К дислипидемиям относится широкий спектр нарушений липидного обмена, часть из
которых играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Профилактика и лечение дислипидемий рассматриваются в рамках предотвращения развития ССЗ. Из немедикаментозных мероприятий акцент делается на изменении диеты, прекращении курения, снижении массы тела и повышении уровня физической активности.
При назначении лекарственной терапии наибольшее внимание уделяется снижению уровня общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), на которые можно повлиять, изменив образ жизни пациента.
Уровень ХС в крови определяется многими генетическими, а также внешними факторами и пищевыми
привычками. Кроме того, гиперхолестеринемия (ГХЛ) может развиваться вторично на фоне некоторых заболеваний (гипотиреоза, нефротического синдрома, синдрома Кушинга, нервной анорексии) и состояний (беременности), а также при приеме кортикостероидов и иммунодепрессантов. Перед началом лечения ГХЛ следует рассматривать возможность наличия у пациента вторичной ГХЛ или сочетания наследственной предрасположенности и неблагоприятных факторов окружающей среды.
Европейское общество кардиологов совместно с Европейским обществом атеросклероза в 2011 г. подготовило документ по коррекции дислипидемии как одного из основных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. В нем подробно рассматриваются все классы гиполипидемических средств, особенности их назначения в зависимости от степени риска ССЗ и вида гиперлипидемии [1]. Рассмотрим основные гиполипидемические средства.
Статины
Статины уменьшают синтез ХС в печени путем конкурентного ингибирования активности ГМГ-КОА
(3-гидрокси-3-метил-глутарилкофермента А)-редуктазы. Снижение внутриклеточной концентрации ХС
вызывает экспрессию рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что способствует повышению концентрации ХС ЛПНП в крови, снижению концентрации циркулирующего ХС ЛПНП и других липопротеидов, содержащих апопротеин В (апо В).
В настоящее время применяются следующие статины: симвастатин, ловастатин, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, правастатин, питавастатин. Результаты лечения во многом зависят не от типа используемых статинов, а от их способности снижать уровень ХС ЛПНП. Таким образом,
выбор используемого препарата зависит от того, насколько необходимо снизить уровень ХС ЛПНП для достижения его целевого значения [2].
Статины считаются наиболее эффективной группой препаратов, обладающих наибольшими дока-зательствами в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что статины значительно снижают заболеваемость ССЗ и смертность от них при использовании в качестве средств первичной и вторичной профилактики [2–4]. Сначала была доказана возможность
эффективного использования статинов во вторичной профилактике атеросклероза коронарных артерий в исследовании 4S c симвастатином у пациентов с ИБС [5]. В это исследование были включены 4444 больных ИБС, которые либо имели признаки стабильной стенокардии напряжения, либо ранее перенесли инфаркт миокарда (ИМ). Уровень общего ХС колебался от 5,0 до 8,8 ммоль/л. К основной терапии больным добавляли либо симвастатин (10–40 мг), либо плацебо. Срок наблюдения составил
в среднем 5,4 года. Первичной конечной точкой была общая смертность. Применение симвастатина снижало уровень ХС ЛПНП в среднем на 35 %. При этом достоверно снижалась вероятность смерти (на 30 %, р = 0,0003) и еще более существенно уменьшалась вероятность ИМ (как фатального, так
и нефатального). Снижение смертности происходило за счет сокращения сердечно-сосудистых смертей, в первую очередь от ИМ.
Результаты мета-анализа 26 рандомизированных клинических исследований использования статинов с
участием более 170 тыс. пациентов, проведенного Объединенной группой исследователей гиперхолестеринемий, указывают на наличие 10 %-ного снижения смертности от всех причин и
ССЗ на каждый 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) снижения уровня ХС ЛПНП. Риск развития патологии коронарных сосудов снижался на 23 %, а риск развития инсульта на 17 % на каждый 1,0 ммоль/л снижения уровня ХС ЛПНП [6]. Статины вызывают умеренное повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Результаты мета-анализа нескольких исследований с участием пациентов, страдавших дислипидемией, показали, что степень повышения уровня ХС ЛПВП зависит от дозы препарата и в целом не превышает 5–10 % [7, 17]. При приеме статинов обычно наблюдается умеренное (на 6–12 %) снижение уровня триглицеридов (ТГ). Статины обладают благоприятными
терапевтическими эффектами, не связанными с их гиполипидемическим действием (плейотропными эффектами): улучшают функцию эндотелия, проявляют противовоспалительную, антиоксидантную активность и др.
Современные клинические рекомендации указывают на необходимость назначения статинов всем
больным ИБС независимо от уровня ХС в крови, при этом необходимо достигать целевых цифр ХС ЛПНП на фоне терапии (менее 2,5 ммоль/л), а отдельным категориям больных (перенесшим острый ИМ или нестабильную стенокардию) с наиболее высоким риском осложнений – 1,8 ммоль/л и ниже. Ответ на лечение можно оценить через 6–8 недель от начала приема статинов или увеличения дозы препа-
рата. Терапию статинами рекомендуется продолжать в течение длительного времени (многих лет), хотя уже через несколько месяцев происходят благоприятные изменения в структуре артериальной стенки благодаря их антиатерогенным и антитромбогенным плейотропным эффектам. Было показано,
что при снижении уровня ХС ЛПНП > 50 % от исходного устанавливаются стабилизация и регресс атеросклеротических бляшек в коронарных артериях по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования.
При длительном приеме статинов необходимо периодически (1 раз в 3–6 месяцев) контролировать параметры липидного спектра, активность печеночных ферментов (аспартат и аланин аминотрансфераз, креатинфосфокиназы – КФК), уровень билирубина. Повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдается среди 0,5–2,0 % пациентов, принимающих статины, и носит дозозависимый характер. Риск миопатии (невыраженные мышечные нарушения, такие как миалгия, слабость в мышцах, сопровождающиеся повышением уровня КФК более чем в 10 раз от верхнего предела лабораторной нормы), и рабдомиолиза (разрушение миоцитов, резкое повышение уровней КФК > 10000 ME/л, миоглобина, миоглобинурия, развитие острой почечной недостаточности) при приеме статинов небольшой. В клинической практике миалгия (без повышения уровня КФК) развивается среди 5–10 % пациентов. Миопатия встречается редко (< 1/1000 пролеченных пациентов). Если у пациента появились перечисленные выше симптомы, следует прекратить прием статинов вне зависимости от уровня КФК и возобновить терапию только после исчезновения симптомов.
Недавно получены сведения о том, что риск развития сахарного диабета (повышение в крови уровней сахара и гликозилированного гемоглобина) увеличивается на фоне терапии статинами (особенно при применении больших доз). Однако абсолютное снижение риска развития сердечно-сосудистой патологии перевешивает незначительное повышение частоты развития сахарного диабета.
Секвестранты желчных кислот
Желчные кислоты синтезируются в печени из ХС. Желчные кислоты поступают в просвет кишечника, но большее их количество возвращается в печень из терминального отдела подвздошной кишки благодаря механизмам активного всасывания. Препараты колестирамин и колестипол представляют собой ионообменные смолы, связывающие желчные кислоты в кишечнике. Недавно появился препарат колесевелам, который обладает лучшей переносимостью. Увеличение катаболизма ХС и его пре-
вращение в желчные кислоты ведут к компенсаторному увеличению активности рецепторов ЛПНП, связыванию ЛПНП из системного кровотока и снижению их уровня в крови. При введении препаратов в максимальных дозах – 24 г колестирамина, 20 г колестипола или 4,5 г колестагеля –наблюдалось снижение уровня ХС ЛПНП на 18–25 %. Явного влияния на уровень ХС ЛПВП не наблюдалось, уровень ТГ у некоторых больных с гипертриглицеридемией умеренно повышался. На фоне приема препаратов этой группы часто развиваются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (метеоризм, задержка стула, диспепсия и тошнота, неприятные вкусовые ощущения), что ограничивает их практическое использование. Комбинация статинов и секвестрантов желчных кислот снижает выраженность атеросклероза, что было доказано в исследованиях с проведением коронарной
ангиографии [1, 7].
Ингибиторы всасывания холестерина
Эзетимиб снижает уровень липидов путем ингибирования всасывания в кишечнике ХС, поступающего с пищей и из желчи, не влияя на всасывание других жирорастворимых пищевых веществ. Ингибируя всасывание ХС на уровне ворсинчатой каймы кишечника, эзетимиб снижает количество ХС, поступающего в печень из хиломикронных ремнантов. В ответ на снижение поступления ХС
печень активирует на своей поверхности рецепторы ЛПНП, что ведет к увеличению клиренса ЛПНП из крови. Эзетимиб может быть использован в качестве средства терапии второй линии в комбинации со статинами, когда монотерапия статинами не позволяет достигать целевого уровня
даже при их применении в максимальных дозах, а также при непереносимости статинов или наличии противопоказаний к их применению. В клинических исследованиях монотерапия эзетимибом сопровождалась снижением уровня ХС ЛПНП у пациентов с ГХЛ на 15–22 %. Комбинация эзетимиба
со статинами обеспечивала дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП на 15–20 %. Комбинированная терапия, одновременно ингибирующая биосинтез ХС и его всасывание в кишечнике, представляет собой наиболее эффективный способ снижения уровня липидов. Имеются исследования, подтверждающие стабилизирующее влияние комбинации эзетимиб/статин на течение атеросклероза как в первич-ной, так и во вторичной профилактике. Однако, несмотря на выраженное снижение уровня атерогенных липидов, эзетимиб ни в виде монотерапии, ни в комбинации со статинами не снижал риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности от них.
Никотиновая кислота
Никотиновая кислота (НК) влияет на липидный спектр в широком диапазоне, она дозозависимо повышает уровень ХС ЛПВП – на 25 % , снижает уровень ХС ЛПНП на 15–18 % и ТГ – на 20–40 % при использовании ее в дозе 2 г/сут. НК снижает уровень липопротеина (а) на 30 % при использовании ее в той же дозе. НК применяют для лечения пациентов с низким уровнем ХС ЛПВП, что часто встречается при смешанных дислипидемиях, гипертриглицеридемии, наследственной комбинированной
гиперлипидемии; ее можно также применять для лечения пациентов с инсулиновой резистентностью при сахарном диабете 2 типа и метаболическом синдроме. Побочные эффекты НК и ее производных связаны с сосудорасширяющим эффектом и проявляются кожными реакциями (покраснением
лица, зудом кожи, жжением), а также головной болью, тахикардией. Этот эффект НК уменьшается при ее приеме во время еды, а также с небольшими дозами ацетилсалициловой кислоты. К другим побочным явлениям относятся гиперурикемия, токсическое влияние на печень (повышение уровня
печеночных ферментов). Следует учитывать, что прием НК может потенцировать эффект антигипертензивных препаратов, нередко вызывает диспепсию и обострение язвенной болезни,
приводит к повышению уровня мочевой кислоты и обострению подагры, к гипергликемии и токсическому поражению печени [3]. Назначение НК противопоказано при язве желудка, желудочных кровотечениях в анамнезе. В настоящее время используют препараты НК замедленного высвобождения (Ниацин по 1–2 г 2–3 раза в сутки).
Фибраты
Фибраты являются агонистом ядерных a-рецепторов, активация которых ведет к пролиферации пероксисом (PPAR-α), и действуют через факторы транскрипции, регулирующие различные этапы метаболизма липидов и липопротеидов. Взаимодействуя с PPAR-α, фибраты влияют на различные кофакторы и регулируют экспрессию генов. В итоге фибраты эффективно снижают уровень ТГ в крови
натощак, а также постпрандиальный уровень ТГ и концентрацию ремнантных частиц липопротеидов, богатых ТГ. Фибраты умеренно повышают уровень ХС ЛПВП. К фибратам относятся безафибрат, гемфиброзил, ципрофибрат, микронизированный фенофибрат. Совместное использование статинов (особенно в высоких дозах) и фибратов (гемфиброзила) повышает риск развития миопатии. Этот
риск наиболее высок при использовании гемфиброзила, поэтому следует избегать совместного назначения этого препарата со статинами. При совместном использовании статинов с другими фибратами (фенофибратом, безафибратом, ципрофибратом) повышение риска является незначительным.
Фибраты обычно хорошо переносятся. Наиболее существенными побочными эффектами (доказано в
основном для клофибрата) является повышение литогенности желчи и увеличение заболеваемости желчекаменной болезнью. Фибраты должны с осторожностью использоваться лицами с хронической почечной
недостаточностью. Назначение фенофибрата в дополнение к статинам может быть полезным для некоторых категорий пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа с высоким уровнем ТГ и низким уровнем ХС ЛПВП.
Омега-3 жирные кислоты
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (эйкозапентаеновая и докозагексаеновая) являются компонентами рыбьего жира, входят в состав продуктов средиземноморской диеты и используются для снижения уровня ТГ. Омега-3 жирные кислоты в лечебных дозах (> 2 г/сут) влияют на сывороточный уровень липидов и липопротеидов, особенно на концентрацию липопротеидов очень низкой плотно-
сти. Антитромботическое действие этих препаратов может увеличивать склонность к кровотечениям, особенно при использовании их в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом.
Комбинированная терапия
В настоящее время во всем мире все шире используют комбинированную терапию. Обычно комбинированная гиполипидемическая терапия проводится при выраженных гиперлипидемиях, когда монотерапия не позволяет достигать целевых значений уровня ХС ЛПНП или ТГ. Сочетание небольших
доз двух препаратов с различным механизмом действия не только оказывается более эффективным, но и переносится легче, чем прием высоких доз одного препарата (в первую очередь статина). В России, по данным отечественных наблюдательных исследований, приверженность терапии статинами составляет примерно 30 % в крупных городах, в то время как в остальных регионах зачастую не превышает 5 % (данные исследования ОСКАР, 2006). Пациентами с тяжелой смешанной гиперлипидемией используются комбинации статин + эзетимиб + фенофибрат или статин + эзетимиб + никотиновая кислота. К сожалению, в России отсутствуют такие эффективные гиполипидемические средства, как никотиновая кислота (форма замедленного высвобождения), секвестранты желчных кислот, гемфиброзил, питавастатин.
Класс рекомендаций и уровни доказательности конкретных методов лечения оцениваются и определяются по принятой шкале (табл. 1, 2).
Таблица 1. Классы рекомендаций.
Таблица 2. Уровни доказательности.
В табл. 3 приводятся рекомендации по лекарственной терапии ГХЛ [1].
В табл. 4 приводятся рекомендации по лекарственной терапии гипертриглицеридемии [1]. Пациентам с особенно высоким риском рекомендуется снижать уровень ТГ с использованием перечисленных лекарственных препаратов.
Таблица 3. Рекомендации по лекарственной терапии ГХЛ.
Таблица 4. Рекомендации по лекарственной терапии гипертриглицеридемий.
Дальнейшие перспективы
Терапия нарушений липидного обмена должна проводиться в зависимости от категории риска для конкретного пациента. Суммарный риск может быть выше для лиц с низким уровнем апо AI, повышенными уровнями ТГ, фибриногена, гомоцистеина, апо В, липопротеина (а), высокочувствительного С-реактивного белка, семейной ГХЛ. При вторичной профилактике пациентам с ССЗ и/или сахарным диабетом медикаментозное лечение дислипидемии следует начинать сразу независимо от уровня ХС и сочетать с мерами по оздоровлению образа жизни, уделяя особое внимание липидснижающей диетотерапии. До настоящего времени основными средствами, снижающими уровни ХС и ХС ЛПНП в плазме крови, являются статины [1, 18, 19]. Эти препараты уменьшают риск атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений как при первичной, так и при вторичной
профилактике. Результаты исследований последних лет показали принципиально новые подходы к оценке липидных нарушений среди пациентов с метаболическими нарушениями. Термин “метаболический синдром“ обозначает одновременное присутствие у пациента определенных факторов риска: ожирения по центральному типу, повышенного сывороточного уровня ТГ, сниженного уровня ХС ЛПВП, нарушения толерантности к глюкозе и артериальной гипертензии.
Сегодня при лечении дислипидемий недостаточно ограниваться достижением целевого уровня только для ХС ЛПНП. Необходимо также ориентироваться на целевые уровни ХС, не связанного с ХС ЛПВП, уровнями ХС ЛПВП и апо В, соотношением апо В/апо А, на количество липопротеиновых частиц, содержащих апо В. Перечисленные параметры более точно отражают уровень атерогенных частиц в плазме крови, который может быть высоким, несмотря на формально нормальные значения уровней общего ХС и ХС ЛПНП, особенно для больных ожирением, метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа [20].
В настоящий момент наиболее эффективным фармакологическим подходом к повышению уровня ХС
ЛПВП является прямое ингибирование белка – переносчика эфира холестерина с использованием молекулярных ингибиторов, которые могут способствовать повышению уровня ХС ЛПВП ≥ 100 % в зависимости от применяемой дозы. Препарат торсетрапиб был исключен в связи с наблюдаемым увеличением смертности пациентов, получавших его в рамках исследования ILLUMINATE [21]. Отрицательные эффекты торсетрапиба объяснялись активацией ренин-ангиотензинальдостероновой системы. Разработка дальсетрапиба и анасетрапиба продолжается и в настоящее время.
Ведутся интенсивные исследования в области поиска эффективных лекарственных препаратов, способных повышать уровни ХС ЛПВП и апо А1. Среди них основной интерес представляют пептиды-миметики апо А1, которые не только обеспечивают высвобождение ХС из клеток, но и обладают противовоспалительным действием.
