Введение
Остеоартроз (ОА) – наиболее распространенное ревматическое заболевание, для которого характерно персистирующее воспаление, очаговое поражение суставного хряща, пролиферация костной ткани и ремоделирование сустава. Его развитие имеет четкую корреляцию с возрастом, при этом ОА является основной причиной возникновения болевого синдрома и двигательных нарушений у пожилых пациентов [1, 2]. В настоящее время отсутствуют препараты, способные значимо влиять на течение ОА, а центральное место в лечении заболевания отводят немедикаментозным методам, направленным на замедление прогрессирования структурных нарушений [2, 30]. Однако в связи с длительно сохраняющимся воспалительным процессом в структурах сустава и периартикулярных тканях в лечении пациентов с ОА широко применяют нестероидные противовоспалительные средства (НВПС), что обусловлено их выраженным обезболивающим и противовоспалительным эффектами. Среди представителей этого класса существенный опыт применения к настоящему времени накоплен в отношении лорноксикама, что позволяет рассматривать его в качестве альтернативы другим НВПС для лечения пациентов с ОА.
Фармакологические свойства лорноксикама
Лорноксикам является современным НВПС группы оксикамов и обладает выраженным обезболивающим и противовоспалительным действиями. Механизм действия препарата, как и для большинства НВПС, обусловлен неселективным ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ), что приводит к снижению выработки простагландинов и тромбоксана. В отличие от других представителей группы оксикамов лорноксикам обладает более выраженной способностью к подавлению биосинтеза простагландинов. Так, в исследованиях in vitro было показано, что способность лорноксикама подавлять синтез простагландина D2 (ПГD2) в полиморфноядерных лейкоцитах крысы была в 100 раз выше, чем у теноксикама [3]. В эксперименте in vivo было показано, что лорноксикам более эффективно, чем индометацин и пироксикам, снижает показатель летальности мышей индуцированной арахидоновой кислотой [4]. Результаты работы Berg и соавт. показали, что лорноксикам в одной и той же концентрации в равной степени подавляет активность обеих изоформ ЦОГ человека (IC50/COX-1/IC50/COX-2=1), таким образом, препарат является высокоэффективным сбалансированным ингибитором ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [5]. Помимо эквипотентного ингибирования изоферментов ЦОГ в эксперименте была описана способность препарата подавлять продукцию интерлейкина-6 (ИЛ-6) и индуцируемой NO-синтетазы. Последнее обусловливает дозозависимый эффект лорноксикама на продукцию окиси азота, по которому он превосходит диклофенак, пироксикам, кеторолак и напроксен, но не индометацин. Исследования лорноксикама in vitro и in vivo на животных не выявили повышенной по сравнению с другими НПВС токсичности, а также мутагенных, онкогенных и тератогенных эффектов [6].
Выраженность обезболивающего действия лорноксикама была изучена в многочисленных исследованиях на животных моделях и клинических испытаниях. Так, в эксперименте на мышах лорноксикам в 10 раз превосходил по эффективности теноксикам [3]. Анальгезирующие свойства лорноксикама были оценены на добровольцах в плацебо-контролируемом исследовании, где для оценки выраженности болевых ощущений использовалась как визуальная аналоговая шкала (ВАШ), так и функциональная магнитно-резонансная томография – МРТ [7]. Было продемонстрировано, что лорноксикам в дозе 0,1 мг/кг значимо снижал выраженность болевых ощущений при болевой стимуляции правой голени по сравнению с плацебо при оценке по ВАШ (указано среднее значение и стандартное отклонение): с 4–5 до 1,2 (1,5) в исследуемой группе (n=11), с 4–5 до 4,6 (0,7) в контрольной (n=11). По данным функциональной МРТ, введение препарата полностью подавляло индуцированную болью активацию в SII, покрышке, передней поясной коре, островке, теменной (нижней), префронтальной (нижней, средней) и височной долях, мозжечке и контралатеральной постцентральной извилине, сохранялась активность только в области гиппокампа и верхней теменной доле головного мозга. Более чем за два десятилетия применения препарата его эффективность как анальгетика была подтверждена в многочисленных исследованиях в области хирургии, неврологии и стоматологии [8–10, 33].
Противовоспалительная активность лорноксикама была доказана в экспериментальных работах. Так, в исследовании на крысах с каррагинан-индуцированным отеком лорноксикам был в 10 раз более эффективен, чем теноксикам (ED50=0,4 против 4 мг/кг при пероральном применении) [3].
У крыс с индуцированным полиартритом лорноксикам был также в 10 раз более эффективен в отношении припухлости суставов, чем теноксикам (ED50=0,03 против 0,3 мг/кг при пероральном применении) [3]. Кроме того, при применении в дозе 0,1 мг/кг лорноксикам предотвращал дегенеративные изменения костной ткани, обычно наблюдаемые в моделях хронического воспаления, вероятно, вследствие подавления миграции полиморфноядерных лейкоцитов [3]. В работе Zhang и соавт. на животной модели папаин-индуцированного остеоартрита было продемонстрировано, что внутрисуставное введение лорноксикама в составе микросфер способствует репарации суставного хряща, подавляет формирование костной ткани и пролиферацию клеток воспалительного инфильтрата (макрофагов, лимфоцитов) в синовии [11].
Побочные эффекты
Известно, что НВПС с периодом полувыведения ≥10 часов чаще вызывают развитие побочных эффектов, чем препараты с периодом полувыведения ≤4 часов [12]. С этой позиции лорноксикам представляется сравнительно безопасным препаратом, поскольку его период полувыведения из плазмы (T1/2) составляет порядка 4 часов благодаря химической модификации молекулы действующего вещества [13]. Эта особенность отличает препарат от других представителей класса оксикамов, период полувыведения которых существенно выше (T1/2 мелоксикама – 15–20 часов, пироксикама – 50 часов). Безопасность препарата была подтверждена и в ряде клинических исследований.
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта Влияние лорноксикама на органы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) было оценено в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 45 здоровых мужчин в возрасте 21–34 лет [14]. Участники исследования в течение 28 дней получали лорноксикам в дозе 4 мг 2 раза в сутки или индометацин 50 мг 2 раза в сутки. Исследование кала на скрытую кровь и эндоскопическое исследование не выявили признаков эрозивного поражения слизистой оболочки ЖКТ в группе, получавшей лорноксикам. Применение индометацина было ассоциировано с несколько более выраженными изменениями по данным эндоскопического исследования.
В небольшом исследовании с участием 18 пациентов применение лорноксикама в дозе 4 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель не приводило к значимому повышению концентрации пепсиногена I в сыворотке (маркера, отражающего морфологическое и функциональное состояние слизистой оболочки) желудка [15].
При этом соотношение пользы и риска должно быть оценено индивидуально для каждого пациента на основании данных анамнеза и с учетом традиционных факторов риска развития желудочно-кишечных кровотечений.
В настоящее время высказана гипотеза о том, что вероятность подобных событий при применении НВПС, в т.ч. лорноксикама, зависит и от генетической предрасположенности [16].
В связи с этим в отношении пациентов, длительно принимающих лорноксикам, целесообразно рассматривать возможность одновременного применения H2-блокаторов или ингибиторов протонной помпы с целью снижения риска развития побочных эффектов.
Влияние на свертывающую систему крови, функцию тромбоцитов, риск кровотечения
Хорошо известно, что большинство НВПС оказывают влияние на функцию тромбоцитов. В исследованиях было показано, что аггрегация тромбоцитов, индуцированная коллагеном, аденозин дифосфатом и арахидоновой кислотой была значимо снижена у пациентов через 15 минут, 4 и 8 часов после внутривенного введения 16 мг лорноксикама по сравнению с группой плацебо (p<0,05) [17]. В клинических исследованиях не было отмечено значимого увеличения интраоперационной кровопотери и риска постоперационных кровотечений у пациентов, проходивших хирургическое лечение и получавших лорноксикам в терапевтической дозе в рамках предоперационной подготовки или для обезболивания в послеоперационном периоде [18, 19]. В современной литературе не описано данных, свидетельствующих о значимом влиянии лорноксикама на систему гемостаза при длительном применении препарата. При этом оценка риска кровотечений должна, несомненно, проводиться индивидуально для каждого пациента.
Побочные эффекты со стороны почек
НВПС могут приводить к развитию ряда побочных эффектов со стороны почек, в т.ч. острого повреждения почки, хронической почечной недостаточности, нарушений водно-электролитного баланса. Несмотря на то что риск их развития невысок у пациентов с исходно нормальной функцией почек без признаков дегидратации, вероятность развития нефротоксических эффектов повышается у больных с уже имеющейся почечной дисфункцией. В исследованиях с коротким периодом наблюдения (≤3 недель) применение лорноксикама в дозах, не превышающих 8 мг 2 раза в сутки, не приводило к развитию нефротоксических эффектов у здоровых добровольцев (n=24) и пациентов (n=39) с начальными стадиями хронической болезни почек (ХБП) [20, 21]. По всей видимости, это обусловлено коротким периодом полувыведения препарата, а также тем, что метаболизм действующего вещества происходит преимущественно в печени с образованием неактивного метаболита.
При этом следует принимать во внимание современные рекомендации KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), в соответствии с которыми НВПС системного действия следует назначать с осторожностью пациентам с ХБП 3–5-й стадий 22].
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы
Потенциальная возможность НВПС увеличивать риск сердечно-сосудистых осложнений в настоящее время является общепризнанным фактом [23]. При этом выраженность этого эффекта имеет существенные различия у препаратов разных классов. Синтез тромбоксана А2, обладающего протромботическими свойствами, определяется активностью ЦОГ-1, а простакциклина, проявляющего антитромботические свойства, – ЦОГ-2. Таким образом, безопасность препарата во многом определяется степенью сбалансированности ингибирования изоформ ЦОГ. В крупных рандомизированных клинических исследованиях выраженность кардиотоксических эффектов лорноксикама не оценивалась. Однако принимая во внимание способность лорноксикама сбалансированно подавлять активность обеих изоформ ЦОГ, можно предполагать, что по безопасности в отношении риска развития тромботических осложнений он не уступает другим неселективным ингибиторам ЦОГ.
Применение лорноксикама при ОА
В соответствии с современными рекомендациями в терапии ОА ведущую роль отводят нефармакологическим методам лечения [30]. Однако анальгетики, в первую очередь НПВС, по-прежнему являются важным компонентом терапии 1-й линии, в особенности пациентов с обострением заболевания. К настоящему времени в мире уже накоплен существенный опыт применения лорноксикама у пациентов с ОА, а его эффективность при данной нозологии подтверждена рядом клинических исследований.
Неконтролируемые исследования
В многоцентровом неконтролируемом исследовании с участием 104 пациентов старшей возрастной группы (>65 лет) с ОА коленного и тазобедренного суставов применение лорноксикама в дозе 8 мг 2 раза в сутки ежедневно в течение 12 месяцев оказало значимое положительное влияние на выраженность болевых ощущений и функциональных нарушений.
Уже через месяц после начала лечения было отмечено статистически значимое улучшение состояния пациентов (p<0,001). К концу лечения показатели индекса Лекена и оценка выраженности болевого синдрома по ВАШ снизились на 45 и 55% соответственно [24].
В отечественной работе с участием 30 пациентов с ОА была оценена выраженность обезболивающего и противовоспалительного эффектов лорноксикама при применении в дозе 8 мг 2 раза в сутки [31]. Уже через 7 дней лечения значимое уменьшение интенсивности артралгий при оценке по ВАШ было отмечено у 60% пациентов, а к окончанию периода динамического наблюдения эффект был достигнут всеми пациентами. Признаки реактивного синовиита были исходно выявлены у 75% пациентов. Через 3 недели лечения воспалительные проявления заболевания регрессировали у всех больных.
Плацебо-контролируемые исследования
В двух краткосрочных (4 недели) исследованиях применение лорноксикама в дозах 4, 6 и 8 мг 2 раза в сутки приводило к статистически более значимому снижению выраженности болевого синдрома (p<0,002, p<0,0001 и p<0,0001 соответственно) по сравнению с плацебо [25, 26]. Выраженное улучшение было зафиксировано и со стороны функциональных показателей. При этом более высокие дозы препарата (6 мг 2 раза в сутки) были ожидаемо более эффективны, чем низкие, 6 мг 1 раз в сутки (p<0,02) [25].
Сравнение лорноксикама с другими НВПС
В нескольких клинических исследованиях проведено сравнение показателей эффективности и переносимости лорноксикама и других НВПС, в первую очередь диклофенака.
В 12-недельном исследовании с участием 135 пациентов Kidd и соавт. сравнивали лорноксикам в дозе 4 мг 3 раза в сутки и 8 мг 2 раза в сутки с диклофенаком в дозе 50 мг 3 раза в сутки [27]. В результате статистически значимых различий выявлено не было. Эффективность лорноксикама сохранялась на протяжении последующих 40 недель лечения независимо от дозы.
Эффективность и переносимость лорноксикама в дозе 8 мг 2 раза в сутки и диклофенака в дозе 50 мг 3 раза в сутки сравнивали в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании продолжительностью 4 недели, в котором принимали участие 273 пациента с остеоартритом [28]. Для оценки выраженности болевых ощущений, скованности и функциональных нарушений были использованы индексы WOMAC-OA (Western Ontario and McMasters Individual Osteoarthritis Index) и WOMAC-CI (WOMAC Composition Index), а также оценка болевого синдрома по ВАШ. Через 4 недели в группе пациентов, получавших лорноксикам, средний балл по WOMAC-CI уменьшился на 90,6% (p<0,05), а в группе лечения диклофенаком – на 88,9% (p<0,05). Средний балл по ВАШ уменьшился на 83,1% (p<0,05) в группе лечения лорноксикамом и на 79,3% (p<0,05) в группе лечения диклофенаком. Частота развития побочных эффектов со стороны ЖКТ (обострение гастрита, тошнота) между двумя группами также значимо не различалась: 14,6% – в группе лорноксикама и 18,4% – в группе диклофенака. Ни в одной из групп не было зафиксировано побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Таким образом, в исследовании было доказано, что лорноксикам по своей эффективности и переносимости не уступает диклофенаку.
В российском рандомизированном исследовании было проведено сравнение безопасности и переносимости лорноксикама и диклофенака, в т.ч. проанализирована частота побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и хрящевой ткани [32]. В исследование были включены 60 пациентов с ОА и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией: ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией и их сочетанием. Пациенты были разделены на две равные группы, сопоставимые по демографическим характеристикам, спектру сопутствующих заболеваний, средним значениям артериального давления. В первой группе пациенты получали лорноксикам в начальной дозе 32 мг/сут, во второй – диклофенак в начальной дозе 100 мг/сут. За время наблюдения (12 месяцев) проводился подбор доз препаратов в зависимости от динамики интенсивности болевого синдрома.
К концу периода динамического наблюдения выраженность диспепсических явлений, оцененная по аналоговой шкале, была вдвое ниже у пациентов, получавших лорноксикам. Выполнение эзофагогастродуоденоскопии потребовалось 4 (13%) пациентам первой группы и 9 (30%) – второй, при этом эрозивные изменения слизистой оболочки желудка были выявлены у 3 (10%) пациентов группы лорноксикама и у 7 (23%) – группы диклофенака. Развитие язвы желудка было отмечено лишь у 1 пациента группы диклофенака.
За 12 месяцев наблюдения в группе лечения лорноксикамом не было отмечено значимого прироста средних значений систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления. В группе диклофенака прирост САД за тот же период составил 16,8 мм рт.ст., а ДАД – 9,6 мм рт.ст. (p<0,05). Кроме того, у 2 больных второй группы было отмечено недостоверное увеличение толщины миокарда левого желудочка с 11,7 до 12,9 мм (p>0,05). За время исследования ни у одного из пациентов не было зарегистрировано развития инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения.
При оценке высоты хрящевой ткани коленного сустава методом МРТ не было отмечено значимых изменений этого показателя у пациентов, получавших лорноксикам. У пациентов, получавших диклофенак, отрицательная динамика была зарегистрирована уже на 6-м месяце динамического наблюдения и сохранялась к 12-му месяцу, однако эти различия были статистически недостоверны.
Таким образом, исследование показало более высокую безопасность лорноксикама в отношении риска развития НВПС-индуцированной гастропатии и побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с диклофенаком.
Заключение
Обезболивающие препараты, в первую очередь НВПС, по-прежнему занимают важное место в терапии ОА. Принимая во внимание частую необходимость их длительного применения данной группой пациентов, используемые препараты должны обладать не только высокой эффективностью в отношении симптомов заболевания, но и хорошей переносимостью, а также высокой безопасностью.
Фармакологические свойства лорноксикама хорошо изучены in vitro и in vivo на животных моделях, а также в исследованиях с участием человека. Препарат относится к классу оксикамов и является сбалансированным неселективным ингибитором ЦОГ человека. Лорноксикам доступен в лекарственных формах как для перорального, так и для парентерального применения и обладает высокой биодоступностью.
Более чем за два десятилетия накоплен значимый опыт применения препарата для купирования как острых, так и хронических болей. Его эффективность для купирования симптомов ОА доказана в ряде зарубежных и российских клинических исследований. По выраженности обезболивающего и противовоспалительного действий лорноксикам не уступает другим неселективным НПВС, включая диклофенак. Препарат обладает хорошей переносимостью и удовлетворительным профилем безопасности, частота развития побочных эффектов при его применении, в т.ч. со стороны ЖКТ, значимо не отличается от показателей других неселективных ингибиторов ЦОГ.
Таким образом, лорноксикам может широко применяться пациентами с ОА для купирования болевого синдрома и функциональных нарушений, в т.ч. на протяжении длительного времени. Следует помнить, что принятие решения о назначении препарата требует персонифицированного подхода к оценке рисков для каждого пациента.
