За последние годы наблюдается рост числа пациентов, обращающихся за консультацией к специалисту-иммунологу с жалобами на частые простудные заболевания, причем частота и характер этих заболеваний могут существенно различаться. Для некоторых пациентов повышение частоты острых респираторных заболеваний (ОРЗ) до 2 раз в год по сравнению с предыдущими годам без таковых представляется уже выраженным снижением иммунитета. Такие пациенты часто занимаются самолечением, нерационально используют антибактериальные и иммуномодулирующие препараты. С другой стороны, частые (более 4 раз в год) или протекающие с осложнениями (гнойными риносинуситами, пневмониями и др.), или имеющие затяжной характер простудные заболевания могут свидетельствовать о наличии недиагностированных хронических заболеваний, требующих обследования и коррекции.
ОРЗ могут вызывать более 300 различных микроорганизмов, специфическую защиту от которых человек приобретает в течение всей жизни.
Рост заболеваемости инфекционными заболеваниями в последнее время обусловлен множеством факторов: социальными (урбанизация, глобализация, ускорение и упрощение перемещений людей), экономическими (когда неоплата листа нетрудоспособности приводит к выходу на работу больного сотрудника и распространению патогена), экологическими, индивидуальными (нерациональное питание, несоблюдение режима труда и отдыха, воздействие стрессовых факторов) и многими другими. Ограниченная доступность профессиональной медицинской помощи и некие другие социальные факторы приводят в некоторых случаях к тому, что пациенты возвращаются к активному рабочему режиму в состоянии неполного выздоровления, подвергая организм воздействию новых патогенов, активно персистирующих в популяции. Неоправданно частое и бесконтрольное использование иммуномодуляторов приводит к излишней стимуляции иммунной системы с последующим эффектом истощения ресурсов, а в некоторых случаях может спровоцировать запуск аутоиммунных процессов (аутоагрессии).
Среди пациентов, обратившихся на прием с жалобами на частые простудные заболевания, могут оказаться:
- практически здоровые лица, по роду своей профессиональной деятельности имеющие частый контакт с инфекционными больными (например, воспитатели детских садов, педагоги, медицинские работники и др.) или работающие в условиях неблагоприятных факторов (переохлаждение, частая смена климата);
- пациенты с наличием хронических заболеваний верхних дыхательных путей (хронический риносинусит, хронический тонзиллит, хронический фарингит, хронический бронхит);
- пациенты с аллергическими заболеваниями (аллергический ринит, бронхиальная астма);
- пациенты с аутоиммунной патологией;
- пациенты с признаками иммунологической недостаточности, обусловленной врожденными нарушениями (первичные иммунодефициты), хронической персистирующей вирусной инфекцией, наличием лимфопролиферативных или онкологических заболеваний и др.
Обследование пациента с жалобами на частые простудные заболевания должно начинаться прежде всего с тщательного сбора анамнеза, уточнения тяжести течения заболеваний, объема и эффективности фармакотерапии в каждом случае; объективного осмотра и общеклинического обследования (клинический анализ крови, общий анализ мочи). Практически во всех случаях показана консультация оториноларинголога как для выявления хронических очагов инфекции, так и для определения тактики терапии. При частой необходимости антибактериальной терапии и при наличии гнойного отделяемого показано проведение бактериологических исследований. В случаях рецидивирующей лихорадки, длительно сохраняющегося субфебрилитета показаны консультация инфекциониста и проведение серологических исследований, а также исключение аутоиммунного характера воспаления (ревмопробы, консультация ревматолога).
Необходимо учитывать, что пациенты с неконтролируемыми аллергическими заболеваниями дыхательных путей (аллергический ринит и бронхиальная астма) предрасположены к ОРЗ и острым респираторным вирусным инфекциям (ОРВИ) и осложнениям в виде синуситов и бронхитов. Нередко симптомы аллергического ринита воспринимаются пациентами как хроническое простудное заболевание. Рецидивирующие эпизоды обструкции («свистящего» дыхания) на фоне простудных заболеваний могут свидетельствовать о наличии бронхиальной астмы. Такие пациенты будут в большей степени нуждаться в назначении базисной противоастматической противовоспалительной терапии, нежели в использовании иммуномодуляторов или антибактериальной терапии.
Иммунологическое обследование пациентов с частыми простудными заболеваниями назначается неоправданно часто и в большинстве случаев некорректно интерпретируется. Нередко случается сталкиваться с ситуациями, когда пациент приходит на консультацию уже с результатами многочисленных иммунологических исследований, выполненных по его желанию или по назначению врача, не имеющего квалификации, необходимой для интерпретации анализа. Следует учитывать, что иммунная система – это множество иммунокомпетентных клеток, представленных практически во всех органах и тканях (особенно велико их представительство в барьерных тканях – в коже и слизистых оболочках), обладающих различными функциями и взаимодействующих посредством секреции цитокинов. Основной задачей этой системы служит поддержание генетического постоянства, причем защита от патогенов – лишь одна из множества ее функций, среди которых не менее важными остаются противоопухолевый иммунитет, контроль над аутоиммунным воспалением и др. Функционирование иммунной системы тесно взаимосвязано с работой эндокринной и нервной систем посредством гормонов и нейромедиаторов. Это три саморегулирующиеся и постоянно взаимодействующие системы, отклонение в работе которых не всегда нуждается в фармакологическом воздействии. Изменение какого-либо параметра иммунитета, выявленное при иммунологическом обследовании практически здорового человека, не может быть основанием для назначения ему иммуномодулирующего лечения.
Основной критерий для назначения иммуномодулятора – клиническая картина иммунодефицита (наличие хронического инфекционно-воспалительного процесса, торпидного к адекватному этиотропному лечению). Иммуномодуляторы назначают в комплексе с этиотропным лечением инфекционного процесса, а монотерапия допустима только в стадии ремиссии инфекционного заболевания [1].
В некоторых случаях часто рецидивирующие респираторные заболевания могут быть ассоциированы с хронической персистирующей вирусной инфекцией семейства герпес-вирусов: вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ), цитомегаловируса (ЦМВ), вируса герпеса 6-го типа. Данные инфекции широко представлены в популяции, и, по данным большинства исследователей, сегодня указанными вирусами инфицировано примерно 80–90% населения. Первичная инфекция чаще возникает в детском или молодом возрасте.
Пути передачи вируса различны: воздушно-капельный, контактно-бытовой, трансфузионный, половой, трансплацентарный. После заражения ВЭБ/ЦМВ репликация вируса в организме человека и формирование иммунного ответа могут протекать бессимптомно либо проявляться в виде незначительных признаков ОРВИ. Но при попадании множества инфекта и/или наличии в данный период значимого ослабления иммунной системы пациента может развиться картина инфекционного мононуклеоза.
Возможно несколько вариантов исхода острого инфекционного процесса:
- выздоровление;
- бессимптомное вирусоносительство или латентная инфекция (вирус определяется в слюне или лимфоцитах);
- хроническая рецидивирующая инфекция.
Хронические активные и генерализованные формы ВЭБ-инфекции, а также развитие ВЭБ-ассоциированного лимфопролиферативного или аутоимммунного процесса крайне редки и встречаются у лиц, генетически предрасположенных к такому течению заболевания или имеющих исходно иные причины иммунодефицитного состояния. Наиболее часто среди хронических вариантов течения представлены стертые или атипичные формы хронической рецидивирующей ВЭБ-инфекции: длительный субфебрилитет неясного генеза, клиника вторичного иммунодефицита – рецидивирующие бактериальные, грибковые, часто микст-инфекции респираторного и желудочно-кишечного трактов.
Повышение содержания в сыворотке крови IgG антител к ЭБВ, ЦМВ, вирусу герпеса 6-го типа свидетельствует о перенесенной ранее инфекции (возможно без клинической картины) или предшествующей вакцинации («контакт возбудителя с иммунной системой») и в отсутствие клинической картины не нуждается в терапевтических мероприятиях. Изменение титра IgG-антител (повышение) не может служить однозначным свидетельством активации инфекции. К признакам активации будут относиться характерная клиническая картина, вирусемия и/или выделение вируса из очага воспаления, наличие IgM-антител. При этом необходимо помнить о здоровом вирусоносительстве, когда возможно выделение вируса со слюной и наличие антител в отсутствие жалоб и клинических проявлений. Данная ситуация не нуждается в проведении терапевтических мероприятий.
Противовирусные препараты можно разделить на три группы:
- противовирусные химеопрепараты (инозин пранобекс, осельтамивир, ацикловир, валацикловир, фамцикловир, ганцикловир, фоскарнет);
- препараты интерферонов (Виферон, Кипферон и др.);
- индукторы выработки интерферонов (Циклоферон, Неовир, Кагоцел, Амиксин, Полудан и др.) и иммуномодуляторы общего действия (полиоксидоний, Ликопид, Гепон, Лавомакс и др.).
Инозин пранобекс (Изопринозин, Тева) – противовирусный препарат с иммуностимулирующим действием. Инозин пранобекс относится к фармакотерапевтической группе «Системное противовирусное средство, код АТХ – J 05 AX 05», применяется в медицинской практике с 1971 г. для лечения клеточно-опосредованных иммунодефицитных состояний, связанных с различными вирусными инфекциями (простой герпес, опоясывающий герпес, ЦМВ, ЭБВ). Как препарат с двойной активностью запатентован под названием «Инозиплекс» (Inosiplex) в США в 1972 г. [2]. В 1990 г. был зарегистрирован и разрешен к применению более чем в 70 странах мира под различными торговыми наименованиями. Препарат проявляет противовирусную активность in vivo в отношении вирусов Herpes simplex, ЦМВ и вируса кори, вируса Т-клеточной лимфомы человека типа III, полиовирусов, вирусов гриппа А и В, ЕСНО-вируса (энтероцитопатогенный вирус человека), вирусов энцефаломиокардита и конского энцефалита. Механизм противовирусного действия инозина пранобекса связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов. Инозин пранобекс усиливает подавленный вирусами синтез мРНК лимфоцитов, что сопровождается ингибированием биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продукцию лимфоцитами интерферонов α и γ, обладающих противовирусными свойствами [3].
В различных клинических исследованиях была продемонстрирована эффективность Изопринозина (инозин пранобекс) в отношении уменьшения продолжительности и тяжести проявлений ОРВИ и гриппа (лихорадочный период, интоксикация, катаральные проявления) у взрослых и детей [4–6]. В контролируемом исследовании показано, что назначение Изопринозина в период ОРВИ у детей с атопической бронхиальной астмой не только способствует уменьшению длительности катаральных явлений и интоксикации, но и предотвращает развитие обострения астмы на фоне вирусной инфекции [7]. В масштабных контролируемых исследованиях с участием более 2300 детей была продемонстрирована высокая безопасность препарата, характеризующаяся низкой частотой нежелательных явлений [6]. Исследования, в дизайне которых был предусмотрен мониторинг биохимических показателей, подтвердили благоприятный профиль безопасности применения Изопринозина. Особую настороженность, согласно инструкции препарата и с учетом механизма его действия, необходимо соблюдать в отношении пациентов с нарушением пуринового обмена (повышенный уровень мочевой кислоты, подагра, мочекаменная болезнь).
В отделе клинико-эпидемиологи-ческих исследований ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт 94 пациентов с частыми простудными заболеваниями в возрасте от 14 до 55 лет.
У этих пациентов можно было выделить следующий симптомокомплекс:
- частые ОРЗ/ОРВИ ≥ 4 раза в год;
- склонность к лейкопении (количество лейкоцитов периферической крови 2,8–4,5×109/мкл);
- лимфоцитоз (44–55%), моноцитоз (10–14%);
- лимфаденит (преимущественно шейных и подчелюстных лимфатических узлов);
- рецидивирующие стоматиты;
- субфебрилитет;
- снижение работоспособности, повышенная утомляемость.
При обследовании у всех пациентов было исключено наличие хронических гнойных воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей, аллергических заболеваний, аутоиммунной патологии и гематоонкологии. В слюне всех пациентов отмечено выделение одного или несколько видов герпес-вирусов (ЭБВ, ЦМВ и/или вируса герпеса 6-го типа) в высоком титре. Пациентам был назначен курс противовирусной терапии Изопринозином (инозин пранобекс) в суточной дозе из расчета 1 таблетка (500 мг) на 10 кг веса (максимальная доза – 8 таблеток) в сутки курсом по схеме: 15 дней терапии, 7 дней прерывание, 7 дней терапии, 7 дней прерывание, 7 дней терапии. Критериями оценки эффективности терапии были улучшение клинической симптоматики: сокращение частоты ОРЗ и ОРВИ, нормализация температуры, уменьшение болезненных явлений в горле, уменьшение болезненности и размеров шейных и подчелюстных лимфатических узлов, уменьшение интоксикации, выражающееся уменьшением слабости и повышением работоспособности. В 84% (79 пациентов) случаев была отмечена высокая эффективность проводимой терапии в отношении всех клинических критериев эффективности. При наблюдении пациентов в течение года отмечено восстановление соотношения компонентов лейкоцитарной формулы, нормализация количества лейкоцитов периферической крови. На фоне улучшения клинической картины имело место снижение репликации герпес-вирусов, в некоторых случаях до полного подавления, что приводило к восстановлению функционирования иммунной системы. Дополнительного назначения иммунотропных или иных препаратов этим пациентам не потребовалось. У двух пациентов клинически значимого улучшения в соответствии с заданными критериями эффективности отмечено не было. У 13 пациентов эффект от проводимой терапии присутствовал, но был умеренным, что потребовало либо назначения повторных курсов лечения, либо смены тактики ведения пациента. В плане переносимости терапии у 2 из 94 пациентов было отмечено появление болей в поясничной области и дизурических явлений (эти пациенты имели мочекаменную болезнь, не диагностированную на этапе начала терапии), у остальных пациентов нежелательных явлений отмечено не было. Для пациентов с исходно повышенными уровнями печеночных трансаминаз прием Изопринозина сопровождался приемом гепатопротекторов, а также осуществлялся мониторинг биохимических параметров во время лечения, показавший нормализацию уровня печеночных трансаминаз в ходе терапии.
Таким образом, при обращении пациентов с частыми простудными заболеваниями необходимо в первую очередь исключить наличие серьезной патологии. В большинстве случаев назначение иммуномодулирующей терапии пациентов с рецидивирующими респираторными заболеваниями необоснованно. Для данной категории пациентов с помощью реабилитационных мероприятий необходимо стремиться сводить к минимуму фармакологическое воздействие.
В случаях выявления иммунодефицитных состояний, обусловленных хронической персистирующей вирусной инфекцией, целесообразно назначение противовирусной терапии с двойным действием (инозин пранобекс – Изопринозин), что позволяет снижать частоту рецидивов респираторных инфекций, сокращать интенсивность и продолжительность ОРВИ и улучшать общее самочувствие пациента.
