Как известно, на протяжении ряда лет Россия остается одним из лидеров в мире по частоте развития и смертности от инсультов [1, 2]. Ежегодно в России происходит 450 тыс. случаев инсультов, из которых 80 % ишемические, 20 % геморрагические. Среди ишемических инсультов преобладают инсульты атеротромботические, в основе развития которых лежит поражение внутренней сонной артерии, когда разрушается покрышка атеросклеротической бляшки, формируется тромб, фрагменты которого могут заноситься в среднюю мозговую артерию и ее ветви, приводя к инсульту.
На втором месте по частоте находятся кардиоэмболические инсульты (у больных мерцательной аритмией тромбы образуются в ушке левого предсердия и могут заноситься в сонную артерию и в артерии верхних конечностей, артерии почек, селезенки и пр.).
Кардиоэмболические инсульты, как правило, являются обширными, инвалидизирующими, с высокой летальностью. При неклапанной фибрилляции предсердий (ФП) риск ишемического инсульта увеличен в 5–6, при ФП у больных с клапанными пороками – в 17,6 раза по сравнению с больными без ФП [3]. Причем риск развития ишемического инсульта одинаков для больных с постоянной и пароксизмальной формами ФП, не зависит от частоты пароксизмов и их продолжительности, тем более что у ряда больных «сбои» ритма протекают бессимптомно. Очевидно, что для больных ФП чрезвычайно важна адекватная антитромботическая терапия, необходимость которой напрямую зависит от риска развития инсульта. Ожидается, что в связи с постарением населения в ближайшие 20–30 лет число больных ФП увеличится в 2,0–2,5 раза [4], а это означает, что увеличится число больных с высоким риском развития ишемического инсульта, нуждающихся в антитромботической терапии.
В последних рекомендациях по ФП Американской коллегии кардиологов и Ассоциации сердца (АСС/АНА), 2010; Европейского общества кардиологов (ESC) 2012, Американской коллегии торакальных врачей (ACCP), 2012, а также Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Всероссийского научного общества аритмологов (ВНОА, 2012) антитромботической профилактике инсульта и системных эмболий уделяется не меньшее внимание, чем стратегиям и методам терапии нарушения ритма [5, 6].
Для оценки степени риска инсульта предложена шкала CHA2DS2–VASc, включающая набор факторов риска (рис. 1), причем таким факторам, как возраст ≥ 75 лет и инсульт/транзиторная ишемическая атака, присвоено по 2 балла, остальным – по 1. Женский пол независимо увеличивает риск инсульта, кроме случаев четкого соответствия критерию «возраст менее 65 лет и изолированная ФП», когда женский пол независимо не увеличивает риск инсульта.
Риск инсульта и системных эмболий, требующий медикаментозной профилактики, зависит от суммы баллов по шкале CHA2DS2–VASc:
- 2 и более баллов – риск высокий, показаны оральные антикоагулянты;
- 1 балл – риск промежуточный, показаны оральные антикоагулянты;
- 0 баллов – риск низкий (антитромботическая терапия не проводится).
Долгие годы с целью предотвращения тромбоэмболических событий к кардиологическим больным с успехом применялся непрямой антикоагулянт варфарин – антагонист витамина К [7]. Однако варфарин, несмотря на доказанную эффективность, весьма непрост для назначения в клинической практике (рис. 2); к числу его главных недостатков относятся сложность подбора дозы, многочисленные лекарственные взаимодействия, необходимость контроля международного нормализованного отношения (МНО), трудность удержания МНО в рекомендованном интервале 2–3 [8, 9]. В результате варфарин назначается далеко не всем нуждающимся в этом больным. Опасения врачей и нередкий отказ от их применения объяснимы в связи с узким терапевтическим окном варфарина: при МНО ниже 2 отмечается недостаточная его эффективность в виде сохраняющегося риска развития кардиоэмболического инсульта и системных эмболий, в то время как при МНО > 3 повышается риск геморрагических осложнений. По предварительным данным Глобального регистра антикоагулянтов (Global Anticoagulant Registry in the FIELD, GARFIELD), предназначенного для оценки качества профилактики кардиоэмболических осложнений в реальной клинической практике у более чем 50 тыс. больных с неклапанной ФП из 50 стран мира, по шкале CHA2DS2–VASc набирают 2 и более баллов около 80 % больных ФП, однако терапию антикоагулянтами получают только 36 %. Было также показано, что тем пациентам, которым не удается удержать МНО в терапевтическом окне большую часть времени, назначение варфарина не только неэффективно (повышает частоту инсульта и тромбоэмболий), но и чаще вызывает кровотечения в реальной клинической практике.
Клинический случай
Больная Ф. 68 лет
Анамнез болезни. Длительное время страдает гипертонической болезнью с повышением АД до 200/120 мм рт. ст., регулярно принимала антигипертензивные препараты (метопролол 50 мг утром, амлодипин 10 мг вечером, лозартан 50 мг) и ацетилсалициловую кислоту 75 мг вечером. Около 10 лет страдает сахарным диабетом типа 2, компенсируется диетой. Кроме того, более 15 лет страдает мерцательной аритмией пароксизмальной формы, частота пароксизмов – 2 раза в месяц, приступы купируются бригадой скорой медицинской помощи, иногда проходят самостоятельно либо после приема этацизина с валокордином (40 капель).
22.11.2013 после пробуждения появились головокружение, шаткость походки, нарушение речи, была вызвана бригада скорой медицинской помощи, доставившая больную в стационар, где был поставлен диагноз: инфаркт головного мозга в левом полушарии от 22.11.2013: дизартрия, дисфония, правосторонний гемипарез. Фоновые заболевания: гипертоническая болезнь III, абдоминальное ожирение, дислипидемия, риск 4. Сопутствующий диагноз: пароксизмальная форма ФП.
На второй день пребывания в стационаре развился очередной пароксизм мерцательной аритмии, закончившийся спонтанно.
Физикальное исследование: общее состояние средней тяжести. Кожные покровы обычной окраски и влажности. Рост – 159 см, Вес – 75 кг.
Неврологический статус: сознание ясное, менингеальных знаков нет. Речь: легкая дизартрия. Дисфония. Зрачки OD = OS, прямая и содружественная реакция на свет в норме. Горизонтальный среднеразмашистый нистагм сильнее при взгляде вправо. Движение глазных яблок в полном объеме. Лицо асимметричное, сглажена правая носогубная складка, опущен угол рта справа. Девиация языка вправо. Правосторонний гемипарез до 3,5 баллов в руке и 4,0 баллов в ноге. Сила мышц снижена в правых конечностях. В позе Ромберга пошатывается.
В легких дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Границы сердца расширены влево. Тоны сердца приглушены, ЧСС – 78 уд/мин, пульс ритмичный удовлетворительного наполнения и напряжения, АД – 180/110 мм рт. ст. Общий анализ крови и общий анализ мочи без особенностей. Биохимический анализ крови: общий белок – 68,9 ммоль/л; креатинин – 88 мкмоль/л; скорость клубочковой фильтрации (MDRD) – 57,8 мл/мин/м2; калий – 3,5 ммоль/л; билирубин общий – 10 ммоль/л, билирубин прямой – 2,0; АЛТ – 17,0, АСТ – 20,0; глюкоза – 7,6 ммоль/л; холестерин – 6,63 ммоль/л; триглицериды – 2,31 ммоль/л. Коагулограмма: протромбиновый индекс – 98; МНО – 1,08; активированное частичное тромбопластиновое время – 35. ЭКГ 23.11.2013: отклонение ЭОС влево. Фибрилляция предсердий. Выраженные диффузные изменения миокарда, преимущественно в области передне-боковой стенки. Нельзя исключить рубцовые изменения миокарда в области нижней стенки ЛЖ. ЭКГ от 25.11.2013: восстановление ритма. Ритм синусовый, 62 уд/мин. Ультразвуковая допплерография сосудов головного мозга: утолщение комплекса интима-медиа, линейная скорость кровотока по общей сонной артерии слева 55 см/с, справа – 78 см/с; по внутренней сонной артерии слева 69 см/с, справа – 80 см/с. Компьютерная томография головного мозга; заключение: признаки постинсультных кистозных изменений в правой гемисфере мозжечка, заместительная гидроцефалия, церебральный атеросклероз.
В стационаре в течение двух недель проводилась антигипертензивная терапия (Эгилок, амлодипин, лозартан), терапия ноотропами, антитромботическая терапия (гепарин, ацетилсалициловая кислота). Через 2 недели больная была выписана с улучшением. Было рекомендовано продолжить антигипертензивную терапию в прежнем объеме. Эгилок заменен на соталол 0,04 г 2 р/день, глицин, Мексидол, Фезам в течение месяца; ацетилсалициловая кислота 0,1 г 1 р/д. Кроме того, с учетом липидного спектра рекомендовано осуществить выбор липидмодулирующего препарата, имея целью уровень липопротеидов низкой плотности менее 1,8 ммоль/л; рассмотреть вопрос о терапии варфарином, либо новыми оральными антикоагулянтами, либо двойной антиагрегантной терапией (ацетилсалициловая кислота 0,1 мг + клопидогрел 0,075 мг/сут).
Наша пациентка в течение многих лет страдает пароксизмальной формой неклапанной ФП, что позволяет использовать шкалу CHA2DS2-VASc для оценки риска развития кардиоэмболического инсульта: у больной имеют место артериальная гипертензия (1 балл), сахарный диабет (1 балл), возраст 68 лет (1 балл), женский пол (1 балл), перенесенный ишемический инсульт (2 балла); всего 6 баллов, что однозначно говорит о необходимости назначения антикоагулянтной терапии (при наличии у пациента риска, соответствующего 2 и более баллам, в соответствии с отечественными рекомендациями и рекомендациями зарубежных обществ должны быть назначены антикоагулянты). А при 6 баллах, которые имеются у нашей пациентки, риск повторного инсульта превышает 9,8 % в год (рис. 3) [10, 11] и терапия эта должна была быть назначена в условиях стационара, так же как и терапия статинами.
Двойная антиагрегантная терапия не может рассматриваться как альтернатива антикоагулянтной терапии при ФП. В исследовании ACTIVE W [12] при сравнении эффективности комбинации аспирина с клопидогрелом и антикоагулянтов (у большинства больных это был варфарин) было продемонстрировано снижение риска развития инсульта на 42 % при применении антикоагулянтов, при этом частота кровотечений была сопоставимой в обеих группах. Назначение ацетилсалициловой кислоты (АСК) пациентам с ФП для профилактики инсульта обоснованно только при наличии противопоказаний к применению антикоагулянтов и причина отказа от назначения оральных антикоагулянтов (ОАК) не должна быть связана с риском развития кровотечений. У нашей пациентки риск инсульта высокий, каких-либо противопоказаний к антикоагулянтам не выявлено. Оценка риска кровотечения будет проведена далее.
Поскольку варфарин, как указано выше, несмотря на доказанную эффективность, имеет серьезные недостатки, ограничивающие его применение в широкой клинической практике, понятен интерес клиницистов к новым оральным антикоагулянтам, к числу которых относится препарат ривароксабан (препарат Ксарелто, Байер). Это высокоселективный прямой ингибитор Xа фактора, играющего ключевую роль в каскаде свертывания (рис. 4) [13], в итоге способствуя преобразованию протромбина в тромбин. Особенностью механизма действия препарата является то, что он не ингибирует непосредственно тромбин, а уменьшает его образование путем блокирования активности фактора Xа, благодаря чему ривароксабан не влияет на активность уже имеющегося тромбина, т.е. частично сохраняется его влияние на гемостаз [14].
Биодоступность ривароксабана при пероральном приеме составляет 80–100 %. Максимальная концентрация ривароксабана в плазме крови достигается через 2–4 часа после приема внутрь. Период полувыведения препарата составляет 5–9 часов для молодых пациентов и 12–13 – для лиц старше 75 лет, выводится риваросабан преимущественно с мочой (66 % от принятой дозы), оставшаяся часть – печенью. Препарат характеризуется быстрым наступлением эффекта, предсказуемой фармакокинетикой и фармакодинамикой без риска кумуляции при многократном применении. Препарат минимально взаимодействует с другими лекарственными средствами. Так, при назначении его совместно с ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом, аторвастатином, дигоксином не было выявлено значимого лекарственного взаимодействия [17–19].
В России по показанию «профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения» ривароксабан был зарегистрирован в 2012 г. в дозировке 15 и 20 мг. Основанием послужили результаты исследования ROCKET AF (Rivaroxaban Once daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) [20]. Это проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование, целью которого было сравнение эффективности и безопасности ривароксабана, принимаемого один раз в день в дозе 20 мг (15 мг для больных умеренной почечной недостаточностью – при клиренсе креатинина 30–49 мл/мин/м2) и варфарина в индивидуально подобранной дозе, поддерживавшей МНО в диапазоне 2–3. В исследование были включены 14 264 больных мерцательной аритмией неклапанного происхождения с высоким риском развития инсульта и системных эмболий. Эффективность оценивалась по влиянию на частоту ишемического инсульта и системных эмболий с локализацией вне ЦНС. Первичным критерием безопасности в исследовании ROCKET AF была комбинация массивных и немассивных клинически значимых кровотечений.
Было показано, что ривароксабан по эффективности превосходил варфарин со снижением относительного риска инсульта и эмболии за пределами ЦНС у исследуемого контингента больных в период лечения на 21 % (1,70 и 2,15 % соответственно, p = 0,015) (рис. 5). В группе пациентов, получавших ривароксабан, наблюдалось также снижение общего числа сердечно-сосудистых событий, включая более низкую частоту инфаркта миокарда по сравнению с таковой в группе варфарина. В исследование ROCKET AF были включены такие сложные категории, как больные, перенесшие ранее инсульт, больные с умеренной почечной недостаточностью и старше 75 лет. В этих группах отдельно рассматривали эффективность ривароксабана по сравнению с варфарином и было показано, что и для первых двух категорий больных ривароксабан оказался не менее эффективным и безопасным, чем варфарин, а для больных старшей возрастной группы его эффективность оказалась на 20 % выше [21].
По основному показателю безопасности (массивные и немассивные клинически значимые кровотечения) ривароксабан был сопоставим с варфарином (14,9 и 14,5 % соответственно, p = 0,44). В группе ривароксабана чаще, чем в группе варфарина, отмечено снижение гемоглобина (2,8 и 2,3 % соответственно, p = 0,019) и возникала необходимость в переливании крови (1,65 и 1,32 % соответственно, p = 0,044). Однако среди пациентов, принимавших ривароксабан, было зафиксировано меньше случаев внутричерепных кровоизлияний (0,49 и 0,74 % соответственно p = 0,019), кровотечений из жизненно важных органов (0,82 и 1,18 % соответственно, p = 0,007) и смертельных кровотечений (0,24 и 0,48 % соответственно, p = 0,003) (рис. 6). Следует учитывать, что в исследовании ROCKET AF за больными, получавшими варфарин, осуществлялся тщательный контроль уровня МНО, который далеко не всегда удается обеспечить в условиях реальной практики.
В то же время известно, что если не удается удержать МНО в терапевтическом окне большую часть времени, назначение варфарина не только неэффективно (повышает частоту инсульта и тромбоэмболий), но и чаще вызывает кровотечения в реальной клинической практике.
Ривароксабан выпускается в таблетках по 15 и 20 мг для приема внутрь, назначается 1 раз в сутки, не требует лабораторного мониторинга показателей гемостаза, что обеспечивает высокую приверженность пациентов к лечению, в т.ч. на амбулаторном этапе. По данным большого популяционного («real life») исследования, включившего более 10 тыс. пациентов с неклапанной формой ФП, у пациентов, получавших лечение с режимом приема лекарств один раз в день, приверженность к лечению оказалась на 26 % выше по сравнению с пациентами, получавшими лечение с режимом приема лекарств два раза в день [22]. В исследовании A. Diamantopoulos et al. [23] через 6 месяцев после назначения больным ФП ривароксабана, дабигатрана и варфарина продолжали прием ривароксабана 82 % больных, т.е. приверженность больных к ривароксабану оказалась наиболее высокой (рис. 7). Так что однократный прием ривароксабана в сутки стал дополнительным основанием выбора его для нашей пациентки.
Поскольку наша пациентка перенесла ишемический инсульт, хочется еще раз подчеркнуть, что после перенесенного инсульта весьма высок риск развития повторного инсульта, особенно в течение первого года. В связи с этим следует отметить, что только в исследовании ROCKET AF 55 % больных страдали инсульт/транзиторной ишемической атакой, системной эмболией в анамнезе в отличие от других аналогичных исследований новых оральных антикоагулянтов. У этой категории больных по заключению дополнительного анализа было показано, что ривароксабан не менее эффективен, чем варфарин для вторичной профилактики (2,79 против 2,96 % в группе варфарина; ОР – 0,87; 95 % ДИ – 0,77–1,16) (рис. 8) [21].
Нашей пациентке ривароксабан может быть назначен в дозе 20 мг/сут, поскольку у нее отмечается незначительное снижение клиренса креатинина (клиренс креатинина по формуле Кокрофта–Голта = 64 мл/мин), не требующее коррекции дозы ривароксабана. Следует напомнить, что в исследовании ROCKET AF дозу ривароксабана уменьшали до 15 мг/сут больным с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин. В отличие от варфарина при назначении ривароксабана никакого лабораторного мониторинга его эффективности не требуется.
Для оценки риска кровотечений предложена шкала HAS BLED (рис. 9). У нашей пациентки из включенных в шкалу факторов риска присутствуют артериальная гипертония, возраст старше 65 лет, перенесенный инсульт (всего 3 балла), причем те же факторы означают и высокий риск развития кардиоэмболического инсульта. Но артериальная гипертония относится к изменяемым факторам риска, т.е. для снижения риска кровотечений следует контролировать уровень АД, не допуская его повышения более 150 мм рт. ст. и, что не менее важно, его чрезмерного снижения. К настоящему времени больная наряду с противогипертензивной терапией получает препарат Ксарелто 20 мг в сутки, хорошо переносит проводимую терапию, побочных эффектов, которые могли бы заставить пересмотреть выбранную стратегию, не отмечено.
Во всех исследованиях с участием ривароксабана продемонстрирован низкий риск возникновения серьезных кровотечений при его применении. При возникновении клинически значимого кровотечения и недавнем приеме ривароксабана можно дать больному активированный уголь, при необходимости можно использовать концентрат активированного протромбинового комплекса [24].
Ривароксабан высокоэффективен в отношении предупреждения тромбоэмболических событий, удобен в применении (применяется 1 раз в день в стандартной дозе), отличается высокой биодоступностью, быстрым началом действия, минимальным числом клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами и не имеет с пищей, наконец – не требует мониторинга параметров коагуляции, т.е. соответствует всем требованиям, предъявляемым к современным оральным антикоагулянтам.
В России ривароксабан зарегистрирован под названием «Ксарелто»® (Байер); его можно рассматривать как альтернативну варфарину для больных фибрилляцией предсердий, высоким риском развития кардиоэмболического инсульта и системных эмболий, но лишенный его недостатков, позволяющий обеспечивать высокую приверженность больных к лечению.
В настоящее время в РФ препарат Ксарелто® зарегистрирован также для профилактики венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях, для лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и профилактики их рецидивов. А в декабре 2013 г. – для профилактики смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома, протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с АСК или с АСК и тиенопиридинами.
