ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Сравнительная эффективность и безопасность трех режимов назначения нестероидных противовоспалительных препаратов для лечения хронической боли в спине

И.З. Гайдукова, Э.В. Хондкарян, А.В. Апаркина, А.П. Ребров

ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Саратов
В статье представлено исследование эффективности и безопасности трех режимов применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) при лечении хронической боли в спине с участием 100 пациентов старше 18 лет. Группа пациентов деэскалационного приема НПВС (n=60) получала амтолметин гуацил (Найзилат, Др. Редди’с Лабораторис, Индия) 1800 мг в течение 14 дней с последующим снижением дозы препарата до 600 мг; группа постоянного приема средних доз амтолметин гуацила (АМГ) – в дозе 1200 мг/сут (n=20); группа произвольного приема НПВС, пациенты которой принимали НПВС «по требованию» (n=20). Период наблюдения составил 12 недель. Показано, что деэскалационный режим терапии АМГ ассоциировался с большей эффективностью лечения хронической боли в спине, чем постоянный прием средних доз АМГ или произвольный прием разных НПВС. Произвольный прием НПВС ассоциировался с меньшей, чем прием АМГ, желудочно-кишечной безопасностью. Прием максимальных доз АМГ (Найзилат) ассоциировался с большей вероятностью дестабилизации артериального давления, чем прием средних или минимальных доз препарата, и требовал коррекции антигипертензивной терапии.

Ключевые слова

амтолметин гуацил
хроническая боль в спине
нестероидные противовоспалительные средства
кардиоваскулярная и желудочно-кишечная безопасность терапии НПВС

Введение

Хроническая боль в спине (ХБС) является одним из наиболее распространенных показаний к назначению обезболивающих средств, в т.ч. нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [1–5]. С учетом требований безопасности НПВС больным ХБС чаще рекомендуют назначать короткими курсами в минимально эффективных дозах [3–9]. Определение ХБС подразумевает ее продолжительность в три месяца и более, т.е. по определению, полное купирование боли за короткий курс применения лекарственных средств маловероятно [1, 2].

Помимо клинических (сохранение боли) обсуждаются и патогенетические предпосылки для разной длительности применения НПВС при боли в спине. Это связано с тем, что все большее число работ показывает, что усиление боли в спине чаще всего связано с т.н. малым воспалением [10], которое разрешается достаточно медленно. Так, в ряде исследований с применением магнитно-резонансной терапии (МРТ) показано, что воспаление в виде остеитов, спондилитов, энтезитов может разрешаться в течение нескольких месяцев и дольше. Таким образом, имеется ряд клинических, этиологических и патогенетических предпосылок к увеличению длительности назначения НПВС при боли в спине [1–10]. Все чаще обсуждается возможность назначения НПВС для лечения хронической боли в средне- или долгосрочной перспективах [5], т.е. изменяет понятие минимального эффективного курса терапии. При этом неопределенность понятия «минимально эффективная доза» НПВС сохраняется, в связи с чем подбор лечения проводится на основании субъективного мнения пациента и лечащего врача об эффективности проводимой терапии.

Все перечисленные вопросы делают актуальным поиск наиболее эффективных схем назначения НПВС для средне- и долгосрочной перспектив лечения боли в спине.

Цель настоящего исследования – сравнение эффективности и безопасности трех режимов назначения НПВС для лечения ХБС.

Материал и методы

В исследование были включены 100 пациентов старше 18 лет с ХБС, подписавших информированное согласие на участие в исследовании [14]. Критерием включения в исследование стало наличие боли в нижней части спины (БНЧС), оцененной по числовой рейтинговой шкале (ЧРШ) в 4 балла и более. В случае приема анальгетиков их доза была стабильной в течение недели, предшествовавшей исходному визиту (день 1). Критерии исключения из исследования: БНЧС травматического характера или острая БНЧС (продолжительностью менее 3 месяцев); любые хронические заболевания в стадии обострения, внутривенное, внутримышечное или интра/периартикулярное введение глюкокортикоидов за 4 недели и менее до скрининга; наличие противопоказаний к назначению амтолметин гуацила согласно утвержденной инструкции; любая активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекции на момент обследования, вирусный гепатит B или C, ВИЧ-инфекция; первичный или вторичный иммунодефицит; прием антикоагулянтов, двух дезагрегантов; острые психические заболевания, которые могли влиять на способность пациента понимать требования исследования; фибромиалгия, алкогольная зависимость или употребление наркотических веществ в течение 12 месяцев, предшествовавших исследованию; вакцинация живыми вакцинами менее чем за 12 недель до исходного визита; гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата; уровень гемоглобина ≤85 г/л; число нейтрофилов <2 000 в мкл, число тромбоцитов <125,000 в мкл; глюкоза крови натощак ≥7,0 ммоль/л, креатинин сыворотки крови ≥140 мкмоль/л для женщин или 160 мкмоль/л для мужчин; повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ), или щелочной фосфатазы (ЩФ), или γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы; бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких или гиперреактивность бронхов, поллиноз; другая тяжелая неконтролируемая патология печени, желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной, дыхательной, сердечно-сосудистой, нервной или эндокринной систем; онкогематологические заболевания.

Все пациенты были в случайном порядке рандомизированы в три группы. Пациенты первой группы (группа деэскалационного применения НПВС) получали амтолметин гуацил (АМГ) (Найзилат, Др. Редди’с Лабораторис, Индия) в суточной дозе 1800 мг в течение 14 дней с последующим переходом на минимальную дозу 600 мг/сут (n=60). Пациенты второй группы (группа постоянного приема средних доз НПВС) получали АМГ в постоянной дозе 1200 мг/сут (n=20). Группу сравнения составили пациенты, принимавшие другие НПВС в режиме «по требованию» (n=20). Продолжительность наблюдения за пациентами в каждой из групп составила 12 недель.

При оценке эффективности АМГ первичной конечной точкой считали число пациентов, достигших уменьшения интенсивности БНЧС на 2 пункта и более по ЧРШ через 12 недель. Вторичными конечными точками при оценке эффективности стали улучшение общей оценки боли, ночной боли по данным числовых рейтинговых шкал (ЧРШ), улучшение показателей подвижности позвоночника (тест Шобера и латеральная подвижность позвоночника в поясничном отделе) на 12-й неделе.

Безопасность оценивали путем учета числа побочных эффектов, возникших в течение 12 недель с момента приема первой дозы препарата.

Статистический анализ выполнен с применением пакетов прикладных программ Statistica SPSS17 и Statistica 8.0 (StatSoft). Для проверки соответствия распределения признака нормальному распределению применяли методы Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка, нормальным считалось распределение при p>0,05. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовано среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (M±SD); для описания выборочного распределения признаков, отличающегося от нормального, указывались медиана, верхний и нижний квартили – Me [Q25; Q75]. Для сравнения двух групп с нормальным распределением количественного признака определялся t-критерий Стьюдента для независимых групп (с учетом вида дисперсии признака, определенного методом Левена). Корреляция двух нормально распределенных количественных признаков изучалась с помощью метода Пирсона, при отклонении распределения от нормального, а также при анализе ассоциации качественных признаков использован метод Спирмена. Для сравнения достоверности межгрупповых различий количественных значений применен тест Манна–Уитни. Различия считались достоверными при p<0,05 [11].

Исследование одобрено локальным этическим комитетом Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского Минздрава России.

Результаты исследования

По полу, возрасту, длительности заболевания пациенты сравниваемых групп были сопоставимыми (табл. 1). Суммарная доза принятых НПВС (согласно индексу приема НПВС ASAS – Assessment of SpondyloArthritis international Society) в группе произвольного приема составила 8,0±7,8% от максимально возможной (100%).

Первичной конечной точки (уменьшение боли на 2 пункта и более к 12-й неделе) достиг 51 (85%) пациент из 60 больных группы деэскалационного приема НПВС, 12 (60%) из 20 пациентов из группы постоянного приема НПВС и 9 (45%) из 20 пациентов произвольного приема НПВС. Различия эффективности деэскалационного и постоянного режимов приема АМГ достоверны (p=0,027), как и различия эффективности лечения деэскалационного режима и произвольного приема НПВС (p=0,0008). Эффективность постоянного приема средних доз АМГ и произвольного приема НПВС не различалась (p=0,52, рис. 1).

При применении деэскалационной схемы приема НПВС средние показатели боли в спине через 2 недели лечения (во время приема максимальной дозы препарата) снизились недостоверно. Важно отметить, что уменьшение боли в спине продолжилось после уменьшения дозы АМГ (Найзилат) до минимальной (600 мг/сут), достигнув минимальных значений к 12-й неделе лечения (табл. 2).

За 12 недель исследования суммарно зафиксировано 20 побочных эффектов, не потребовавших отмены лечения. Серьезных побочных эффектов не установлено. У 6 (10%) больных группы деэскалационного приема на фоне применения максимальной дозы АМГ отмечена дестабилизация артериального давления (АД), потребовавшая коррекции антигипертензивной терапии, но не отмены лечения. После снижения дозы АМГ дестабилизации АД не отмечено. У больных с произвольным приемом НПВС дестабилизация АД установлена у 3 (15%) пациентов. У лиц, принимавших средние дозы АМГ, АД не изменялось.

Диспепсия отмечена у 5 (25%) пациентов группы постоянного приема и у 2 (3,33%) пациентов, принимавших АМГ в высоких дозах (p<0,05). Из них у одного пациента группы произвольного приема установлено наличие эрозивных изменений желудка на 12-й неделе (рекомендован отказ от дальнейшей противовоспалительной терапии, лечение у гастроэнтеролога). У пациентов, принимавших АМГ, диспепсия не ассоциировалась с изменением общего анализа крови или с наличием эрозивных изменений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Изменение печеночных трансаминаз (повышение более двух высших границ нормы) отметили у 4 пациентов, что потребовало назначения диеты, гепатопротекторов, но не отмены лечения НПВС.

Обсуждение

Настоящее исследование – одна из первых попыток разработать новые подходы к безопасному применению НПВС в условиях изменений представлений о патогенезе ХБС и изменений представлений о ремоделировании опорно-двигательного аппарата при хронических заболеваниях позвоночника [7, 12, 13].

Внедрение новых методов инструментальной диагностики (МРТ, компьютерная томография и др.), иммуногистохимического анализа позволило уточнить роль воспаления в патогенезе болевого синдрома при дегенеративно-дистрофических изменениях позвоночника [6, 7, 12]. В некоторых работах, в т.ч. в исследовании H. Radner и соавт. (2012), показано, что болевой синдром напрямую взаимосвязан с объемом и выраженностью воспалительных изменений позвонков, прилежащих к дегенеративно измененным межпозвонковым дискам. В других работах четко показано, что рост остеофитов начинается в местах поствоспалительных изменений позвонков [12]. Увеличение внимания к воспалению в патогенезе боли и ремоделированию позвонков изменяет взгляд на подходы к лечению дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника. Появляется мнение о преимуществах персонифицированного подхода к лечению пациента с болью в спине, о возможности применения в качестве обезболивающих не только простых анальгетиков [2], но и средств с противовоспалительной активностью [7]. Возникает вопрос: следует ли прерывать лечение пациента, достигшего ответа на лечение боли в спине при применении НПВС, если полного купирования ХБС в течение короткого времени (7–14 дней) не достигнуто? Идея продолжать лечение до полного разрешения боли в спине в этих условиях требует разработки мер, повышающих безопасность такой терапии. Одним из способов снижения риска побочных эффектов НПВС является уменьшение дозы назначаемого препарата, однако это может быть сопряжено со снижением эффективности лечения. Преимущества и недостатки разных режимов терапии НПВС при дегенеративно-дистрофических заболеваниях позвоночника в настоящий момент практически не изучены.

Наша работа демонстрирует возможность безопасного лечения ХБС с применением разных режимов терапии НПВС, среди которых наибольшую эффективность показал деэскалационный режим применения АМГ. Полученные результаты достаточно предсказуемы – для большинства НПВС показана дозозависимость в вопросах как эффективности, так и кардиоваскулярной и желудочно-кишечной безопасности [13–21]. При этом выбранный нами для исследования препарат – амтолметина гуацил (Найзилат, Др. Редди’с Лабораторис, Индия) – обладает самостоятельной гастропротективной активностью [14, 15, 17–19]. Наименьшей эффективностью при наихудшей безопасности отличался вариант приема НПВС в режиме «по требованию». Низкая эффективность произвольного приема может быть обусловлена очень низкой суммарной дозой принятых НПВС, что, казалось бы, должно приводить к увеличению безопасности лечения. Однако увеличения безопасности лечения при произвольном приеме НПВС не продемонстрировано. При анализе возможной причины подобного «парадокса» установили, что при произвольном приеме пациенты принимают НПВС при ухудшении состояния подряд в максимальных дозах, после чего следует период, когда препарат не принимается (рис. 2). Подобное чередование периодов максимального приема с периодами неприема препарата, по нашему мнению, и определяет снижение безопасности лечения НПВС при произвольном приеме по сравнению с постоянным приемом низких или средних доз лекарств (рис. 2). Полученные данные согласуются с результатами ряда популяционных исследований, показавших, что постоянный прием НПВС обладает преимуществами в кардиоваскулярной безо-пасности над прерывистым приемом [22].

Полученные клинические и лабораторные данные настоящей работы также согласуются с ранее полученными результатами исследования КОРАЛЛ, в котором мы показали несколько более высокую клиническую и МРТ-эффективность постоянного частого приема НПВС над их редким приемом [23, 24].

В заключение следует отметить, что вопрос купирования ХБС изучен недостаточно и нуждается в дальнейшем исследовании. В частности, в ходе больших исследований необходимо разработать оптимальные подходы к противовоспалительной терапии при ХБС, основанные на индивидуальном подходе к пациенту, обеспечивающие максимальную эффективность и безопасность лечения, в т.ч. за счет возможности подбора разных режимов приема препаратов, на оптимальный промежуток времени.

Выводы

  1. Деэскалационный режим назначения амтолметина гуацил (Найзилат, Др. Редди’с Лабораторис, Индия) ассоциируется с большей эффективностью лечения ХБС, чем постоянный прием средних доз АМГ или произвольный прием разных НПВС.
  2. Произвольный прием НПВС ассоциируется с меньшей желудочно-кишечной безопасностью, чем прием амтолметина гуацила.
  3. Прием максимальных доз АМГ ассоциируется с большей вероятностью дестабилизации АД, чем прием средних или минимальных доз препарата, и требует коррекции антигипертензивной терапии.

Список литературы

1. Machado G.C., Ferreira P.H., Maher C.G., et al. Transient physical and psychosocial activities increase the risk of nonpersistent and persistent low back pain: a case-crossover study with 12 months follow-up. Spine J. 2016;16(12):1445–52.

2. Gouveia N., Rodrigues A., Eusébio M., Ramiro S., Machado P., Canhão H., Branco J.C. Prevalence and social burden of active chronic low back pain in the adult Portuguese population: results from a national survey. Rheumatol. Int. 2016;36(2):183–97.

3. Gouveia N., Rodrigues A., Ramiro S., Eusébio M., Machado P.M., Canhão H., Branco J.C. The Use of Analgesic and Other Pain-Relief Drugs to Manage Chronic Low Back Pain: Results from a National Survey. Pain. Pract. 2017;17(3):353–65.

4. Mandl P., Navarro-Compán V., Terslev L., et al. EULAR recommendations for the use of imaging in the diagnosis and management of spondyloarthritis in clinical practice. Ann. Rheum. Dis. 2015;74(7):1327–39.

5. Гайдукова И.З., Ребров А.П., Оттева Э.Н. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов для лечения аксиальных спондилоартритов, включая анкилозирующий спондилит, мониторинг эффективности и безопасности (проект рекомендаций группы экспертов по диагностике и лечению спондилоартритов). Научно-практич. ревматология. 2016;54(Suppl. 1):67–74.

6. Radner H., Ramiro S., van der Heijde D.M., Landewé R., Buchbinder R., Aletaha D. How do gastrointestinal or liver comorbidities influence the choice of pain treatment in inflammatory arthritis? A Cochrane systematic review. J. Rheumatol. 2012; 90(Suppl.):74–80.

7. Баринов А.Н., Махинов К.А., Сергиенко Д.А. Боль в спине: новые технологии и старые предрассудки. Фарматека. 2016;7(320):14–21.

8. Ребров А.П., Гайдукова И.З., Апаркина А.В., Хондкарян Э.В., Акулова А.И. Изменение функции печени у больных спондилоартритами, длительно принимавших нестероидные противовоспалительные препараты: результаты 10-летнего проспективного исследования ПРОГРЕСС. Соврем. ревматология. 2016;10(4):21–7.

9. Гайдукова И.З., Ребров А.П., Хондкарян Э.В., Апаркина А.В. Эффективность и кардиоваскулярная безопасность амтолметин гуацила в лечении больных анкилозирующим спондилитом (болезнь Бехтерева): окончательные результаты исследования КОРОНА. Фарматека. 2016;7(320):53–8.

10. de Hooge M., de Bruin F., de Beer L., Bakker P., et al. Is site of back pain related to location of MRI lesion in patients with chronic back pain included in the SPACE-cohort? Arthritis Care Res. (Hoboken). 2016. doi: 10.1002/acr.22999.

11. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М., 2002. 312 с.

12. Poddubnyy D., et al. Rates and predictors of radiographic spinal progression over two years in patients with early axial spondyloarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2011;70(Suppl. 3):327.

13. Ljungman, C., et al. 7b.02: The Association between Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs and Blood Pressure Control in Hypertensive Patients and the Relation to Gender. J. Hypertens. 2015;33 (Suppl. 1):e92.

14. Гайдукова И.З., Ребров А.П., Апаркина А.В., Хондкарян Э.В. Эффективность и кардиоваскулярная безопасность амтолметин гуацила (найзилата) у больных анкилозирующим спондилитом: промежуточные результаты исследования КОРОНА. Эффективная фармакотерапия. 2015;47:4–10.

15. Колоколов О.В., Колоколова А.М. Боль в спине у пациентов с коморбидной патологией: как выбрать нестероидный противовоспалительный препарат. РМЖ. 2016;24(25):1718–23.

16. Layton D., Souverein P.C., Heerdink E.R., Shakir S.A., Egberts A.C. Evaluation of risk profiles for gastrointestinal and cardiovascular adverse effects in nonselective NSAID and COX-2 inhibitor users: a cohort study using pharmacy dispensing data in The Netherlands. Drug. Saf. 2008;31(2):143–58.

17. Jajic Z., Malaise M., Nekam K., Koó E., Dankó K., Kovacs M., Scarpignato C. Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2005;23(6):809–18.

18. Coruzzi G., Coppelli G., Spaggiari S., Cavestro G.M., Okolicsanyi L., Lo Giudice P., Pisano C., Tepperman B.L. Gastroprotective effects of amtolme-tin guacyl: a new non-steroidal anti-inflammatory drug that activates inducible gastric nitric oxide synthase. Dig. Liver Dis. 2002;34(6):403–10.

19. Riezzo G., Chiloiro M., Montanaro S. Protective effect of amtolmetin guacyl versus placebo diclofenac and misoprostol in healthy volunteers evaluated as gastric electrical activity in alcohol-induced stomach damage. Dig. Dis. Sci. 2001;46(8):1797–804.

20. Anwar A., Anwar I.J., Delafontaine P. Elevation of cardiovascular risk by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Trends Cardiovasc Med. 2015.

21. Fosbol E.L., Folke F., Jacobsen S., Rasmussen J.N., Sørensen R., Schramm T.K., Andersen S.S., Rasmussen S., Poulsen H.E., Køber L., Torp-Pedersen C., Gislason G.H. Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs among healthy individuals. Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2010;3(4):395–405.

22. Tsai W.C., Ou T.T., Yen J.H., Wu C.C., Tung Y.C. Long-term frequent use of non-steroidal anti-inflammatory drugs might protect patients with ankylosing spondylitis from cardiovascular diseases: a nationwide case-control study. PLoS One. 2015;10(5):e0126347.

23. Гайдукова И.З., Ребров А.П., Нам И.Ф., Кирсанова Н.В. Эторикоксиб в лечении активного сакроилеита у больных аксиальными спондилоартритами, включая анкилозирующий спондилит. Тер. архив. 2014;86(12):42–7.

24. Гайдукова И.З., Ребров А.П. Эффективность и безопасность различных режимов назначения эторикоксиба у пациентов с аксиальным спондилоартритом, включая анкилозирующий спондилит. Тер. архив. 2015;87(3):77–82.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: А.П. Ребров – д.м.н., проф., зав. кафедрой госпитальной терапии ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России; тел. 8 (845) 249-14-37; e-mail: andreyrebrov@yandex.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.