Появившийся в 1960-х гг. непрямой ингибитор тимидилат синтетазы 5-фторурацил (5-ФУ) на протяжении нескольких десятилетий был единственным препаратом, используемым больными метастатическим колоректальным раком (мКРР). Применение 5-ФУ позволило увеличить медиану выживаемости больных диссеминированным колоректальным раком с 6 месяцев при симптоматической терапии до 11 месяцев [1]. Использование комбинации 5-ФУ с лейковорином (ЛВ) увеличило частоту объективных эффектов с 11 до 21%, но не повлияло на медиану общей выживаемости [2]. Короткое время полужизни препарата легло в основу разработки режимов с длительными инфузиями, применение которых увеличило медиану продолжительности жизни больных до 14 месяцев [1].
Дальнейшее изучение значения тимидилат синтетазы в реализации противоопухолевого эффекта привело к созданию ее прямого ингибитора – ралтитрекседа. При сравнении ралтитрекседа и 5-ФУ в рандомизированных исследованиях III фазы не было получено статистически достоверных различий в эффективности [3]. Проведенное изучение ралтитрекседа на больных мКРР во II линии терапии продемонстрировало его эффективность при прогрессировании на фоне терапии 5-ФУ. Так, в исследовании II фазы A. Sato et al. (1999) с участием 43 пациентов общий ответ составил 16% [4].
В исследовании COMET (2015) изучались эффективность и безопасность применения ралтитрекседа для 414 пациентов во II и последующих линиях терапии при повышенном риске развития кардиоваскулярных осложнений и для больных с состоявшимися эпизодами кардиотоксичности на фоне предшествующей терапии. 79,5% больных получали ранее химиотерапию с включением 5-ФУ. У 88,9% пациентов с кардиологическими осложнениями в анамнезе не было зарегистрировано новых эпизодов кардиоваскулярной токсичности на фоне терапии II линии с включением ралтитрекседа. Контроль над болезнью составил 25,7% (частичный регресс – 7,7%, стабилизация – 18,0%). Авторами сделаны следующие выводы: ралтитрексед эффективен после прогрессирования на фоне 5-ФУ и может служить безопасной альтернативой 5-ФУ для больных, имеющих в анамнезе эпизоды кардиологической токсичности [5].
На рубеже XX–XXI вв. свою нишу в лечении мКРР заняли новые препараты с отличным от ингибиторов тимидилат синтетазы механизмом действия. Одно из них – производное платины 3-го поколения оксалиплатин, обладающий благоприятным профилем токсичности. Интерстициальная и гематологическая токсичность наблюдаются крайне редко. Дозолимитирующей токсичностью оксалиплатина является периферическая нейропатия.
В процессе изучения оксалиплатин во II линии терапии мКРР не показал достаточной эффективности в монорежиме [6]. При этом частота частичных регрессов комбинаций FOLFOX3/FOLFOX4 после прогрессирования на 5-ФУ достигла 20,6%, медиана времени до прогрессирования – 4,7 месяца, медиана общей выживаемости – 10,8. Из побочных эффектов наиболее значимыми оказались периферическая нейропатия (III степени – 20,6%) и нейтропения (III–IV степеней – 15–36,9%) [7].
Ряд исследований посвящен изучению комбинации оксалиплатина с ралтитрекседом во II линии лечения мКРР. В одной из работ пациенты после 5-ФУ получали оксалиплатин 130 мг/м2 и ралтитрексед 3 мг/м2 каждые 3 недели. Медиана общей выживаемости достигала 12 месяцев [8]. E. van Cutsem et al. (2001) изучали комбинацию оксалиплатина и ралтитрекседа после терапии 5-ФУ+ЛВ±иринотекан. Общий ответ составил 16%, стабилизация – 52% [9]. У 50 больных во II линии терапии изучена также комбинация ралтитрекседа, оксалиплатина, 5-ФУ и ЛВ. Общий ответ зарегистрирован у 24% больных (в т.ч. зафиксировано 3 случая полного эффекта), стабилизация – у 36%. Медиана времени до прогрессирования – 7,6 месяца, медиана общей выживаемости – 13,6. Из побочных эффектов отмечено развитие нейтропении IV степени в 32% случаев [10].
Большое влияние на повышение эффективности лечения больных мКРР оказало появление нового препарата иринотекана – специфического ингибитора клеточного фермента топоизомеразы I. Дозолимитирующими побочными эффектами иринотекана служат нейтропения (III–IV степеней у 32–47% больных) и отсроченная диарея (III–IV степеней у 31–39% больных). При сравнении эффективности иринотекана и симптоматического лечения у 279 больных мКРР с прогрессированием после терапии 5-ФУ было выявлено достоверное увеличение медианы выживаемости с 6,5 до 9,2 месяца (р=0,0001) с однолетней выживаемостью 36 и 14% соответственно [11]. В другом исследовании проведена оценка эффективности иринотекана по сравнению с длительными инфузиями 5-ФУ после прогрессирования на фоне болюсных введений 5-ФУ. Было показано достоверное увеличение одногодичной выживаемости в первой группе – 45 против 32% (р=0,035), медианы общей выживаемости – 10,3 против 8,5 месяца соответственно [12].
В рандомизированном исследовании GERCOR (2004) пациентам, ранее не получавшим терапевтического лечения по поводу мКРР, назначены режимы FOLFIRI и FOLFOX в соотношении 1:1, при прогрессировании произведена смена режима на FOLFOX и FOLFIRI соответственно. Эффективность терапии в I линии оказалась сравнимой в обеих группах. Впервые была достигнута медиана общей выживаемости более 20 месяцев (21,5 и 20,6 в группах 1 и 2 соответственно). Во II линии наибольшую эффективность продемонстрировал режим FOLFOX. Частота объективного ответа составила 15 против 4%, медиана времени до прогрессирования – 4,5 месяца против 2,5. Авторами было сделано предположение, согласно которому после комбинации FOLFOX во II линии возможно проведение монотерапии иринотеканом вместо комбинированного режима [13].
В рандомизированном исследовании III фазы при сравнении монотерапии иринотеканом и режима FOLFOX во II линии химиотерапии достоверных различий в медианах общей выживаемости достигнуто не было: 13,5 месяца в группе FOLFOX4 и 14,7 – в группе терапии иринотеканом (отношение рисков [ОР]=1,04, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,9–1,3) [14]. Применение комбинации оксалиплатина и иринотекана больных мКРР при резистентности к 5-ФУ позволяет получать объективный эффект у 28–49% больных, медиана общей выживаемости достигает 11–15 месяцев [15].
При сравнении комбинации оксалиплатин 85 мг/м2+иринотекан 200 мг/м2 каждые 3 недели с иринотеканом 350 мг/м2 каждые 3 недели во II линии после применения 5-ФУ-содержащих режимов (628 больных) отмечено повышение частоты общего эффекта (21,3 против 7%), увеличение времени до прогрессирования (5,3 против 2,8 месяца), общей выживаемости (13,4 против 11,1 месяца) [16].
В многоцентровом рандомизированном исследовании II фазы по изучению эффективности режимов FOLFIRI, FOLFOX и IROX после прогрессирования на 5-ФУ-содержащей терапии более 50% больных получили хороший эффект от применения любой из трех комбинаций. Контроль над ростом опухоли оказался выше 60% во всех трех группах. Медиана общей выживаемости составила 12,2, 11,5 и 11 месяца соответственно [17].
Пероральные фторпиримидины, в частности наиболее популярный препарат этой группы капецитабин, показали не меньшую, нежели 5-ФУ, эффективность в комбинированных режимах. При этом отличительной особенностью капецитабина является отсутствие выраженной миелосупрессии.
В исследовании III фазы M.L. Rothenberg et al. при сравнении режимов XELOX и FOLFOX4 во II линии терапии мКРР не выявили различий в эффективности обеих комбинаций. Медиана времени до прогрессирования в группах XELOX и FOLFOX4 составила 4,7 и 4,8 месяца (ОР=0,97 95% ДИ – 0,83–1,14), медиана общей выживаемости – 11,9 и 12,5 месяцев соответственно (ОР=1,024 95% ДИ – 0,86–1,21). Побочные эффекты III–IV степеней отмечены в 50% случаев при применении режима XELOX и в 65% случаев в группе терапии FOLFOX4 [18]. После прогрессирования на режимах FOLFIRI и FOLFOX хорошую эффективность и переносимость показали режимы XELOX и XELIRI соответственно. Контроль над болезнью составил 28 и 33,3%, медиана времени до прогрессирования – 3,4 и 4,1 месяца, медиана общей выживаемости 10,3 и 11,2 месяца. Токсичность III–IV степеней встречалась очень редко в обеих группах [19].
Особую нишу в лечение мКРР заняла новая группа лекарственных средств – таргетные препараты. В отличие от стандартных цитостатиков таргетные препараты оказывают непосредственное воздействие на строго определенные рецепторы или сигнальные пути. В настоящее время для лечения больных мКРР используются две основные группы данных препаратов: ингибиторы неоангиогенеза (бевацизумаб, афлиберцепт, регорафениб) и моноклональные антитела к рецептору эпидермального фактора роста (цетуксимаб, панитумумаб). Многие препараты проходят этап изучения в рамках рандомизированных исследований.
Бевацизумаб – препарат, блокирующий сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF-А). Эффективность бевацизумаба в комбинации с FOLFOX во II линии терапии после прогрессирования на иринотекан-содержащих режимах была доказана в исследовании ECOG E3200. Медиана времени до прогрессирования в группах FOLFOX+бевацизумаб и FOLFOX составила соответственно 7,3 против 4,7 месяца (р=0,0001), медиана общей выживаемости – 12,9 против 10,8 месяца (р=0,001), объективный ответ – 22,7 против 8,6%. Также в данном исследовании была продемонстрирована неэффективность монотерапии бевацизумабом: отмечено снижение времени до прогрессирования в данной группе до 2,7 месяца [20].
В небольшом исследовании AVASIRI 25 пациентов во II линии терапии получали бевацизумаб 10 мг/кг+FOLFIRI каждые 2 недели до прогрессирования заболевания. Общий эффект составил 32% (90% ДИ – 17,0–50,4%), частичный ответ отмечен у 8 пациентов, стабилизация – у 15. Медиана времени до прогрессирования составила 11,6 месяца (95% ДИ – 6,9–16,4), медиана общей выживаемости – 21,4 месяца (95% ДИ – 12,0–30,8) [21].
В исследованиях ML18147 и BEBYP была доказана эффективность длительного применения бевацизумаба. Больные после прогрессирования на I линии лечения с включением бевацизумаба были разделены на две группы: бевацизумаб+химиотерапия и только химиотерапия. Медиана общей выживаемости оказалась достоверно выше в группе бевацизумаб+химиотерапия – 11,2 месяца (95% ДИ – 10,4–12,2) против 9,8 (8,9–10,7); р=0,0062 [22].
Афлиберцепт – второй препарат группы ингибиторов неоангиогенеза, рекомендованный к применению при мКРР, представляет собой полностью человеческий рекомбинантный белок, полученный путем слияния надмембранной части рецептора VEGF и IgG. Афлиберцепт связывает VEGF-A и VEGF-B, а также фактор роста плаценты, что приводит к подавлению ангиогенеза в опухоли [23]. Так же как и бевацизумаб, афлиберцепт не эффективен в монотерапии [24]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы VELOUR изучались эффективность и безопасность афлиберцепта в сочетании с FOLFIRI во II линии терапии мКРР. В исследовании приняли участие 1226 больных мКРР, которые ранее получали химиотерапию с оксалиплатином. 30,4% пациентов были назначены в I линии бевацизумаб. Первые результаты исследования были опубликованы при медиане наблюдения 22,28 месяца. Общий эффект в группе с афлиберцептом составил 19,8 против 11,1% в группе плацебо (р=0,0001). Медиана времени до прогрессирования также оказалась достоверно выше в группе FOLFIRI+афлиберцепт – 6,9 против 4,67 месяца (HR – 0,758, р=0,00007). Было отмечено и увеличение медианы общей выживаемости в изучаемой группе – 13,5 против 12,6 месяца [25]. Дальнейшее наблюдение продемонстрировало достоверное преимущество афлиберцепта по сравнению с плацебо при оценке общей выживаемости. К 18 месяцам этот показатель составил 38,5 против 30,9%, к 24 – 28,0 против 18,7%, к 30 месяцам – 22,3 против 12,0%. Таким образом, 30-месячная выживаемость в группе FOLFIRI+афлиберцепт оказалась в 2 раза выше, чем в группе FOLFIRI+плацебо. Токсичность III–IV степеней, связанная как с афлиберцептом, так и с химиотерапией, отмечалась относительно редко, не носила кумулятивный характер и была обратимой [26].
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании RAISE (2015) оценена эффективность терапии FOLFIRI с новым антиангиогенным препаратом рамуцирумабом для больных мКРР, получивших в I линии лечения бевацизумаб, оксалиплатин и фторпиримидины. Рамуцирумаб – человеческое моноклональное антитело, мишенью которого является внеклеточный домен рецептора-2 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR-2). Медианы общей выживаемости и времени до прогрессирования в группе рамуцирумаба были достоверно выше – 13,3 месяца против 11,7 и 5,7 против 4,5 месяцев соответственно. Частота общих ответов составила 13,4 и 12,5% соответственно (p=0,6336) [27].
Регорафениб – пероральный мультикиназный ингибитор рецепторов VEGF – в настоящее время рекомендован к применению в III и последующих линиях терапии мКРР.
Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело класса G (IgG1), которое связывается с внеклеточным доменом рецептора эпидермального фактора роста ЕGFR. Основным побочным эффектом при применении цетуксимаба является угреподобная пустулезная сыпь, наличие и выраженность которой служит важным фактором, предсказывающим эффективность лечения с включением цетуксимаба [28].
Комбинация цетуксимаба и иринотекана по сравнению с монотерапией иринотеканом для больных мКРР с гиперэкспрессией EGFR во II линии терапии показывает значимое увеличение медианы времени до прогрессирования (4,0 против 2,6 месяца). Частота общих ответов также выше в группе с цетуксимабом (16,4 против 4,2%) [29].
В исследовании BOND изучалась эффективность комбинации цетуксимаб+иринотекан по сравнению с монотерапией цетуксимабом у 329 пациентов. Медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости составили для группы цетуксимаб+иринотекан 4,1 и 8,6 месяца, и 1,5 и 6,9 – для группы цетуксимаб в монорежиме соответственно [28].
К настоящему времени доказана ключевая роль влияния статуса гена KRAS на предполагаемую эффективность терапии больных мКРР цетуксимабом. Был проанализирован 281 случай из ранее опубликованных материалов по 7 проведенным исследованиям с 2005 по 2008 г. Мутации гена KRAS были выявлены у 98 пациентов. Из них у 40 (37,4%) отмечена стабилизация болезни и у 58 (59,8%) – прогрессирование заболевания. Эффект был достигнут только у пациентов с «диким» типом гена KRAS. Медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости были значительно ниже у пациентов с мутацией гена KRAS – 12 против 24, 36 нед против 44 соответственно [30].
Также известно, что мутации гена NRAS, встречающиеся в 2–2,5% случаев КРР, достоверно ассоциируются с плохим ответом на лечение мКРР к EGFR. По данным исследования De Roock et al., число больных с объективным ответом на терапию среди пациентов с мутациями NRAS составило 7,7 против 38,1% среди пациентов с «диким» типом генов KRAS и NRAS [31].
Частота встречаемости мутации гена BRAF (V600E) при КРР составляет 5–11%. При ретроспективном анализе DiNicolantonio et al. было отмечено, что ни один из пациентов с «диким» типом гена KRAS не ответил на лечение моноклональными антителами (МКА) к EGFR при наличии мутации V600E в гене BRAF [32]. В настоящее время проводится изучение препарата вемурафиниба, блокирующего мутированный ген BRAF, в комбинации с иринотеканом и цетуксимабом у больных мКРР с мутацией V600E в гене BRAF и «диким» типом генов RAS [33]. Панитумумаб представляет собой полностью человеческое МКА к EGFR, что значительно снижает риск возникновения инфузионных реакций по сравнению с цетуксимабом (III–IV степеней – 2 против <0,5%). Аналогично цетуксимабу панитумумаб демонстрирует свою эффективность в отсутствие мутации в генах RAS, BRAF, а выраженность сыпи коррелирует с эффективностью лечения.
Панитумумаб демонстрирует свою эффективность в комбинации с FOLFIRI во II линии терапии мКРР. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пацентов с «диким» типом KRAS было достигнуто значительное увеличение времени до прогрессирования в группе FOLFIRI+панитумумаб: 6,7 против 4,9 месяца (ОР – 0,82; 95% ДИ – 0,69, 0,97; р=0,023). Также отмечена тенденция к увеличению медианы общей выживаемости: 14,5 против 12,5 месяцев (ОР – 0,92; 95% ДИ – 0,78, 1.10; р=0.37). Общий эффект составил 36 против 10% соответственно (р<0,0001) [34].
При ретроспективном исследовании, проведенном в Голландии, оценена эффективность монотерапии панитумумабом для 31 пациента с «диким» типом KRAS, получавшего ранее первую линию лечения на основе фторпиримидинов, которому не была показана терапия иринотеканом. Медиана времени до прогрессирования составила 3,4 месяца, медиана общей выживаемости – 11,4 от начала терапии панитумумабом. Десятью (32,3%) пациентами был достигнут частичный регресс, контроль над болезнью зафиксирован у 15 (48,4 %) больных [35].
В исследовании II фазы изучался цетуксимаб в комбинации с режимом IRIS (иринотекан+S1 – пероральный фторпиримидин). В группе с еженедельным введением цетуксимаба объективный эффект достиг 34,4%, медиана времени до прогрессирования – 4,2 месяца. В группе с введением цетуксимаба каждые 2 недели – 31,8% и 4,2 месяца соответственно. Негематологическая токсичность 3-й и более высокой степени встречалась достоверно более часто в группе введения цетуксимаба каждые 2 недели [36].
Применение панитумумаба в комбинации с IRIS (II фаза – 37 больных) позволило достичь общего эффекта для 32,4% больных, медианы времени до прогрессирования – 9,5 месяцев (95% ДИ – 3,5–15,4 месяца), медианы общей выживаемости – 20,1 месяца (95% ДИ – 16,7–23,2 месяца) [37].
Попытки повысить эффективность терапии мКРР посредством комбинирования существующих таргетных препаратов к настоящему моменту не привели к ожидаемым результатам, увеличив при этом токсичность проводимого лечения.
При использовании бевацизумаба, панитумумаба и FOLFIRI во II линии терапии мКРР для 173 больных частичный эффект был достигнут в 42,3% случаев, контроль над болезнью составил 65,7%. Медиана времени до прогрессирования – 6,5 месяцев, медиана общей выживаемости – 15,4. Токсичность III–IV степени отмечена в 64,5% случаев [38].
На сегодняшний день продолжается изучение комбинации эверолимуса (ингибитор протеинкиназ), панитумумаба и иринотекана. В исследовании Ib/II фаз на больных с немутированным геном KRAS во II линии терапии при использовании данного режима объективный эффект достигнут 33% пациентов, стабилизация – 50%. Медиана времени до прогрессирования составила 6,7 месяца. Режим показал приемлемую токсичность [39]. Также у больных с мКРР во II линии терапии проходит стадию изучения (I фаза) комбинация эверолимус+ иринотекан+цетуксимаб [40].
Необходимость расширения спектра таргетных препаратов для больных мКРР с мутированным геном KRAS спровоцировала изучение конатумумаба (МКА – агонист человеческих смертельных рецепторов-5) и ганитумаба (МКА к рецептору инсулиноподобного фактора роста типа 1) в сочетании с FOLFIRI во II линии терапии. Обе комбинации показали приемлемую токсичность, однако тенденция к увеличению времени до прогрессирования отмечена лишь в группе с конатумумабом – 6,5 месяцев против 4,6 в группе с плацебо (р=0,147) [41].
В небольшом исследовании с участием 31 пациента изучалось применение МЕК-ингибитора селуметиниба больными мКРР с мутированным типом генов KRAS или BRAF. Объективный эффект достигнут 10% пациентов, время до прогрессирования составило 3,4 месяца. Применение MEK-ингибиторов при мутированном KRAS требует дальнейшего изучения [42].
Некоторые таргетные препараты не продемонстрировали предполагаемой эффективности во II линии терапии мКРР (требананиб, сорафениб, имгатузумаб) [43, 44, 45].
Подводя итоги, можно сформулировать основные положения и рекомендации по выбору II линии терапии на основании существующего опыта лечения больных диссеминированным колоректальным раком:
- последовательность назначения оксалиплатин- и иринотекан-содержащих режимов не влияет на показатели общей выживаемости;
- в комбинации с цитостатическими препаратами пероральные фторпиримидины показывают не меньшую, чем 5-ФУ, эффективность;
- комбинация FOLFIRI с афлиберцептом демонстрирует большую эффективность по сравнению с FOLFIRI после прогрессирования на режиме FOLFOX;
- комбинация FOLFOX с бевацизумабом показывает преимущество по сравнению с FOLFOX после терапии I линии с включением иринотекана и 5-ФУ;
- бевацизумаб сохраняет свою эффективность при смене стандартных режимов лечения в связи с прогрессированием заболевания;
- афлиберцепт в комбинации с FOLFIRI имеет доказанную эффективность после применения бевацизумаба в 1-й линии;
- у пациентов с диким типом гена KRAS, не получавших ранее МКА к EGFR, комбинации иринотекан+цетуксимаб и FOLFIRI+панитумумаб демонстрируют свою эффективность во II линии по сравнению с химиотерапией. Также в этой группе больных отмечена эффективность цетуксимаба и панитумумаба в монорежимах во 2-й линии лечения;
- комбинации таргетных препаратов во II линии к настоящему времени не выявили преимуществ, увеличив при этом токсичность проводимого лечения.
