Введение
Качество жизни больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) зависит не только от показателей углеводного обмена, но и от того, насколько быстро прогрессируют макрососудистые осложнения, в частности ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия (АГ) [1]. Известно, что основной причиной сосудистых осложнений при СД2 являются хроническая гипергликемия в целом и постпрандиальная гликемия в частности, а также выраженные колебания гликемии в течение суток и повторяющиеся и/или тяжелые гипогликемические состояния [2, 3]. К сожалению, большинство больных СД2 не достигают целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) [4].
Отсюда очевидно, что коррекция гипергликемии становится одной из главных задач предупреждения развития ИБС и АГ у больных СД2. Однако сахароснижающий эффект большинства сахароснижающих препаратов не зависит от уровня глюкозы крови, что создает условия для развития гипогликемических состояний [5]. По данным исследования VADT [6], именно гипогликемические состояния являются самым значимым фактором риска смерти больных СД. Известно, что у больных СД ИБС развивается в 2–6, а инсульт в 2–3 раза чаще, чем у лиц без нарушений углеводного обмена, и не последнюю роль в этом играет именно гипогликемия [7]. Поэтому появление новых сахароснижающих препаратов с низким риском развития гипогликемий представляет несомненный интерес как для практикующих врачей, так и для больных СД. К таким препаратам относится лираглутид (Виктоза) – первый и пока единственный доступный в клинической практике аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 длительного действия для введения 1 раз в день. В отличие от большинства других препаратов, традиционно используемых в лечении СД2, лираглутид действует в глюкозозависимом режиме, что позволяет значительно снижать риск развития гипогликемических состояний даже при использовании лираглутида в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Кроме того, результаты исследований на животных и человека продемонстрировали положительное влияние лираглутида на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и улучшение функции β-клеток поджелудочной железы [8].
Цель данного анализа – оценить возможность достижения компенсации углеводного обмена при использовании лираглутида в терапии СД2 в зависимости от исходного уровня HbA1с. Дополнительной задачей было оценить динамику клинических признаков ИБС (по данным холтеровского ЭКГ-мониторирования – ХМ-ЭКГ) и АГ (по результатам суточного мониторирования артериального давления – СМАД) на фоне проводимой терапии лираглутидом.
Материал и методы
Проанализированы данные 44 больных СД2 в возрасте от 44 до 53 лет (средний возраст – 51,2 ± 0,8 года), которые были распределены на 3 группы в зависимости от длительности заболевания и исходного уровня HbA1c: 1-я группа – 12 пациентов с впервые выявленным СД2, исходный HbA1c < 7,5 %; 2-я группа – 14 пациентов с длительностью СД2 < 5 лет, исходный HbA1c – 7,6–9,0 %; 3-я группа – 18 больных с впервые выявленным СД2, исходный уровень HbA1c > 9 %.
В 1-й группе лираглутид назначен в комбинации с метформином (2000 мг в сутки). Во 2-й группе лираглутид был добавлен к предшествующей терапии метформином (2000 мг в сутки) и/или препаратами сульфомочевины (ПСМ) с коррекцией дозы и последующей отменой ПСМ в целях минимизации риска гипогликемии. В 3-й группе после компенсации углеводного обмена аналогами инсулина аспарт (НовоРапид, Novo Nordisk, Дания) и детемир (Левемир, Novo Nordisk, Дания) при стабильно нормальных показателях глюкозы в крови и HbA1c < 7,0 % пациенты были переведены на лираглутид с последующей полной отменой инсулинотерапии. Лираглутид (Виктоза) назначен в соответствии с утвержденной инструкцией с учетом показаний и противопоказаний к его применению – 1 раз в день подкожно в начальной дозе 0,6 мг (в течение 7 дней), а затем 1,2 мг в день. Все анализируемые пациенты имели сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания: ИБС (стабильная стенокардия, I–II ФК) и/или АГ 1–2-й степени, по поводу которых получали ранее подобранную терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или антагонистами рецепторов к ангиотензину II, статины, антиагреганты (ацетилсалициловая кислота), селективные β-адреноблокаторы. Коррекция антиишемической и антигипертензивной терапии в период наблюдения не проводилась. Длительность наблюдения составила 3 месяца.
Во всех группах больные соблюдали специально разработанную диету и режим питания (стандартизованные по хлебным единицам), а также рекомендованный индивидуально подобранный режим ежедневных дозированных пеших прогулок в течение 30–60 минут.
Всем пациентам исходно и через 3 месяца лечения определяли показатели глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) и постпрандиальной гликемии (ППГ), уровни HbA1c (прибором OLYMPUS AU 400), С-пептида (с использованием радиоиммунологических наборов на гамма-счетчике РИГ-12 ПРОГРЕСС-РИА), иммунореактивного инсулина (ИРИ) (иммуноферментным методом), а также измеряли массу тела и индекс массы тела (ИМТ). Индекс инсулинорезистентности (ИР) HOMA (Homeostasis Model Assessment) рассчитывали по формуле HOMA-ИР = глюкоза натощак × ИРИ (мкЕД/мл)/22,5. Значения HOMA-ИР > 2,27 расценили как наличие инсулинорезистентности.
С целью выявления ишемических изменений в условиях, максимально приближенных к повседневным, проводили ХМ-ЭКГ с использованием переносного трехканального электрокардиографа «Валента» (НПП «Нео», Санкт-Петербург). Анализировали среднее количество эпизодов депрессии сегмента ST в течение суток и длительность девиации сегмента ST (депрессии и/или элевации) за сутки. Кроме этого всем пациентам выполнено суточное мониторирование АД (СМАД) осциллометрическим методом с использованием аппарата «ВPlab» («Петр Телегин», Нижний Новгород). Оценивали следующие показатели: усредненные значения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) за 3 временных периода: 24 часа (САД24, ДАД24), день (САДД, ДАДД) и ночь (САДН, ДАДН). Нагрузка давлением определена по индексу времени систолического и диастолического АД днем (ИВСАДД и ИВДАДД) и ночью (ИВСАДН и ИВДАДН). Суточный ритм АД (суточный индекс) оценивали по степени ночного снижения АД, рассчитанной как разница между средними величинами САД в дневное и ночное время, отнесенная к средним дневным величинам САД (%).
С целью оценки клинической симптоматики гипогликемий применялся специально разработанный опросник, позволяющий оценивать количество симптоматических эпизодов и степень выраженности гипогликемического синдрома. Критерии развития гипогликемии: появление типичной симптоматики и/или снижение уровня глюкозы в крови менее 3,1 ммоль/л.
В исследование не включались пациенты с клиническими признаками стабильной стенокардии III–IV ФК, инфарктом миокарда или инсультом в анамнезе, а также лица с клапанными пороками сердца, различными нарушениями ритма сердца и проводимости, выраженной патологией печени и почек (если уровень креатинина, АСТ, АЛТ превышали верхнюю границу нормы в 2 раза и более), онкологическими заболеваниями.
Обработка данных осуществлялась с использованием пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc, США). Описание количественных показателей выполнено с помощью среднего арифметического значения ± ошибки средней арифметической (M ± m). Различия значений количественных признаков в независимых выборках оценивали с помощью t-критерия Стьюдента, в зависимых выборках достоверность различий устанавливали с помощью непараметрического критерия Вилкоксона–Манна–Уитни. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
До начала исследования пациенты всех групп имели декомпенсацию углеводного обмена в виде повышенных уровней ГПН и ППГ (табл. 1). Уровень HbA1c у пациентов 3-й группы (9,8 ± 0,25 %) был достоверно выше, чем у больных 1-й группы (7,1 ± 0,14 %, p < 0,001). Уровень С-пептида и ИРИ определялся длительностью заболевания и степенью компенсации углеводного обмена. Соответственно, у пациентов 3-й группы уровень С-пептида и ИРИ был ниже, чем у больных 1-й и 2-й групп. Поэтому для быстрой компенсации углеводного обмена и снятия глюкозотоксичности перед началом применения лираглутида пациентам 3-й группы была назначена инсулинотерапия. Исходные значения показателя НОМА-ИР во всех трех группах достоверно не различались (p > 0,05). Достоверной разницы показателей ИМТ между сравниваемыми группами также не было. Все пациенты имели повышенный ИМТ, соответствующий ожирению I–II степеней.
Наличие гипогликемий до начала лечения препаратом Виктоза отмечено 64,3 % пациентов 2-й группы, большинство из которых получали препараты сульфонилмочевины. Частота гипогликемии составила 4,18 ± 0,49 эпизода в месяц. При этом все эпизоды гипогликемий носили легкий характер.
По результатам исходного ХМ-ЭКГ среднее суточное значение частоты сердечных сокращений у больных 2-й группы было достоверно выше, чем у пациентов 1-й и 3-й групп (p < 0,05) (табл. 2). Число пациентов с эпизодами депрессии сегмента ST также оказалось наибольшим во 2-й группе (64,3 %; p = 0,028). Этот феномен может быть связан с наличием у данных пациентов эпизодов гипогликемии, несмотря на их легкий характер.
Согласно данным СМАД, показатели среднесуточного САД24 и ДАД24 во всех группах сравнения соответствовали АГ 1-й степени; различий суточного профиля и среднего уровня АД между группами выявлено не было (табл. 3). Обращает на себя внимание отсутствие достоверных различий между средними дневными и ночными значениями АД во всех трех группах. Показатели нагрузки давлением, а именно индекс времени гипертонии, также превышали нормальные значения и достоверно не отличались между группами. Индивидуальный анализ суточного ритма АД показал, что во всех трех группах у большинства пациентов исходно определялся нарушенный суточный ритм АД, о чем свидетельствовала достоверно большее количество больных с патологическим суточным ритмом АД «non-dippers» (табл. 4).
Через 3 месяца лечения лираглутидом во всех трех группах отмечено существенное снижение ГПН и ППГ, а также достоверное уменьшение уровня HbA1c. Особенно значительное снижение HbA1c имело место в 3-й группе (-1,8 %). Важно отметить, что динамика уровня С-пептида (p2 = 0,001, p3 = 0,015) и ИРИ (p2 = 0,001, p3 = 0,02) также были более выражены в 3-й группе, что косвенно может свидетельствовать об улучшении функциональной активности β-клеток.
Следует отметить, что за весь период наблюдения ни у одного пациента на фоне лечения лираглутидом не было зарегистрировано ни одного гипогликемического состояния. Кроме того, во всех группах отмечалосьдостоверное уменьшение ИМТ (в среднем на 2,9 кг/м2).
Особого внимания заслуживает анализ результатов ХМ-ЭКГ, позволяющий судить о влиянии проводимой терапии на течение ИБС (табл. 2). Через 3 месяца наблюдения наиболее значимые положительные изменения наблюдались у больных 2-й группы, где отмечалось уменьшение числа пациентов с депрессией сегмента ST в 2 раза (на 55,5 %) и количества эпизодов депрессии сегмента ST в течение суток с 18,8 ± 2,12 до 10,2 ± 1,08 (на 8,6; p = 0,001). Кроме того, у пациентов данной группы к концу наблюдения отмечалось достоверное снижение ЧСС с 80,8 ± 2,04 до 72,8 ± 1,24 уд/мин (-7,6; p = 0,001), что может быть обусловлено отсутствием гипогликемических состояний. В 1-й группе число пациентов с депрессией сегмента ST также существенно уменьшилось (на 40 %), а число эпизодов депрессии ST в сутки – на 6,8 (с 14,0 ± 1,87 до 7,3 ± 0,88; p = 0,001). Менее выраженная динамика отмечалась у пациентов 3-й группы, где значения регистрируемых параметров через 3 месяца терапии достоверно не отличались от исходных. Возможно, это связано с большей длительностью у них СД2 у и длительно высокой гипергликемией, приводящей к более существенным и необратимым патологическим изменениям со стороны сердечно-сосудистой системы, для коррекции которых требуется более продолжительное лечение.
При анализе результатов СМАД выявлено достоверное снижение САД у больных всех трех групп во все временные промежутки (табл. 3). Так, снижение среднесуточного САД24 в 1-й группе пациентов составило -6,8 (p = 0,001); во 2-й – -6,6 мм рт. ст. (p = 0,04), у пациентов 3-й группы – на 5,8 мм рт. ст. (p = 0,045). Следует отметить, что достоверной разницы в степени снижения АД у больных всех трех групп получено не было. Достоверного снижения ДАД за время наблюдения в сравниваемых группах не отмечалось. Известно, что недостаточная степень ночного снижения АД и ночная гипертония у больных СД2 являются наиболее неблагоприятными прогностическими факторами [9], поэтому важно, что на фоне терапии лираглутидом у пациентов с исходно низким суточным ритмом АД («non-dippers») снижение АД в ночные часы было более выраженным. В результате чего во всех трех группах число «dippers» (по данным САД) достоверно увеличилось (табл. 4). Подобных изменений в отношении ночного снижения ДАД на фоне проводимой терапии не наблюдалось.
Важную роль в снижении степени риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2 и кардиальной патологией играет стабилизация АД, о чем в данном исследовании позволяла судить динамика параметров нагрузки давлением. Так, у пациентов 1-й группы снижение абсолютных значений САД сопровождалось достоверным снижением показателя индекса времени САД на 30,9 % (р = 0,001), у пациентов 2-й группы – на 38,6 % (р = 0,001), 3-й группы на 39,5 % (р = 0,001). Существенной разницы в степени снижения анализируемых показателей во всех группах сравнения не отмечено. Достоверных изменений показателя индекса времени ДАД во всех группах получено не было.
Выводы
Раннее назначение, как и добавление лираглутида (Виктоза) к ранее проводимой терапии СД2 способствует существенному улучшению гликемического контроля (снижение уровня HbA1c в течение трех месяцев составило в среднем 1,4 %) с достижением состояния гликемии, близкого к нормогликемии, без развития гипогликемических состояний.
Терапия СД2 у пациентов с избыточной массой тела и ожирением способствует быстрому и значимому снижению веса и ИМТ (в среднем на 2,9 кг/м2 за 3 месяца), что в свою очередь может способствовать снижению инсулинорезистентности и повышению эффективности сахароснижающей терапии.
Терапия лираглутидом может оказывать благоприятные сердечно-сосудистые эффекты у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, что может проявляться снижением среднего уровня и улучшением суточного профиля САД, снижением параметров нагрузки давлением, уменьшением частоты и выраженности депрессии сегмента ST, а также уменьшением длительности ишемии. Данное преимущество терапии лираглутидом может способствовать дополнительному снижению сердечно-сосудистого риска и улучшать отдаленный прогноз пациентов с СД2 и сопутствующими сердечно-сосудистыми состояниями.
