12 дней. Вышеуказанная терапия комбинируется с внутривенным введением орнитина аспартата (Гепа-Мерц) 20 г/сут внутривенно 7 дней, затем внутрь 9–18 г/сут в течение 2 и более недель. По особым показаниям (резистентность к вышеуказанной терапии) можно попытаться связать аммиак в крови с использованием натрия бензоата 10 г/сут, который назначается на 5–10 дней. При нарастании тяжести ПЭ на фоне проводимой терапии показана трансплантация печени.
Асцит
На тактику ведения больных ЦП с асцитом влияет ряд факторов: наличие отеков, развитие дилюционной гипонатремии, рефрактерность к диуретической терапии и появление на ее фоне побочных эффектов, а также инфицирование асцитической жидкости (асцит-перитонит). Лечение мягкого асцита без отеков включает назначение низкосолевой диеты (соль не более 88 ммоль примерно 2 г в день) с ограничением жидкости до 1 литра в сутки и физической активности. Диуретическая терапия при впервые возникшем асците включает последовательное назначение вначале дистальных (спиронолактон и др.) а затем петлевых диуретиков (фуросемид и др.). Спиронолактон используется в стартовой дозе 100 мг 1 раз в день. С 5-го дня от начала лечения, если потеря массы тела менее 300 г в сутки, доза спиронолактона увеличивается до 200–300 мг, которая принимается в 2–4 приема в первую половину дня и дополнительно назначается фуросемид 20–40 мг 2 раза в день. В отсутствие эффективного диуреза (потеря массы тела от 300 до 500 г/сут) доза спиронолактона увеличивается до 400 мг и фуросемида – до 160 мг в сутки. Если больной не отвечает на высокодозную диуретическую терапию, это состояние расценивается как диуретикорезистентный асцит.
При повторно развившемся асците, а также при наличии отеков в случае первично развившегося асцита рекомендуется одновременный прием спиронолактона и фуросемида по вышеуказанным схемам. При этом ежедневная потеря массы тела не должна превышать 500 г/сут с отсутствием и 1500 г/сут с наличием отеков. После разрешения асцита доза мочегонных постепенно снижается до поддерживающей, которая составляет 50–100 мг спиронолактона ежедневно и 40 мг фуросемида 1–2 раза в неделю длительно [18]. Существенно повышает диуретический эффект введение альбумина, который назначается по 25 г еженедельно до разрешения асцита и по 25 г 2 раза в месяц в сочетании с поддерживающей мочегонной терапией для предупреждения его рецидива [19]. При наличии низкого АД больным с асцитом одновременно с альбумином назначаются вазоконстрикторы, которые улучшают висцеральную и системную гемодинамику и выделение натрия почками. С этой целью используется мидодрин – агонист α-адренергических рецепторов 7,5 мг 3 раза в день внутрь в течение недели и более, а также октреатид и их сочетание [20]. В последние годы было показано, что в патогенезе формирования асцита играет роль не только ренин-ангиотензин-альдостероновая система, но и другие механизмы, в частности вазопрессин. Разрабатывается и внедряется в практику новая группа препаратов – селективные антагонисты V2-рецепторов вазопрессина (сатаваптан и др.), действующие на уровне дистальных почечных канальцев, повышая экскрецию воды независимо от содержания в них натрия, что чрезвычайно актуально для пациентов с дилюционной гипонатриемией и при диуретикорезистентном асците [18].
Показания к проведению лапароцентеза: напряженный асцит с отеками или без них; диуретикорезистентный асцит; наличие противопоказаний к проведению диуретической терапии (кровотечение, ПЭ, рвота, диарея, электролитные расстройства, лихорадка, тахикардия, гипотония, гиперазотемия); развитие осложнений диуретической терапии (электролитные нарушения, ПЭ, гепаторенальный синдром – ГРС, эндокринные расстройства); неясный генез асцита. Типы лапарацентеза: 1) с частичным удалением асцитической жидкости, когда повторно удаляется менее 6 литров жидкости с последующим введением бессолевого альбумина по 6 г на 1 литр удаленной жидкости для предупреждения лапароцентез-индуцированных циркуляторных расстройств и связанных с ними осложнений; 2) с удалением большого объема (10–12 литров) асцитической жидкости со скоростью 10 литров в час с последующим введением альбумина в вышеуказанной дозе или в сочетании с плазмозамещающими растворами. Согласно литературным и собственным данным, последний вариант лапароцентеза является предпочтительным [18].
Асцит-перитонит
Проводится лапароцентез с удалением всей асцитической жидкости, который повторяют через 48 и 72 часа. Внутривенно вводится один из следующих антибиотиков: амоксициллин/клавуланат 0,5–1,0/0,1–0,2 г с интервалом 6–8 часов, цефотаксим 1,0–2,0 г с интервалом 8–12 часов, ципрофлоксацин 200–400 мг 2 раза в сутки, цефтриаксон 1,0–2,0 г 1 раз в сутки. При купировании симптомов и снижении в асцитической жидкости количества полиморфноядерных лейкоцитов < 250 клеток/мм³ переводят на энтеральный прием антибиотиков до разрешения процесса. Одновременно с антибиотиком вводится альбумин в дозе 1,5 г/кг и повторно через 72 часа в дозе 1,0 г/кг.
Лечение гепаторенального синдрома
Принципы терапии ГРС: диета, повышение АД и объема циркулирующей крови для восстановления почечного кровотока. Диета с ограничением приема с пищей натрия, калия, жидкости, белка. Для повышения АД используются терлипрессин 0,5 мг внутривенно каждые 4 часа, доза которого в отсутствие эффекта постепенно повышается до 1 мг, затем через 2 дня до 2 мг каждые 4 часа или норадреналин 0,5–3,0 мг/ч внутривенно капельно до нормализации АД, или октреотид 100 мкг 3 раза в день в сочетании с мидодрином 7,5 мг 3 раза в день внутрь и альбумином в дозе 1 г/кг в первое введение, затем 20–40 г/сут. Для поддержания объема циркулирующей крови на эффективном уровне возможно дополнительное введение плазмы и плазмозамещающих растворов до разрешения ГРС. В отсутствие эффекта обсуждается вопрос о трансюгулярном портокавальном шунтировании или трансплантации печени.
Заключение
Таким образом, после всесторонней оценки состояния больного ЦП необходимо разработать план его ведения, включающий: 1) диетические рекомендации; 2) рациональный подбор гепатопротекторов, обеспечивающих купирование активности процесса и блокаду фиброгенеза; 3) пропроналол (анаприлин) или другой гипотензивный препарат для предупреждения портальных кризов (постоянно); 4) кишечный антисептик с последующим приемом пробиотика; 5) лактулозу 5–10 мл 1–2 раза в день постоянно; 6) панкреатин в индивидуально подобранной дозе на период кишечной диспепсии; 7) парентеральное введение витаминов группы В; 8) терапию осложнений портальной гипертензии при их наличии. Следует отметить, что адекватное этиологическое, патогенетическое и симптоматическое лечение ЦП существенно замедляет темпы прогрессирования заболевания, повышает качество и удлиняет продолжительность жизни пациентов.
