Введение
За последние десятилетия благодаря открытию этиопатогенетичекой роли Helicobacter pylori в возникновении язвенной болезни (ЯБ), хронического гастрита и другой патологии, ассоциированной с данным микроорганизмом, а также внедрению в общеклиническую практику различных схем эрадикационной терапии (ЭТ) данной инфекции и появлению новых антисекреторных препаратов – ингибиторов протонной помпы (ИПП) – во многом пересмотрены взгляды на концепцию патогенеза и лечения эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны. Несмотря на то что ЯБ – заболевание многофакторного генеза в ее этиопатогенезе, особенно при дуоденальной форме, ведущее значение принадлежит инфекционному агенту – H. pylori.
Эпидемиологические данные, полученные в различных странах, свидетельствуют о том, что практически 100 % язв, локализованных в двенадцатиперстной кишке (ДПК), и более 80 % язв желудочной локализации связаны с персистированием H. pylori [1]. Сегодня H. pylori считают важнейшим этиопатогенетическим фактором не только ЯБ, но и хронического гастрита (тип В), дуоденита (гастродуоденита), MALT-(Mucosa-Associated Lymphoid Tissue)-лимфомы. В 1994 г. H. pylori отнесен экспертами Всемирной организации здравоохранения к канцерогенам 1-й группы риска в отношении развития рака желудка.
Сегодня совершенно ясно, что в большинстве случаев антральный гастрит и пангастрит представляют собой различные направления естественного течения хеликобактерной инфекции. После инфицирования, которое обычно происходит в детском или подростковом возрасте, развивается острый хеликобактерный гастрит с неспецифическими транзиторными симптомами диспепсии [2]. Через несколько месяцев острый гастрит трансформируется в хронический с постепенным формированием либо антрального гастрита, либо пангастрита. Ключевым фактором, определяющим топографию гастрита, а значит, и вероятность развития ЯБ ДПК или рака желудка, является уровень секреции соляной кислоты. При преимущественной локализации в антральном отделе инфекция H. pylori значительно нарушает регуляцию секреции кислоты, повышая ее уровень и в итоге приводя к хроническому закислению полости ДПК, формированию участков желудочной метаплазии. Очаги метаплазии колонизируются H. Pylori и служат основой для возникновения хронического дуоденита, а в дальнейшем и язвы ДПК [3].
При этом следует помнить, что неуклонное прогрессирование атрофии слизистой оболочки желудка (СОЖ) у пациентов с хроническим гастритом само по себе не приводит к ухудшению общего состояния больного, однако может стать фоном для развития других более тяжелых заболеваний. Развитие кишечной метаплазии в желудке с последующей дисплазией является ключевым моментом в развитии рака и лимфопролиферативных процессов. Однако с конца 1990-х гг. начали появляться сообщения о возможности обратного развития атрофии СОЖ после проведения ЭТ или остановки прогрессирования процесса.
Основным принципом лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori, является полная эрадикация Н. pylori, подразумевающая тотальное уничтожение вегетативных и кокковых форм бактерии в СОЖ и ДПК. Положительный эффект эрадикации H. pylori на течение и прогноз ассоциированных с ней заболеваний доказан в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях, мета-анализах этих исследований и отражен в международных консенсусах (последний – Маастрихт-IV – состоялся осенью 2010 г.). Проведение антихеликобактерной терапии показано и в ряде клинических ситуаций, например при длительном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов, хронической железодефицитной или В12-дефицитной анемии и др. [4, 5].
Важно отметить, что хотя ассоциированная с H. pylori патология гастродуоденальной зоны в большинстве случаев является кислотозависимой, монотерапия, особенно длительная, одними ингибиторами протонной помпы (ИПП) при указанных заболеваниях недопустима. Стойкое подавление кислотной продукции способствует транслокации H. pylori из антрального отдела в тело желудка и развитию там выраженного воспаления, что создает предпосылки к изменению топографии гастрита и переходу антрального гастрита в пангастрит с поражением желез. Также при этом увеличивается вероятность развития атрофии СОЖ, по сути – рогенного атрофического гастрита, в т. ч. тяжелого. В настоящее время доказано, что далеко зашедшая атрофия СОЖ (т. н. метапластическая атрофия) является предраковым состоянием в отношении некардиального рака желудка [6].
До недавнего времени при выборе схемы ЭТ мы основывались на рекомендациях Маастрихта-III. Лечение начиналось с тройной схемы терапии первой линии: ИПП в стандартной дозировке + 2 антибиотика (амоксициллин, кларитромицин или метронидазол) 2 раза в сутки. Минимальная продолжительность тройной терапии составляла 7 дней, но оказалось, что пролонгация курса лечения до 10–14 дней достоверно повышает эффективность эрадикации, и это нашло свое отражение в материалах Маастрихта-IV. Кроме того, в отличие от Маастрихта-III в новом консенсусе выбор схемы ЭТ определяется только по уровню чувствительности H. pylori к кларитромицину, поскольку по отношению к метронидазолу резистентность H. Pylori давно превзошла допустимый барьер для его назначения, а к амоксициллину он сохраняет чувствительность.
Таким образом, Маастрихт-IV предполагает возможность назначения терапии первой линии, если резистентность к кларитромицину в данном регионе менее 15 % или неизвестна. Если же чувствительность к антибактериальным препаратам у конкретного пациента до назначения лечения не определялась, а резистентность к кларитромицину в регионе превышает 15–20 %, указанную схему назначать не следует, а лечение необходимо начинать сразу со второй линии (квадротерапия) или назначается видоизмененный вариант терапии первой линии, т. н. последовательная терапия, применение которой, как предполагают, позволяет преодолеть резистентность H. pylori к кларитромицину, сохраняя данный антибиотик как неотъемлемый компонент ЭТ первой линии. Последовательная терапия предполагает назначение на первые 5 дней ИПП и амоксициллина, а в оставшиеся 5 дней амоксициллин заменяется на кларитромицин и метронидазол [7].
Кларитромицин – полусинтетический антибиотик группы макролидов с высокой активностью в отношении H. pylori, по уровню которой он превосходит все другие препараты данной группы. Исследования по сравнению схем ЭТ с азитромицином и кларитромицином показали, что эффективность последнего выше почти на 30 %. Следует отметить, что кларитромицин не просто проникает в ткани, а накапливается в цитоплазме макрофагов и доставляется в очаг воспаления. Кроме того, угнетая активность провоспалительных цитокинов (интерлейкины-2, -6 и -8, фактор некроза опухоли α), кларитромицин обладает самостоятельными противовоспалительным и иммуно-модулирующим эффектами. Это единственный макролидный антибиотик, имеющий активный метаболит (140Н-кларитромицин), действующий синергично с омепразолом, который, в свою очередь являясь базовым препаратом основной схемы ЭТ, оптимизирует антибактериальный эффект кларитромицина в полости желудка и ДПК.
Другим наиболее простым на сегодняшний день способом преодоления резистентности Н. pylori к кларитромицину является его комбинация с препаратами висмута, антихеликобактерное действие которого хорошо зарекомендовало себя в составе традиционной квадротерапии (ИПП + метронидазол + тетрациклин + висмут). Следует отметить, что висмута трикалия дицитрат (ВТД) обладает наиболее выраженными антибактериальными свойствами в отношении инфекции Н. pylori среди всех препаратов висмута. ВТД способен сохранять высокую активность при любом уровне желудочной секреции, легко проникая в желудочные ямки и захватываясь эпителиоцитами. Это свойство препарата позволяет уничтожать и внтриклеточно расположенные бактерии. Преимущество использования ВТД с целью лечения хеликобактер-ассоциированой патологии еще и в том, что при воспалительно-деструктивных процессах в СОЖ и ДПК препарат висмута действует комплексно: не только непосредственно на бактерию (бактерицидное действие), но и на состояние слизистого барьера, укрепляя его, оказывает сильное язвозаживляющее и, что очень важно, противовоспалительное действие. Доказан также выраженный антиоксидантный эффект солей висмута, подавляющий перекисное окисление липидов и защищающий ДНК клеток СОЖ от воздействия активных форм кислорода. На этом фоне значительно снижается риск возникновения мутаций в клетках эпителия, служащих основой для начала опухолевого роста. Отдельно следует подчеркнуть, что применение препаратов висмута в составе эрадикационной терапии позволяет преодолевать резистентность Н. pylori к метронидазолу и кларитромицину, значительно повышая эффективность лечения, сохраняя высокий антихеликобактерный потенциал основного средства эрадикации Н. pylori – кларитромицина. Важным обстоятельством является полное отсутствие штаммов Н. pylori, резистентных к солям висмута.
Существенное значение при ЭТ является правильный выбор ИПП. Это обусловлено тем, что при рН желудка более 5 создаются лучшие условия для эрадикации H. pylori, в частности, за счет усиления эффективности антибиотиков путем минимизации их разрушения в кислой среде [8]. Хотя в схемах, используемых для эрадикации H. pylori, используются антибиотики, устойчивые к гидролизу в кислой среде, – амоксициллин и кларитромицин; период их полураспада при повышении рН желудочного сока значительно возрастает. Именно поэтому ИПП и есть базовые препараты антихеликобактерных схем.
Одним из новых высокоэффективных ИПП является оптический изомер омепразола: эзомепразол. Благодаря особым стереохимическим свойствам он имеет существенные различия в метаболизме по сравнению с омепразолом, что на практике реализуется повышением клинической эффективности, прежде всего за счет ускорения достижения кислотосупрессивного эффекта и возрастания длительности действия, обеспечивающей активность антибиотиков в желудке на протяжении всего времени лечения. Эзомепразол прошел серьезные клинические испытания в составе тройной терапии при ЯБ ДПК [9].
Однако, несмотря на появление новых лекарственных препаратов, эффективность классической тройной терапии, к сожалению, постепенно снижается и уровень эрадикации при ее применении уже не достигает установленного минимального стандарта в 80–90 % [10]. По данным ряда как российских, так и зарубежных клинических исследований, этот показатель составляет 55–61 % [11].
Такая ситуация складывается прежде всего из-за достаточно быстрого и неуклонного роста устойчивости H. pylori к кларитромицину [12–15]. Основными причинами роста числа антибиотико-резистентных штаммов H. pylori являются увеличение числа пациентов, получающих неадекватную антихеликобактерную терапию, нерациональные комбинации препаратов, низкие дозы антибиотиков в схемах эрадикации, короткие курсы ЭТ и бесконтрольное самостоятельное использование больными антибактериальных средств по другим показаниям [12].
Вместе с тем в последнее время стали появляться обнадеживающие сообщения о простом способе преодоления резистентности кларитромицина с помощью препарата висмута, включенного в стандартную терапию первой линии. Применение такого режима позволяет достигать эрадикации H. pylori у 93,7 % пациентов, а при наличии резистентных к кларитромицину штаммов данной бактерии лечение оказывается успешным в 84,6 % случаев, что является вполне приемлемым уровнем эрадикации [16].
В связи с этим нами проведено собственное исследование, целью которого стала оценка эффективности схемы модифицированной квадротерапии (включение ВТД в состав классической схемы тройной терапии) в качестве ЭТ инфекции H. pylori у пациентов с эррозивно-язвенным поражением желудка и ДПК.
Материал и методы
Отбор пациентов проводился на основе комплексного обследования, включившего общепринятые методы клинических, инструментальных и лабораторных исследований. Всем больным выполнена эзофагогатродуоденоскопия (ЭГДС) с биопсией, 13С дыхательный тест на инфицирование H. pylori (UBT). В основную группу были включены 36 пациентов (15 мужчин и 21 женщина) с эррозивно-язвенными поражениями желудка и ДПК, сопоставимые по длительности заболевания, возрасту, полу, приему алкоголя и нестероидных противовоспалительных препаратов. У всех больных была верифицирована инфекция Н. pylori по результатам UBT и гистологического исследования, причем помимо морфологической диагностики H. pylori изучали состояние СОЖ и ДПК, характер язвенного дефекта, заживление язвы. Гистологическую картину биоптатов оценивали по общепринятым критериям. В ходе исследования все больные основной группы были разделены на две подгруппы: в первую (11 человек) вошли пациенты с неосложненной ЯБ ДПК, ассоциированной с H. pylori в стадии обострения; во вторую (25 человек) – больные хроническим эрозивным хеликобактер-ассоциированным гастритом в стадии обострения. Обе подгруппы получали стандартную схему эррадикационной квадротерапии: эзомепразол 20 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин (Клацид) 500 мг 2 раза в день + ВТД 240 мг 2 раза в сутки. Курс терапии составил 10 дней. Далее до 21 дня (контрольный срок для оценки эпителизации эрозивно-язвенных дефектов) и в течение последующего времени до контроля эрадикации больные получали только диетотерапию.
Нами была также сформирована группа сравнения, куда вошли 32 пациента с ЯБ ДПК в фазе обострения, ассоциированной с H. pylori. Пациенты данной группы получали классическую тройную терапию первой линии: омепразол 20 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней.
В течение 1-го месяца до исследования больные не получали препаратов, к которым мог быть чувствителен H. pylori. У всех больных в анамнезе не было отмечено аллергических реакций, оперативных вмешательств на пищеводе, желудке и ДПК, онкологических заболеваний.
Средний возраст пациентов основной группы составил 45,5 лет. ЯБ ДПК преимущественно была диагностирована среди женщин среднего возраста (54,5 %). Впервые язва была обнаружена у 16 пациентов, у 8 больных наблюдалось частое рецидивирующее течение ЯБ (1 и более обострений в год), у 12 – редкорецидивирующее (1 раз в 2 года и реже). Средняя длительность заболевания составила 3,6 года. В группе с хроническим эрозивным гастритом также преобладали женщины – 60 %. Глубина поражения СОЖ у большинства пациентов соответствовала 2-й стадии активности (выраженная нейтрофильная инфильтрация, захватывающая помимо собственной пластинки поверхностный и ямочный эпителий).
Для оценки эффективности терапии нами использовались субъективная оценка ощущения пациентом выраженности болевого и диспепсического синдромов, оценка репарации и стихания явлений воспалительного процесса в СОЖ – осуществлялась с помощью эндоскопического и гистологического исследований (признаком заживления язвы и эрозий являлась полная эпителизация эрозивно-язвенных дефектов по данным ЭГДС) и оценка эрадикации H. pylori (через 4 недели после последнего дня ЭТ).
Эрадикация рассматривалась как успешная, если и UBT, и результаты гистологической оценки биоптатов из антрального отдела и тела желудка были отрицательными. Биопсия для проведения гистологического исследования осуществлялась во время ЭГДС до назначения ЭТ и после курса лечения.
Результаты и обсуждение
Анализ исходных данных обследования показал, что ведущим клиническим проявлением в основной группе был болевой синдром разной степени выраженности, который регистрировался среди 100 % больных. Причем в 1-й подгруппе боль была более выраженной, умеренный болевой синдром чаще (60 %) встречался среди пациентов 2-й подгруппы. На втором месте по частоте был диспепсический синдром, причем преобладал комплекс симптомов желудочной диспепсии. Подобная картина наблюдалась и при анализе клинических жалоб у пациентов из группы сравнения.
Полный курс запланированной ЭТ получили все пациенты основной группы. Ни у одного из них не было зафиксировано побочных эффектов от проводимой терапии, непереносимости препаратов, повлекших необходимость прекращения лечения.
На фоне проводимой ЭТ острый болевой синдром в 1-й подгруппе основной группы был полностью купирован у 7 (63,6 %) пациентов к 5-му дню лечения, у остальных 4 больных – 7-му дню квадротерапии. Во 2-й подгруппе с хроническим эрозивным гастритом болевой синдром купировался раньше, в среднем на 3–4-й день терапии. Диспепсический синдром на фоне лечения также достоверно ослабевал: явления тошноты были полностью купированы на 6-й день в 1-й подгруппе и на 4-й день во 2-й. Аналогичная динамика клинических симптомов наблюдалась и при анализе жалоб пациентов в группе сравнения: явления диспепсии были полностью купированы к концу первой недели лечения, однако болевой синдром у 8 пациентов сохранялся до 8–10-го дня терапии, по интенсивности уменьшившись к 5–6-му дню лечения.
При контрольной ЭГДС рубцевание язв и эпителизация эрозий зарегистрированы среди 100 % больных, прошедших курс ЭТ, как в основной группе, так и в группе сравнения. Следует отметить, что в группе сравнения в 28,1 % случаев сохранялись явления перифокальной гиперемии вокруг послеязвенного рубца, а у 2 (6,25 %) пациентов и в антральном отделе желудка.
Эффективность ЭТ с включением ВТД в основной группе составила 94,4 % (34 пациента). В группе сравнения результат ЭТ был ниже и составил 71,8 %.
В целом полученные результаты согласуются с рекомендациями Международного консенсуса по хеликобактерной инфекции – Маастрихт-IV (2010). Частота эрадикации H. pylori при применении 10-дневной схемы терапии с ВТД и эзомепразолом в нашем исследовании соответствует имеющимся литературным данным. Так, например, в исследовании Q. Sun и соавт. (2010), эффективность 14-дневной ЭТ составила 93,7 %, а 7-дневной – лишь 80 % [14].
Таким образом, добавление коллоидного висмута к стандартной тройной схеме ЭТ (ИПП + амоксициллин + кларитромицин) в случае использования высокоэффективного кислотосупрессивного препарата (эзомепразол) и пролонгации курса лечения до 10 дней позволяет добиваться приемлемого уровня эрадикации. По-видимому, препарат висмута является ключевым, определяющим успех применения данной эрадикационной схемы, что достигается благодаря его синергизму с антибиотиками в условиях эффективной кислотной супрессии.
По мнению P. Malfertheiner (2010), добавление висмута к препаратам тройной схемы ЭТ первой линии позволяет добиваться нескольких значимых целей [10]:
• сохраняет высокие показатели эффективности антихеликобактерной терапии первой линии;
• преодолевает резистентность H. pylori к кларитромицину у конкретного пациента;
• снижает распространенность в популяции не чувствительных к кларитромицину штаммов H. pylori;
• компенсирует отсутствие новых антибактериальных препаратов с выраженной активностью в отношении H. pylori.
В России данная четырехкомпонентная схема, включающая ВТД, ИПП, амоксициллин и кларитромицин, уже рекомендована ведущими экспертами в качестве одного из вариантов терапии первой линии при лечении хеликобактериоза [17]. Стоит отметить, что благодаря выраженным цитопротективным и противовоспалительным свойствам она показана не только при эрозивно-язвенных поражениях желудка и ДПК, но и пациентам с явлениями хронического атрофического хеликобактерного гастрита, для купирования явлений воспаления и прогрессирования атрофии. За счет цитопротективных и антиоксидантных свойств ВТД предотвращает повреждение эпителиоцитов, а стимуляция клеточной регенерации может способствовать обратному развитию атрофии, что может служить важнейшей мерой профилактики такого широко распространенного и грозного онкологического заболевания, как рак желудка. Последний аспект безусловно требует дополнительного изучения, в т. ч. для решения вопроса о возможной пролонгации курса препаратов висмута (поддерживающая монотерапия ВТД после курса ЭТ).
Выводы
1. Отмечена высокая эффективность (94,4 % эрадикации H. pylori) 10-дневной квадротерапии с включением ВТД в стандартную схему первой линии (ИПП + кларитромицин + амоксицилин) с использованием ИПП последнего поколения (эзомепразол) в отношении хеликобактерной инфекции у пациентов с эрозивно-язвенными поражениями желудка и ДПК.
2. Включение препарата висмута, пролонгация курса эрадикационной терапии до 10 дней, а также использование левовращающего изомера омепразола – эзомепразола позволяют продолжить эффективное использование амоксициллина и кларитромицина в эрадикационных схемах лечения хеликобактерной инфекции, несмотря на растущее число устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori.
