Введение
В последние годы распространенность желчнокаменной болезни (ЖКБ) неуклонно растет во всем мире. При этом частота выявления холелитиаза каждые десять лет удваивается [1]. Минимальная заболеваемость ЖКБ в азиатской и африканской популяциях, где она составляет 3–6 и 1% соответственно, и максимальная среди представительниц коренного населения Америки, женщин племени индейцев Пима, у которых этот показатель в среднем репродуктивном возрасте достигает 73% [1–3]. Средняя частота выявления ЖКБ в индустриально развитых странах составляет 10–17% [4]. В России, по разным данным, 3 –25% населения страдают ЖКБ [5–8].
Среди гастроэнтерологической патологии ЖКБ принадлежит одно из лидирующих мест по финансовым затратам, связанным с лечением. Холецистэктомия по поводу ЖКБ относится к одной из самых часто выполняемых операций в абдоминальной хирургии. В мире ежегодно проводится до 1,5 млн таких операций, а в России – около 300 тыс. [9]. Безусловно, это ведет к неизбежным экономическим затратам, связанным как с применением дорогостоящих технологий, так и временной нетрудоспособностью. Сложившаяся экономическая ситуация в отечественном здравоохранении диктует необходимость эффективного и рационального использования ресурсов, что указывает на важность разработки программ профилактики и предупреждения прогрессирования заболеваний. ЖКБ является заболеванием, требующим особого внимания в силу ее чрезвычайной распространенности и неуклонной тенденции к росту заболеваемости во всем мире и особенно среди молодых лиц.
Несмотря на возможность развития ЖКБ в любом возрасте во всех этнических группах, в большей степени этой патологии подвержены женщины, что по праву позволяет рассматривать холелитиаз как одно из гендерно-ассоциированных заболеваний. ЖКБ развивается у женщин в 2–4 раза чаще, чем у мужчин, и эта закономерность прослеживается начиная с подросткового возраста на протяжении всего детородного периода. С увеличением возраста половые различия в предрасположенности к ЖКБ нивелируются. О связи ЖКБ и женского пола известно давно. Высокую частоту развития ЖКБ у женщин в детородном возрасте традиционно связывали с беременностями и родами, а с появлением в прошлом веке возможности гормональных методов регулирования рождаемости – с использованием гормональных контрацептивов, а также применением менопаузальной заместительной гормональной терапии[10–15]. Таким образом, женские половые гормоны наравне с общеизвестными факторами риска (возраст, алиментарные факторы, наследственность, метаболический синдром, ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет II типа, малоподвижный образ жизни, бариатрические операции и др.) играют существенную роль в патогенезе ЖКБ [16, 17]. Установлено, что вероятность развития ЖКБ коррелирует с частотой и количеством беременностей и родов [18–22].
Обнаруженная закономерность подтвердилась только при беременностях, наступивших в молодом возрасте, тогда как у женщин более старшей возрастной группы эта взаимосвязь не была установлена [18]. При этом факторы риска, связанные с количеством беременностей и возрастом их наступления, суммируются. Так у женщины, к примеру, имевшей 4 родов до 25-летнего возраста, риск образования холестериновых камней выше, чем у нерожавшей женщины того же возраста, в 12 раз [23]. Распространенность в период гестации предкаменной начальной стадии ЖКБ билиарного сладжа (БС) достигает 30% [15, 24]. Частота выявления конкрементов желчного пузыря увеличивается по мере роста срока беременности: на ранних сроках – в 3,1% случаев, в послеродовом периоде – в 12%, тогда как у нерожавших женщин того же возраста этот показатель составляет лишь 1,3% [25, 26]. В то же время в 60% случаев БС и в 28% случаев конкременты желчного пузыря подвергаются спонтанному регрессу после родов в связи с восстановлением нормального уровня половых гормонов [27]. Вместе с тем восстановление сократительной способности желчного пузыря после родов может способствовать перемещению микролитов и конкрементов из желчного пузыря в пузырный или общий желчный проток с развитием билиарной колики или других обтурационных осложнений. Возможно, именно по этой причине 1–3% женщин в течение первого года после родов проводится холецистэктомия из-за наличия клинических симптомов или осложений холелитиаза [28]. Если принять во внимание, что ежегодно в России регистрируется около 2 млн родов, то, произведя несложные расчеты, можно заключить, что по меньшей мере 20 тыс. женщин из этого числа в течение года производится холецистэктомия. При этом ЖКБ является самой частой неакушерской причиной госпитализаций в течение первого года после родов [29, 30] и стоит на втором месте после острого аппендицита среди неакушерских показаний к хирургическому лечению во время беременности [31]. По этой причине предупреждение развития холелитиаза во время беременности имеет большое значение. Однако в настоящее время не существует рекомендаций по предотвращению развития ЖКБ во время беременности в связи со сложившимся представлением о транзиторности возникших в этот период de novo БС и холелитиаза. В связи с этим возникла необходимость выделения групп риска развития ЖКБ во время беременности и разработки профилактических и лечебных мер в отношении холелитиаза на протяжении беременности и в послеродовом периоде.
Патогенез ЖКБ
Наиболее распространенными при ЖКБ являются конкременты, содержащие в своем составе холестерин (ХС), выявляемые более чем в 80% случаев [16, 32]. В основе сложного многоэтапного патогенеза формирования билиарных холестериновых конкрементов лежат процессы, приводящие к перенасыщению желчи ХС и нарушению ее коллоидных свойств.
ХС является гидрофобным соединением, практически не растворимым в воде. Его растворимость обеспечивается сбалансированным содержанием в желчи желчных кислот (ЖК), фосфолипидов и лецитина. Нарушение соотношения ХС и солюбилизирущих компонентов желчи делают возможным кристаллизацию и преципитацию ХС с дальнейшим формированием и ростом конкрементов. Свой вклад в нарушение биохимического состава желчи вносят и нарушения сократительной активности желчного пузыря. На фоне снижения моторно-эвакуаторной активности желчного пузыря длительное нахождение желчи в его просвете приводит к концентрации желчи и способствует кристаллизации ХС и дальнейшему формированию конкрементов даже при исходно нормальных параметрах состава желчи [16].
Изменение химического состава желчи с увеличением содержания в нем доли ХС, с одной стороны, может быть связано с повышением секреции в желчь как самого ХС при повышении активности его биосинтеза в печени, гиперхолестеринемии, в т.ч. за счет избытка алиментарного ХС, так и при изменении его транспорта и обмена при генетически наследуемых полиморфизмах генов транспортных и рецепторных молекул (аполипопротеинов и др.). С другой стороны, устойчивое коллоидное состояние желчи нарушается при снижении содержания в желчи ЖК и фосфолипидов (ФЛ), обеспечивающих растворимость даже высоких концентраций ХС. Во время беременности организм женщины находится под воздействием линейно повышающихся с ранних сроков уровней эстрогенов и прогестерона, достигающих своего максимума в III триместре гестации. Помимо репродуктивной системы под гормональными влияниями половых стероидов во время беременности оказываются все системы организма. Комплекс эффектов эстрогенов и прогестерона на органы пищеварения мобилизует практически все известные потенциальные звенья патогенеза ЖКБ. Повышение литогенного потенциала желчи с нарушением ее реологических свойств во время беременности является результатом суммарного воздействия эстрогенов и прогестерона на насыщение желчи холестерином и сократительную активность желчного пузыря.
Молекулярные механизмы участия женских половых гормонов в процессах камнеобразования
Эстрогены
Установлено несколько механизмов реализации литогенных эффектов эстрогенов, приводящих к перенасыщению желчи ХС. Эстрогены воздействуют на все ключевые этапы обмена ХС: биосинтез, абсорбцию в кишечнике и его секрецию с желчью. Было показано, что применение эстрогенов небеременными женщинами увеличивает печеночный биосинтез ХС на 40% [33]. Печень является не только органом утилизации и метаболизма эстрогенов, но и их мишенью. Связываясь с рецепторами в печени, эндогенные и экзогенные эстрогены оказывают влияние на многие обменные процессы. В печени обнаружены эстрогеновые рецепторы как типа α, так и типа β (ЭРα и ЭРβ). Главные обменные эффекты эстрогенов в печени осуществляются при связывании их с ЭРα, число которых в печени превышает количество ЭРβ в 50 раз [34, 35]. Примечательно, что высокие концентрации эстрогенов еще больше активируют экспрессию собственных рецепторов ЭРα в печени. При активации ЭРα в печени увеличивается синтез ХС из ацетил-коэнзима А за счет повышения экспрессии и активности ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы), ключевого фермента биосинтеза ХС [33, 36, 37]. При стимуляции ЭРα повышается экспрессия мРНК транскрипционного фактора SREBP-2, центрального регулятора генов ферментов биосинтеза ХС [38]. В свою очередь фактор SREBP-2 повышает экспрессию 5 ферментов биосинтеза ХС (ГМГ-КоА-редуктазы, ГМГ-КоА-синтазы, фарнезилдифосфат-синтазы, сквален-синтазы и ланостерол-синтазы) [38]. Более того, помимо активации процесса производства ХС эстрогены ингибируют механизм регуляции его биосинтеза по принципу отрицательной обратной связи в ответ на высокохолестериновую диету [38]. В обычных условиях при избытке алиментарного ХС и его высокой плазменной концентрации образование SREBP-2 в печени ингибируется и как следствие – тормозится «химическая производственная цепочка» синтеза ХС.
Однако под воздействием эстрогенов этот механизм отрицательной образной связи выключается. Активность SREBP-2 при наличии высокого диетического и сывороточного ХС не снижается. В результате продукция ХС не падает и повышается его поступление в желчь, усиливая ее литогенные свойства. В эксперименте содержание вновь синтезированного ХС в желчи у лабораторных животных, находившихся на высокохолестериновой диете и получавших эстрогены, было в 5 раз выше, чем в контрольной группе [39]. Во время беременности этот эффект эстрогенов физиологически оправдан с учетом высоких потребностей организма в ХС, являющегося «строительным материалом» стероидных гормонов.
К положительному влиянию эстрогенов на обмен липидов относится повышение ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и модулирующее влияние на экспрессию аполипопротеина А1 и аполипопротеина Е [40, 41]. Эстрогены стимулируют процессы захвата печенью липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) путем увеличения экспрессии рецепторов ЛПНП [42]. Образующийся при катаболизме липопротеинов в печени ХС выводится с желчью в неизмененном виде или (после конверсии) в виде ЖК, а также может вернуться в кровоток в составе вновь синтезированных липопротеинов. С другой стороны, эстрогены увеличивают в печени биосинтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Предполагается, что это может быть опосредовано влиянием эстрогенов на жировую ткань. Эстрогены ингибируют активность ряда генов жировой ткани, участвующих в синтезе ЖК, снижают активность липопротеинлипазы жировой ткани и стимулируют процессы липолиза [42–44]. В результате под влиянием эстрогенов уменьшается содержание триглицеридов в жировой ткани, но вместе с тем увеличивается плазменный уровень триглицеридов хиломикронов и ЛПОНП, а также свободных ЖК. Тем не менее увеличения уровня ЛПОНП в плазме крови в этом случае не наблюдается. Это, по-видимому, объясняется ускорением катаболизма этой фракции липопротеинов в печени [45]. В свою очередь увеличение поглощения печенью ХС, входящего в состав ЛПОНП, приводит к повышению его элиминации с желчью.
Увеличение концентрации ХС в желчи является результатом не только его повышенного биосинтеза в печени, но и активации всасывания в тонкой кишке. Высокие концентрации эстрогенов существенно увеличивают кишечную абсорбцию алиментарного и реабсорбцию экскретированного с желчью ХС. Этот процесс происходит преимущественно за счет механизмов «up-регуляции» экспрессии кишечного белка-транспортера, подобного протеину Ниманна–Пика С1 (NPC1L1), участвующего во всасывании стеролов [46]. Помимо кишечника транспортер NPC1L1 обнаруживается и в печени. Предполагается, что вместе с кассетными белками – переносчиками ХС ABCG5 и ABCG8, экспрессия которых растет под действием эстрогенов, NPC1L1 увеличивает транспорт ХС из гепатоцита в желчный каналец [35]. Эстрогены вносят изменения и в процессы синтеза ЖК. Половые различия в составе пузырной желчи отмечены в исследованиях Fisher и соавт., показавших преобладание хенодезоксихолевой в пуле ЖК у женщин и более гидрофильной холевой кислоты у мужчин. При этом у женщин с ЖКБ в желчи снижено содержание именно хенодезоксихолевой кислоты и увеличена концентрация более гидрофобной дезоксихолевой кислоты [47].
Данные ранних исследований о регуляции эстрогенами активности 7α-гидроксилазы – фермента, участвующего в конверсии ХС в ЖК, свидетельствовали о частичном снижении ее активности [48]. Однако позднее в исследовании R. Kushwaha (1996), напротив, было показано 2,7-кратное увеличение активности 7α-гидроксилазы. Во время беременности увеличивается секреция ЖК на 50%. По-видимому, несмотря на общее увеличение биосинтеза ЖК под влиянием эстрогенов, меняется соотношение отдельных ЖК в их пуле. Это подтверждается изменением во второй половине беременности соотношения ЖК желчи: наряду с небольшим увеличением или отсутствием изменений концентрации холевой кислоты снижаются концентрации дезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот [47]. С другой стороны, прогестерон обусловливает торможение моторной активности кишечника и как следствие – замедление абсорбции и энтерогепатической циркуляции ЖК [49]. Помимо этого при снижении скорости кишечного транзита и длительном контакте пищевого химуса с бактериальной кишечной микрофлорой ЖК в большей степени подвергаются бактериальному 7α-дегидроксилированию и деконъюгированию с образованием вторичных гидрофобных ЖК (дезоксихолевая кислота). Реабсорбция большего количества вторичных ЖК с последующим транспортом в желчь изменяет их соотношение в пуле в сторону преобладания более гидрофобной фракции, а в результате – нарушает коллоидные свойства желчи [50].
Под влиянием эстрогенов снижается активность транспортных белков печени, обеспечивающих перенос фосфатидилхолина (MDR3) и ЖК (BSEP) в желчные канальцы. Считается, что эстрогены обладают холестатическим действием и нормально протекающей беременности во II–III триместрах свойствен умеренный холестаз. Иллюстрацией служат внутрипеченочный холестаз беременных, при котором на фоне высоких концентраций эстрогенов у генетически предрасположенных лиц нарушается транспорт ЖК из гепатоцита в желчный каналец и развивается обратимая клиническая картина холестаза. Это в свою очередь способствует уменьшению концентрации ЖК в желчи. Известно, что у пациенток, имевших в анамнезе холестаз беременных, повышен риск развития ЖКБ [51]. По-видимому, в патогенезе развития ЖКБ в этом случае существенную роль играет изменение состава желчи за счет уменьшения концентрации ЖК и фосфолипидов. Кроме того, некоторые мутации генов переносчиков ЖК (ABCB11) и фосфолипидов (ABCB4) ассоциированы не только с развитием внутрипеченочного холестаза беременных, но и с риском камнеообразования.
Интересные данные получены в недавнем исследовании Kline и соавт., продемонстрировавших способность 17β-эстрадиола оказывать дозозависимый релаксирующий эффект на мускулатуру желчного пузыря. Результаты показали, что, как и прогестерон, 17β-эстрадиол способен повышать порог возбудимости гладкой мускулатуры к воздействию холецистокинина [37]. Таким образом, изменение химических свойств желчи под влиянием эстрогенов является результатом их воздействия на биосинтез компонентов желчи и процессы желчеобразования, приводящим к перенасыщению желчи ХС и нарушению коллоидных свойств желчи.
Прогестерон и прогестины
Широко используемые в акушерстве, эти гормоны оказывают ряд эффектов на органы пищеварения. Рецепторы к прогестерону обнаружены в гладкомышечных клетках кишечника, пищевода, желчного пузыря [52]. Миорелаксирующий эффект прогестерона не ограничивается миометрием: он распространяется и на гладкомышечные клетки органов пищеварения. Во время беременности отмечается снижение моторной активности желудка, кишечника, нижнего пищеводного сфинктера и сократительной способности желчного пузыря. Уже на ранних сроках беременности происходит увеличение тощакового и остаточного объемов желчного пузыря на 30% [53]. В эксперименте у животных при назначении прогестерона отмечено существенное снижение скорости наполнения, уменьшение фракции выброса желчи и длительности сокращения желчного пузыря [54]. Под влиянием прогестерона отмечается снижение сократительного ответа гладкой мускулатуры желчного пузыря в ответ на стимуляцию холецистокинином [36]. На поздних сроках беременности усугубление гипотонической дисфункции желчного пузыря создает условия для нуклеации и задержки кристаллов ХС.
Известно, что прогестерон является мощным ингибитором печеночной ацил-КоА-холестерин ацилтрансферазы. При снижении ее активности уменьшается образование в печени эфиров ХС, что приводит к увеличению содержания свободного ХС и его секреции с желчью [55]. Таким образом, повышенный риск камнеобразования во время беременности и при приеме экзогенных половых гормонов является результатом суммарного влияния эстрогенов и прогестерона на химический состав желчи и сократительную функцию желчного пузыря. Вместе с тем во время беременности в ряде случаев значительно меняется рацион питания женщины. Увеличивается употребление высококалорийных продуктов с повышенным содержанием протеинов, углеводов и жиров, что наряду с естественными гормональными влияниями способствует увеличению массы тела, в особенности за счет жировой ткани, снижению толерантности к глюкозе и гиперхолестеринемии. Присущая беременности инсулинорезистентность, постепенно развивающаяся и достигающая максимума на поздних сроках гестации, биологически целесообразна как для поддержания эугликемии у матери, так и для обеспечения глюкозой плода. Этот адаптивный механизм обеспечивает повышенные потребности организмов матери и плода в легко- и быстродоступных энергетических субстратах даже при длительных интервалах между приемами пищи матерью. С начала беременности степень нарушения чувствительности тканей к инсулину увеличивается, и в III триместре инсулин-зависимое потребление глюкозы снижается на 50%, а секреция инсулина, напротив, увеличивается на 200–250% [56, 57]. Гиперинсулинемия способствует повышению продукции и секреции ХС в желчь, увеличению индекса насыщения желчи ХС и нарушает холецистокинин-стимулированную активность желчного пузыря [58–60].
Следует отметить, что изменения жирового и углеводного обменов, происходящие во время беременности, физиологически необходимы для обеспечения нормального роста и развития плода. Вместе с тем эти физиологические процессы представляют собой определенный «стресс» для работы внутренних органов и при декомпенсации адаптивных возможностей могут приводить к развитию патологических нарушений. Развитие ЖКБ во время беременности можно рассматривать как срыв компенсаторных возможностей гепатобилиарной системы при избытке плацентарных гормонов.
Лечение симптоматической ЖКБ и БС во время беременности
В большинстве случаев ЖКБ и БС во время беременности протекают бессимптомно. Желчная колика развивается, по разным данным, в 0,09–1,2% случаев [61]. Этот показатель меньше, чем в общей популяции, в которой среди пациентов с установленной ЖКБ билиарная колика в течение года возникает в 1–4% случаев [62]. Симптомы билиарной колики у беременных следует дифференцировать от неспецифического абдоминального дискомфорта. Наличие типичных болей в правом подреберье требует подтверждения присутствия конкрементов в желчном пузыре или билиарных путях с помощью ультразвукового исследования органов брюшной полости. Консервативная терапия включает внутривенную регидратацию, анальгетики и спазмолитики, ограничение жирной и экстрактивной пищи [63, 64]. В большинстве случаев меры консервативной терапии оказываются эффективными.
Рецидивы билиарной колики во время беременности наблюдаются в 40–60% случаев и в 15% из них сопровождаются осложнениями [61, 65]. Острый холецистит сопровождается болями в животе, лихорадкой, тошнотой, рвотой, лейкоцитозом. Лечение начинается с внутривенного введения регидратационных растворов, анальгетиков, спазмолитиков и антибактериальных средств. Данные об эффективности консервативной терапии разноречивы. В одном исследовании показана 85%-ная эффективность консервативной терапии в купировании симптомов острого холецистита у беременных [66], тогда как, по данным других авторов, в 50% случаев лекарственная терапия неэффективна [61]. Рефрактерность к консервативной терапии, рецидивирование симптомов или развитие осложнений (острый холецистит, гангрена желчного пузыря, сепсис, обтурационная желтуха, перитонит, острый билиарный панкреатит), наблюдаемые в менее чем 10% случаев манифестного течения заболевания, служат показанием к хирургическому лечению [67–70].
Предпочтительным хирургическим доступом к холецистэктомии во время беременности является лапароскопический. Данных о неблагоприятных последствиях лапароскопической операции для эмбриона/плода в I триместре беременности нет. Тем не менее по возможности рекомендуется избегать хирургических полостных вмешательств в I триместре из-за потенциального риска самопроизвольного выкидыша [71, 72]. В III триместре беременности выполнение холецистэктомии может сопровождаться техническими сложностями из-за увеличенной матки. Оптимальным для хирургического лечения признан II триместр беременности [73–76]. Проведение холецистэктомии в этом сроке беременности относительно безопасно, и риск осложнений со стороны плода считается минимальным [61, 63, 72].
При наличии противопоказаний к хирургическому лечению возможно проведение чрескожной холецистостомии с дренированием желчного пузыря [77]. Долгосрочная эффективность данной методики не подтверждена клиническими исследованиями, поэтому холецистостомия должна оставаться в резерве лишь для неотложных случаев, требующих хирургического лечения, но при наличии высокого операционного риска холецистэктомии из-за сопутствующей тяжелой соматической патологии и риска акушерских осложнений.
Холедохолитиаз (наличие конкрементов в общем желчном протоке) во время беременности наблюдается редко. Подтверждением диагноза является обнаружение при ультразвуковом исследовании или МРТ-холангиографии конкрементов в общем желчном протоке. Помимо внутривенной инфузионной терапии, аналогично используемой при остром холецистите, во время беременности возможно применение эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии и папиллосфинктеротомии [78].
Таким образом, беременность является значимым фактором риска ЖКБ, ассоциированным с развитием осложнений, требующих хирургического лечения в высоком проценте случаев. В связи с этим предупреждение развития холелитиаза во время беременности имеет большое значение. Однако в настоящее время нет рекомендаций по предотвращению развития ЖКБ и БС в период беременности, как и медикаментозного литолиза уже образовавшихся в этот период конкрементов. Аргументом в пользу наблюдательной тактики ведения БС и сформировавшихся de novo во время беременности конкрементов желчного пузыря считается транзиторность БС и ЖКБ в значительном числе случаев [28]. Вместе с тем выжидательная тактика не может считаться приемлемой для всех беременных женщин. На данном этапе нет достоверных признаков и диагностических критериев, позволяющих определить группу пациенток, у которых БС или ЖКБ не регрессирует спонтанно после родов. В то же время приведенную ранее статистику холецистэктомий (1–3%) в первый год после родов по поводу ЖКБ, возникшей во время беременности, можно расценивать как высокую.
В связи с этим нами было проведено исследование с целью определения возможности лечения или предотвращения прогрессирования БС во время беременности. В исследование были включены 52 беременные женщины с выявленными при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости признаками БС в виде взвеси гиперэхогенных частиц. У всех пациенток до беременности эхографические признаки БС отсутствовали. Средний возраст пациенток составил 31±6,2 года. Все пациентки наблюдаемой группы предъявляли жалобы диспепсического характера (тошнота, ощущение горького привкуса во рту, отрыжка воздухом, вздутие живота, метеоризм, ощущение «тяжести» или «давления» в правом подреберье). В 59,6% (30) случаев наблюдался запор, в 9,6% (5) – полуоформленный стул, в 3,9% (2) – неустойчивый стул с чередованием диареи и запоров. В 11,5% (6) случаев у пациенток определен ранний токсикоз беременных средней и тяжелой степени; 13 (25%) пациенток исходно до беременности имели избыточную массу тела или ожирение. Беременность наступила с применением вспомогательных репродуктивных технологий (программа экстракорпорального оплодотворения, стимуляция овуляции) в 30,8% (16) случаев. Повторнобеременными и повторнородящими были 46,2% (24) пациенток. Из этого числа в 54,2% (13) наблюдений интервал между беременностями был менее 3 лет. Частота многоплодной беременности составила 26,9% (14). Лабораторные признаки нарушений обмена липидов (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия) выявлены в 61,5% (32) случаев. В подавляющем большинстве (78,1%; 25) случаев дислипидемия обнаружена во второй половине беременности. Выявленная в I триместре гиперхолестеринемия в 71,4% (5) наблюдений сочеталась с ожирением. Лечение по поводу угрозы прерывания беременности с использованием препаратов эстрогенов и/или прогестерона и спазмолитиков получали 61,5% (32) пациенток. В 34,6% (18) случаев пациентки страдали синдромом поликистозных яичников. Патология желчевыводящих путей (функциональные расстройства желчного пузыря и сфинктера Одди, ЖКБ) в личном и семейном анамнезе отмечена в 71,1% (37) наблюдений. В основную группу наблюдения не были включены 26 пациенток, у которых период гестации осложнился внутрипеченочным холестазом беременных. В этой подгруппе женщин БС выявлялся в 80,8% (22) случаев. Такая высокая частота распространенности БС позволила отнести внутрипеченочный холестаз беременных к факторам, предрасполагающим к развитию БС.
Лечение включило препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в сочетании с холеретиками/холекинетиками, щелочные минеральные воды в течение 1 месяца. УДХК – гидрофильная ЖК, способная образовывать с ХС жидкие кристаллы. Благодаря этому свойству УДХК применяется для медикаментозного литолиза холестериновых желчных камней и профилактики их рецидивирования. При участии УДХК и фосфолипидов образуются смешанные везикулы, в которые из конкрементов и микрокристаллов перемещается значительное количество ХС, затем экскретируется вместе с желчью и элиминируется из кишечника с каловыми массами. УДХК относится к категории безопасности В по классификации Управления по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами США у беременных и является препаратом первой линии при лечении внутрипеченочного холестаза у беременных. УДХК назначалась в дозе 10–15 мг/кг массы тела однократным приемом на ночь. После проведенного лечения все пациентки отметили уменьшение выраженности или полный регресс абдоминальных болей и симптомов диспепсии. На фоне лечения улучшение или нормализация кишечной функции были достигнуты в 67,6% (25) наблюдений. В 51,9% (27) случаев после курса проведенного лечения при ультразвуковом исследовании отмечен регресс БС. Полная элиминация БС определялась в 42,3% (22) случаев. В 3,9% (2) случаев при эхографическом контроле не отмечено положительной динамики со стороны БС. В дальнейшем на протяжении беременности пациенткам проводился динамический ультразвуковой контроль состояния желчного пузыря 1 раз в 1–2 месяца. В 36,5% (19) наблюдений отмечен рецидив или усугубление БС, в связи с чем был возобновлен курс лечения с последующим назначением поддерживающей терапии препаратами УДХК в дозировке 250–500 мг в сутки и желчегонными средствами или проведение ежемесячных 10-дневных профилактических курсов в исходной дозировке.
Таким образом, обнаруженными предрасполагающими факторами риска БС в период беременности явились семейный и личный анамнез ЖКБ/БС и функциональных расстройств билиарной системы; избыточная масса тела или ожирение; синдром поликистозных яичников; дислипидемия, нарушения режима и рациона питания; ранний токсикоз беременных средней и тяжелой степеней; использование вспомогательных репродуктивных технологий; прием препаратов женских половых гормонов; многоплодная беременность; низкая физическая активность, внутрипеченочный холестаз беременных. При этом одновременное наличие 3 и более факторов риска значимо увеличивало вероятность возникновения БС. Принимая во внимание полученные данные, по нашему мнению, женщинам, имеющим факторы риска ЖКБ, а также при наличии диспепсических симптомов или симптомов кишечной дисфункции, целесообразно активное выявление ЖКБ на ранней стадии (БС или микролитов) и проведение терапии, препятствующей ее прогрессированию. Меньшая эффективность терапии БС препаратами УДХК у беременных женщин по сравнению с общей популяцией (75–85% – Ильченко А.А., 2010), по-видимому, связана с сохранением и усилением этиологических факторов ЖКБ (гормональные и метаболические влияния), свойственных физиологической гестации. В связи с этим целесообразны более продолжительные и в ряде случаев повторные курсы лечения. На протяжении беременности и в послеродовом периоде необходим динамический контроль состояния желчного пузыря с целью выявления возможных рецидивов БС.
Заключение
Накопленные к настоящему времени научные данные свидетельствуют об определяющей роли женских половых гормонов в патофизиологии ЖКБ в период гестации. Гормональные влияния вносят изменения на всех этапах метаболизма ХС и способствуют снижению сократительной функции желчного пузыря. Итогом этих эффектов является перенасыщение желчи ХС и создание условий для формирования БС и ЖКБ. Широкое применение вспомогательных репродуктивных технологий и лечение невынашивания беременности с использованием препаратов эстрогенов и прогестерона создают дополнительную нагрузку половыми стероидами и усугубляют эффекты собственных гормонов, образующихся в яичниках и плаценте. Несмотря на транзиторный характер ЖКБ/БС и спонтанное их разрешение после родов у части пациенток, следует учитывать и те случаи, когда конкременты и микролиты в желчевыводящих путях сохраняются и являются причиной осложнений, требующих в дальнейшем хирургического лечения. Невозможность до настоящего времени точно прогнозировать развитие ЖКБ и БС во время беременности и вероятность их спонтанного разрешения указывают на целесообразность выделения групп риска формирования холелитиаза во время беременности и проведение в них превентивных мер, предотвращающих развитие или прогрессирование заболевания. По нашим данным, вероятность возникновения ЖКБ во время беременности значимо повышается при наличии 3 и более факторов: многоплодная беременность, повторные беременности с интергенетическим интервалом менее 3 лет, личный или семейный анамнез заболеваний билиарной системы, избыточная масса тела или ожирение, дислипидемии, синдром поликистозных яичников, беременности после применения вспомогательных репродуктивных технологий, применение во время беременности препаратов эстрогенов или прогестерона, внутрипеченочный холестаз беременных. Опыт собственных наблюдений указывает на эффективность и безопасность применения препаратов УДХК в комбинации с холекинетиками/спазмолитиками для лечения и профилактики рецидивов БС во время беременности. Персистирование и даже усиление влияния этиологических факторов камнеобразования на протяжении гестационного периода требуют динамического УЗИ контроля за состоянием желчного пузыря во время беременности и в течение первого года после родов, а также более длительных и/или повторных курсов лечения. Развитие билиарной патологии (БС, ЖКБ) во время беременности даже транзиторного характера можно рассматривать в роли своеобразного предиктора подобных нарушений в будущем при наличии факторов риска. Проведение мер с целью исключения факторов риска ЖКБ и диспансерное наблюдение позволят предупреждать или выявлять ЖКБ на ранних обратимых стадиях и предотвращать их дальнейшее прогрессирование и развитие осложнений, требующих хирургического лечения.
