Введение
Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) занимают одно из центральных мест в клинической эндокринологии. Этот орган, по форме напоминающий бабочку, весит от 20 до 40 г, но его патология по распространенности делит пальму первенства с сахарным диабетом, намного опережая другие эндокринные нарушения [1]. Значимость патологии ЩЖ особенно возросла за последние десятилетия в связи с ростом йод-дефицитных состояний и последствиями аварий на АЭС в конце XX в. и текущем столетии.
Основными компонентами для синтеза тиреоидных гормонов – тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) – являются йод (150–200 мкг/сут) и аминокислота тирозин [2, 3]. Исследования, проведенные в XXI в., свидетельствуют об определенном влиянии на метаболизм и функцию ЩЖ других микроэлементов и витаминов. Нами проведен поиск публикаций, посвященных изучению влияния микроэлементов селена (Se), цинка (Zn), витаминов А, Е, С на физиологию и патологию ЩЖ. Поиск осуществлялся в информационных базах PubMed и Scopus, в него были включены источники до 25.03.2024.
Селен
Se является важным микроэлементом, имеющим большое значение для здоровья человека и особенно для сбалансированного иммунного ответа. Se обладает цитопротекторными свойствами, участвует в регуляции эластичности тканей, способствует повышению активности факторов неспецифической защиты организма, замедляет процессы старения. Se является важной частью ферментной системы глутатионпероксидазы (GPX) и влияет на активность фермента. GPX защищает внутриклеточные структуры от повреждающего действия свободных кислородных радикалов, которые образуются как при обмене веществ, так и под влиянием внешних факторов, в т.ч. ионизирующего излучения [4].
Se оказывает комплексное воздействие на эндокринную систему [5], имеет решающее значение для гомеостаза ее нескольких важнейших функций, например, связанных с иммуно-эндокринной функцией и путями сигнальной трансдукции [6]. Se также участвует в росте клеток, апоптозе и модификации действия клеточных сигнальных систем и факторов транскрипции [7].
Адекватная доступность и метаболизм трех важнейших микроэлемен-тов – йода, Se и железа – представляют собой основные требования к функционированию и действию гормональной системы ЩЖ у человека, позвоночных животных и их эволюционных предшественников [8]. Йод и Se по-разному взаимодействуют в метаболизме ЩЖ. Данные исследований, проведенных на животных и людях, показали, что концентрация Se и экспрессия селенопротеина связаны с потреблением йода [9]. Se имеет высокую концентрацию в ткани ЩЖ и используется для синтеза селенопротеинов [10, 11].
Se осуществляет свою биологическую функцию через селенопротеины, основными классами которых являются GPX, йодтирониндейодиназа (DIO), тиоредоксинредуктаза (TXNRD), селенопротеин P (SEPP), селенопротеин K (SELK). Они участвуют во многих разнообразных биологических процессах, включая синтез ДНК, оксидоредукцию, антиоксидантную защиту, передачу окислительно-восстановительных сигналов, метаболизм гормонов ЩЖ, иммунные реакции, и в ряде других [12, 13]. Три различные Se-зависимые йодтирониндейодиназы (типы I–III) могут как активировать, так и инактивировать гормоны ЩЖ, что делает Se важным микроэлементом для нормального развития, роста и обмена веществ [14, 15]. Se содержится в виде селеноцистеина в каталитическом центре ферментов, защищающих ЩЖ от повреждения свободными радикалами [15, 16].
Высокое потребление или воздействие йода может снижать концентрацию Se и экспрессию селенопротеина в ЩЖ, тогда как низкое потребление йода может быть связано с повышенным уровнем Se в ЩЖ, селенопротеина и маркеров Se в крови [10, 17–19]. Чрезмерное потребление Se усугубляет последствия дефицита йода, в то время как адекватное поступление Se может уменьшать неблагоприятное воздействие избытка йода на ЩЖ и предотвращать ее воспаление, фиброз и разрушение [20].
Se является важным элементом в биосинтезе и метаболизме гормонов ЩЖ [21]. Достаточное потребление Se поддерживает эффективный синтез и метаболизм гормонов ЩЖ, защищает ЩЖ от повреждения чрезмерным воздействием йода. В регионах с комбинированным тяжелым дефицитом йода и Se нормализация снабжения йодом обязательна перед началом приема добавок Se с целью профилактики гипотиреоза [22]. Селенопротеины DIO (йодтирониндейодиназы) катализируют превращение тироксина (Т4) в более активный трийодтиронин (Т3) и поддерживают его стабильный уровень. Дефицит Se снижает способность Т4 превращаться в Т3 [23].
Йод является основным фактором множественной этиологии заболеваний ЩЖ и основным фактором, определяющим размер ЩЖ, однако эндокринологи предполагают, что Se влияет и на размер ЩЖ [19]. В ходе биосинтеза и хранения тиреоидных гормонов нормальная функция клеток ЩЖ и сосудистых фолликулярных единиц требует адекватного поступления Se. Йодный статус служит основным фактором изменения размера ЩЖ у людей с дефицитом йода. У людей с высоким содержанием йода в организме влияние Se на размер ЩЖ более выраженно, чем у людей с дефицитом йода. Крупное французское интервенционное исследование показало, что недостаточное потребление Se связано с увеличением объема ЩЖ у женщин, но не у мужчин [24], что усложняет клиническое использование Se. Так, у женщин наблюдалась обратная связь между статусом Se и объемом ЩЖ (p=0,003). Наблюдался защитный эффект Se против зоба (отношение шансов [ОШ]=0,07; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,008–0,6) и повреждения ткани ЩЖ (ОШ=0,2; 95% ДИ: 0,06–0,7) [24]. Поэтому при определении оптимальной дозировки Se и в будущих исследованиях следует учитывать пол пациентов. В польском исследовании [25] отмечено, что средняя концентрация Se в крови была статистически достоверно ниже у детей с зобом по сравнению с детьми с ЩЖ в пределах нормы (44,4+/-7,8 мкг/л против 49,2+/-9,1 мкг/л, p=0,044). Авторы отметили, что наблюдаемая, несмотря на надлежащую йодную профилактику, частота возникновения зоба у школьников в 7% случаев свидетельствует о том, что на развитие зоба влияют иные факторы помимо дефицита йода [25].
Статус Se изменяется при доброкачественных и злокачественных заболеваниях ЩЖ [20]. Концентрация Se в сыворотке (возможно, и на тканевом уровне) снижается при воспалительных состояниях и может варьироваться в зависимости от тяжести и продолжительности воспалительного процесса [13]. В китайском перекрестном обсервационном исследовании [26] распространенность патологических состояний ЩЖ (гипотиреоз, субклинический гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит и увеличение ЩЖ) была значительно ниже в округе с достаточным содержанием Se, чем в округе с низким содержанием Se (18,0 против 30,5%; p<0,001). Более высокий уровень Se в сыворотке был связан с более низким риском развития аутоиммунного тиреоидита (ОШ=0,47; 95% ДИ: 0,35–0,65), субклинического гипотиреоза (ОШ=0,68; 95% ДИ: 0,58–0,93), гипотиреоза (ОШ=0,75; 95% ДИ: 0,63–0,90) и увеличения ЩЖ (ОШ=0,75; 95% ДИ: 0,59–0,97) [26].
Se может влиять на прогрессирование аутоиммунных заболеваний ЩЖ, воздействуя на иммунные реакции [27]. Патогенез аутоиммунных заболеваний ЩЖ в условиях низкого содержания Se неясен. Возможные механизмы включают снижение клеточного иммунного ответа, снижение продукции интерферона γ и других цитокинов при дефиците Se или чрезмерную реакцию иммунной системы.
Баланс между окислением и антиоксидантами является важной особенностью аутоиммунитета ЩЖ [28]. Статус Se влияет на иммунные функции, например на дифференцировку Т-клеток, а дефицит Se связан с клетками/маркерами Th2, в то время как более высокие концентрации Se, по-видимому, способствуют усилению ответа Th1 и Treg [29]. В американском экспериментальном исследовании у мышей с дефицитом Se наблюдалось снижение количества зрелых и функциональных Т-клеток, а также неспособность Т-клеток подавлять продукцию свободных радикалов кислорода с последующей гиперпродукцией оксидантов и подавлением пролиферации Т-клеток [30]. Селенометионин ингибирует интерферон-γ, фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-α) и интерлейкин-2, и этот эффект усиливается в сочетании с лечением левотироксином. Т-клетки особенно чувствительны к окислительному стрессу, а Т-клетки с дефицитом селенопротеинов не могут пролиферировать в ответ на стимуляцию своего рецептора из-за его неспособности подавлять выработку свободных радикалов кислорода [30].
В экспериментальных исследованиях добавление Se снижало распространенность тиреоидита и инфильтрацию лимфоцитов в ЩЖ, влияло на дифференцировку Т-клеток и повышало активность регуляторных Т-клеток. Добавки Se могут подавлять Th1-зависимый иммунный ответ, подавляя воспалительную реакцию и деструктивное повреждение ЩЖ [31, 32].
Se может подавлять чрезмерную активность иммунной системы или нарушать иммунную функцию Т-лимфоцитов посредством антиоксидантных механизмов, участвующих в патогенезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ [13, 33, 34].
Адекватное поступление Se вместе с двумя другими важными микроэлементами, йодом и железом, необходимо для здоровья ЩЖ в детском и подростковом возрасте, а также взрослым и пожилому населению [8, 19, 20]. Поддержание физиологического баланса Se посредством разумной диеты или приема добавок Se необходимо для предотвращения заболеваний ЩЖ и сохранения общего состояния здоровья на приемлемом уровне [13].
Различные соединения Se используются для профилактики или лечения широко распространенных заболеваний, таких как зоб, аутоиммунные заболевания ЩЖ или рак ЩЖ. В таких случаях эффект от добавления Se кажется полезным и рациональным [13, 20].
В нескольких исследованиях отмечено улучшение функции ЩЖ при совместном применении добавок Se с Zn [35, 36].
Цинк
Zn необходим для здоровья человека и играет роль в экспрессии генов, делении и росте клеток, а также в работе различных ферментов, участвующих в иммунной и репродуктивной функцииях [11].
Научные данные показывают, что Zn играет ключевую роль в метаболизме гормонов ЩЖ, в частности, регулируя активность ферментов дейодиназ, синтез тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ) и тиреотропного гормона (ТТГ), а также модулируя структуры основных вовлеченных факторов транскрипции в синтезе гормонов ЩЖ. Концентрация Zn в сыворотке также влияет на уровни Т3, Т4 и ТТГ в сыворотке. Кроме того, исследования показали, что переносчики Zn (ZnT) присутствуют в гипоталамусе, гипофизе и ЩЖ, но их функции остаются неизвестными [37].
Для нормального развития и функционирования клеток, опосредующих неспецифический иммунитет, таких как нейтрофилы и естественные клетки-киллеры, Zn имеет решающее значение. Дефицит Zn также влияет на развитие приобретенного иммунитета, препятствуя как росту, так и некоторым функциям Т-лимфоцитов (активация, выработка Th1-цитокинов и помощь В-лимфоцитам). Аналогично нарушается развитие В-лимфоцитов и выработка антител, особенно иммуноглобулинов класса G [38, 39].
Дефицит Zn негативно влияет на макрофаги – ключевые клетки многих иммунных функций, что может приводить к нарушению регуляции внутриклеточного уничтожения, продукции цитокинов и фагоцитоза. Влияние Zn на эти ключевые иммунные медиаторы обусловлено многогранностью участия Zn в основных клеточных функциях, таких как репликация ДНК, транскрипция РНК, клеточное деление и активация клеток. Апоптоз также потенцируется дефицитом Zn. Важным моментом является действие Zn как антиоксиданта, а также его участие в метаболизме и стабилизации клеточных мембран [40–42].
Американские ученые [43] отмечают, что дефицит Zn, связанный с гипотиреозом, приводит к подавлению активности Т-лимфоцитов, и предполагают важность оценки уровня цинка и его восстановления, когда это необходимо, для поддержания эффективного иммунного ответа у пациентов с гипотиреозом.
Zn также может влиять на объем ЩЖ: отмечена его положительная корреляция с концентрацией Zn [44]. Ученые из Саудовской Аравии [45] отметили, что уровень Zn в моче (p<0,005) был снижен у пациентов с заболеваниями ЩЖ по сравнению с контрольной группой. Диетические добавки Zn, первоначально использовавшиеся для восстановления иммунной функции, также улучшают функцию ЩЖ, например снижают уровень ТТГ [11].
В экспериментальном исследовании малайзийских ученых [46] показано, что совместное применение лития и цинка генерирует более высокие уровни T3 и T4, что позволяет предполагать, что Zn оказывает регулирующее воздействие на гормоны ЩЖ.
Таким образом, статус Zn также оказывает значимое влияние на развитие и функцию ЩЖ.
Витамин А
Витамин А (ретинол) относится к жирорастворимым витаминам. Оказывает многообразное влияние на жизнедеятельность организма. Играет важную роль в окислительно-восстановительных процессах (вследствие массы ненасыщенных связей), участвует в синтезе мукополисахаридов, белков, липидов. Термин «витамин А» охватывает группу химически родственных органических соединений, которая включает ретинол, ретиналь, ретиноевую кислоту и ее производные (ретиноиды), несколько провитаминов (предшественников) каротиноидов, в первую очередь бета-каротин.
Витамин А и его активные производные оказывают значимое влияние на морфологию, функцию и гомеостаз ЩЖ [47]. Пищевой статус витамина А и ретиноидов (т.е. наличие или отсутствие дефицита) способен модулировать метаболизм ЩЖ [48] отдельно или во взаимодействии с другими микроэлементами, особенно с йодом [49–51]. Дефицит витамина А может отрицательно влиять на метаболизм ЩЖ, коррелирует со структурными и функциональными нарушениями ЩЖ, часто связан с дефицитом йода [50, 52–54].
Витамин А участвует в модуляции функции гипофиза, связанной с секрецией ТТГ [48, 55]. Ретинол и ретинол-связывающий белок (RBP) образуют третичный комплекс с транстиретином (TTR), который также участвует в транспортировке гормонов ЩЖ в крови [49, 50, 54, 56]. Статус витамина А также влияет на периферический метаболизм гормонов ЩЖ [51, 52].
Ретиноиды участвуют в различных иммунных функциях, а также в процессе активации, пролиферации и дифференцировки регуляторных Т-клеток (Treg). Это особенно важно с учетом высокой распространенности аутоиммунных заболеваний ЩЖ, патогенез которых, по-видимому, связан с изменением гомеостаза регуляторных Т-клеток [47]. Кроме того, витамин А поддерживает фагоцитарную активность макрофагов [57].
Основной предшественник витамина А бета-каротин известен своими антиоксидантными свойствами и, как было доказано, играет роль в профилактике различных клинических состояний, таких как рак, сердечно-сосудистые и неврологические заболевания, также ряд исследований продемонстрировал положительную связь между уровнем бета-каротина и функцией ЩЖ. Тироксин (Т4) усиливает превращение бета-каротина в ретинол [58].
Среди дерматологических проявлений гипотиреоза отмечается желтушность кожных покровов (особенно ладоней и подошв), обусловленная не патологией билиарного тракта, а гиперкаротинемией [59, 60]. Ряд исследований показал, что нет никакой существенной корреляции между потреблением каротиноидов и гиперкаротинемией, что указывает на то, что в развитии гиперкаротинемии играет роль генетический фактор [61].
Витамин Е
Витамин Е оказывает антиоксидантное действие и взаимодействует с фактором транскрипции Nrf-2, участвует в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, тканевом дыхании, других важнейших процессах тканевого метаболизма, предупреждает гемолиз эритроцитов, препятствует повышенной проницаемости и ломкости капилляров; стимулирует синтез белков и коллагена [62].
Витамин Е играет главную роль в мембранах митохондрий, которые реагируют с пероксильными радикалами быстрее, чем молекулы полиненасыщенных жирных кислот, при этом защищает мембраны от чрезмерного окислительного повреждения. Митохондрии являются одновременно основным местом производства и основной мишенью активных форм кислорода (АФК). Обзор итальянских ученых [63] суммирует имеющиеся данные о способности добавок витамина Е защищать митохондрии от окислительного повреждения при гипертиреозе – состоянии, которое приводит к увеличению выработки митохондриями АФК и окислительному повреждению. Установлено, что добавление витамина Е экспериментальным животным с гипертиреозом ограничивает вызванное гормонами ЩЖ увеличение митохондриальных АФК и окислительного повреждения.
Кроме того, витамин Е препятствует снижению высокофункциональных компонентов митохондриальной популяции, обусловленному гипертиреозом, тем самым сохраняя функцию клеток [63].
Острый и чрезмерный прием йода приводит к индуцированной йодом цитотоксичности ЩЖ. В китайском экспериментальном исследовании [64] показано, что избыток йода приводит к повреждению ЩЖ, а добавление витамина Е может частично уменьшать цитотоксичность ЩЖ, вызванную йодом. В иранском экспериментальном исследовании [65] хроническое введение витамина Е крысам с гипотиреозом снижало маркеры окислительного стресса в тканях аорты и сердца. В следующем исследовании [66] показано, что витамин Е предотвращает повреждение тканей печени и почек у крыс с гипотиреозом.
Витамин С
Витамин С (аскорбиновая кислота) участвует в поддержании множества функций организма; доказана его роль в работе ряда органов и систем. Кроме этого он имеет ведущее значение в окислительно-восстановительных реакциях, способствует повышению устойчивости организма к инфекциям; улучшает абсорбцию железа. Его основной формой в организме является аскорбат, он действует как ко-субстрат для нескольких ферментов и антиоксидантов. Его антиоксидантные свойства хорошо известны [67].
Низкий уровень витамина С может предрасполагать к эндотелиальным изменениям [68], что может способствовать и нарушению функции ЩЖ [69, 70].
Витамин С участвует в клеточных функциях как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. Его антиоксидантные эффекты в качестве кофактора для многочисленных биосинтетических и генно-регуляторных ферментов играют важную роль в нескольких иммуномодулирующих механизмах. К ним относятся миграция нейтрофилов к месту инфекции, усиление фагоцитоза и образование оксидантов, а также уничтожение микробов [58]. Витамин С ослабляет гиперергические воспалительные реакции и гиперактивацию иммунных клеток. Прием витамина C позволяет нормализовывать уровень витамина C как в сыворотке крови, так и в лейкоцитах [71].
Таким образом, витамины А, Е, С также участвуют в физиологии и патологии ЩЖ.
Изменение статуса микроэлементов и витаминов при заболеваниях ЩЗ
Рассмотрим изменение статуса микроэлементов Se и Zn, витаминов А, Е, С в аспекте наиболее распространенных заболеваний ЩЖ. Общепринятой единой классификации заболеваний ЩЖ не существует. Наиболее обоснованна и распространена классификация, в основу которой положено функциональное состояние этого органа. В соответствии с данной классификацией выделяют синдром тиреотоксикоза; синдром гипотиреоза; болезни ЩЖ без нарушения ее функции [1, 72].
Синдром тиреотоксикоза – клинический синдром, обусловленный избытком тиреоидных гормонов.
В большинстве случаев тиреотоксикоз развивается вследствие избыточной продукции тиреоидных гормонов ЩЖ (гипертиреоз) [1, 2].
Гипертиреоз и диффузный токсический зоб. Диффузный токсический зоб (ДТЗ) – генетическое аутоиммунное заболевание с врожденным дефектом в системе иммунологического выживания, обусловленное повышенной секрецией ЩЖ гормонов тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) [1, 2].
В англоязычной специализированной литературе чаще используется синоним – болезнь Грейвса.
В популяционном датском исследовании [18] у пациентов с впервые диагностированной болезнью Грейвса (ДТЗ) наблюдался значительно более низкий уровень Se (p<0,01). Немецкое наблюдательное исследование взаимосвязи между Se и болезнью Грейвса показало, что концентрация Se в сыворотке пациентов в стадии ремиссии была выше (>120 мкг/л), чем у пациентов с рецидивом [73], тогда как концентрация Se в сыворотке впервые диагностированных пациентов ниже, чем у здоровых лиц [18]. Эти данные свидетельствуют о положительном влиянии Se на аутоиммунный процесс в ЩЖ. В китайском исследовании [74] установлено, что дефицит Se увеличивает риск гипертиреоза как при болезни Грейвса, так и при узловом зобе, но добавление Se не влияет на уровни аутоантител к рецептору ТТГ и пролиферацию Т-клеток. Выздоровление от гипертиреоза происходило быстрее при приеме соответствующих добавок Se в сочетании с лечением тиамазолом, чем при использовании только тиамазола [75]. Введение Se при болезни Грейвса улучшает клинические показатели и самочувствие пациентов [20].
В ряде исследований при гипертиреозе отмечено снижение уровня витамина С в плазме [76–80]. В турецких исследованиях [76–78] уровень витамина С и Se в плазме и витамина Е в сыворотке был ниже у пациентов с гипертиреозом. Лечение тиреостатиком пропилтиоурацилом в течение 3 месяцев вызывало частичный возврат антиоксидантной активности к эутиреоидному уровню [77]. Нелеченый токсический многоузловой зоб вызывает глубокие изменения компонентов антиоксидантной системы, и пациентам с гипертиреозом могут быть полезны нутрицевтики с антиоксидантами [78]. Еще в одном турецком исследовании [76] гипертиреоз характеризовался снижением уровня витамина С, витамина Е и глутатионпероксидазы (GPх) в плазме. Уровни витамина С и витамина Е были значительно выше в эутиреоидном статусе по сравнению с гипертиреоидным статусом [76].
В индийском исследовании [79] уровни витамина С и GSH (восстановленного глутатиона) были значительно снижены у пациентов с гипертиреозом по сравнению со здоровой контрольной группой. Эндокринологи из Польши [80] предположили, что это снижение уровня витамина С связано с его чрезмерным употреблением и увеличением потребности в нем у пациентов с гипертиреозом и болезнью Грейвса.
Хорватские ученые [81] оценили влияние приема фиксированной комбинации антиоксидантов (Se, витамины С и Е, бета-каротин) на скорость достижения эутиреоза в группе пациентов с болезнью Грейвса, получавших тиреостатик метимазол. Результаты этого исследования показали, что пациенты, получавшие добавки с антиоксидантами в дополнение к терапии метимазолом, достигали эутиреоза быстрее, чем группа, получавшая только метимазол.
При ДТЗ (болезни Грейвса) часто возникают ассоциированные иммунопатии. Наиболее изученной является эндокринная инфильтративная офтальмопатия (орбитопатия Грейвса) [82, 83]. В австралийском исследовании концентрация Se в сыворотке пациентов с орбитопатией Грейвса ниже, чем у здоровых людей [84], что указывает на то, что дефицит Se может быть независимым фактором риска этого состояния. Средние уровни Se в сыворотке были значительно ниже при наличии орбитопатии (1,10±0,18 мкм), чем при болезни Грейвса без орбитопатии (1,19±0,20 мкм) (p=0,001). Средние уровни Se снижались параллельно с увеличением тяжести орбитопатии; уровень Se составил 1,19±0,20 мкм при болезни Грейвса без орбитопатии, 1,10±0,19 мкм при среднетяжелой и тяжелой орбитопатии и 1,09±0,17 мкм при угрожающей зрению орбитопатии (p=0,003) [84].
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [85] пациентов c болезнью Грейвса с орбитопатией показало, что прием Se через 6 месяцев значительно улучшал качество жизни (p<0,001), уменьшал поражение глаз (p<0,01) и замедлял прогрессирование заболевания у пациентов (p=0,05) с легкой формой орбитопатии Грейвса.
Португальские эндокринологи [86] считают, что добавки Se при орбитопатии Грейвса связаны с улучшением качества жизни и состояния глаз, а также с задержкой прогрессирования глазных заболеваний. Добавление Se полезно в случаях легкой/умеренной орбитопатии Грейвса [13, 85]. В одном из последних обзоров [87] также отмечается, что добавки Se показали свою пользу в отношении пациентов с легкой орбитопатией Грейвса в европейских популяциях, предположительно Se-дефицитных. На целесообразность использования Se при умеренно активной орбитопатии в клинической практике указывают итальянские [88] и американские эндокринологи [89], мексиканские офтальмологи [90].
Рекомендации по клинической практике европейской группы по орбитопатии Грейвса (EUGOGO) 2021 г. по медикаментозному лечению орбитопатии Грейвса [91] включают добавки Se в схему лечения легкой формы орбитопатии, рекомендуя 6-месячное лечение препаратами Se пациентов с легкой формой орбитопатии кратковременной продолжительности для предотвращения прогрессирования до более тяжелых форм орбитопатии [67].
Гипотиреоз. Гипотиреоз – клинический синдром, вызванный длительным стойким недостатком гормонов щитовидной железы в организме или снижением их биологического эффекта на ткани-мишени [1, 2].
Гипотиреоз сопровождается низким уровнем Zn [92]. В турецком исследовании [93] у пациентов с нормальной ЩЖ уровни Zn достоверно положительно коррелировали с уровнями свободного Т3 (p<0,001). В группе пациентов с узловым зобом объем ЩЖ отрицательно коррелировал с уровнями ТТГ (p=0,014) и циркулирующего Zn (p=0,045). Множественный регрессионный анализ выявил достоверную связь между объемом ЩЖ и Zn только у пациентов с узловым зобом (p=0,043).
Добавление Se к лечению левотироксином предполагает возможность потенциального снижения дозы заместительной терапии левотироксином, необходимой при гипотиреозе, и/или вероятность того, что это предотвратит прогрессирование субклинического гипотиреоза [94].
В иранском двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [35] прием Zn отдельно или в сочетании с Se улучшает функцию ЩЖ у женщин с избыточным весом или ожирением с гипотиреозом. В греческом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [36] прием Zn/Se в сочетании с гипокалорийной диетой увеличивал скорость метаболизма в состоянии покоя (RMR), улучшал показатели теста «вставай и иди» (TUG) и повышал уровень Se у людей с избыточным весом и ожирением.
В индийском исследовании обнаружено, что наблюдается увеличение содержания бета-каротина и ретинола при гипотиреозе и их снижение при гипертиреоидных состояниях соответственно [95].
В немецком исследовании [96] уровень бета-каротина в сыворотке крови в группе гипотиреоза (в среднем 1,1 мкг/мл) был значительно выше (p<0,05) по сравнению с эутиреоидным контролем (0,6 мкг/мл), в группе гипертиреоза наблюдались значительно более низкие значения (0,3 мкг/мл). Уровни ретинола существенно не различались, хотя в группе с гипертиреозом они были немного ниже (0,6 мкг/мл), чем среднее значение (0,7 мкг/мл) в других группах. По мнению авторов, принятая в Центральной Европе диета, богатая витамином А и белком, по-видимому, исключает дефицит витамина А как при гипер-, так и при гипотиреозе [96].
В итальянском исследовании [97] у больных гипотиреозом отмечалось значительное увеличение содержания бета-каротина в сыворотке крови, с ретинолом такого увеличения не отмечено. У пациентов с гипертиреозом уровни бета-каротина и ретинола были нормальными. Уровни транспортных белков (PA и RBP) оказались ниже только при гипертиреозе, но не изменились при гипотиреозе. По мнению авторов, результаты показывают, что изменение уровня бета-каротина в плазме, обнаруженное у пациентов с гипотиреозом, не является прямым следствием недостатка гормона ЩЖ в метаболизме витамина А, а является косвенным следствием заболевания ЩЖ [97].
В колумбийском исследовании [98] у пациентов с гипотиреозом на фоне приема витамина С отмечено снижение концентрации ТТГ и повышение свободного Т4 и Т3 в сыворотке. У всех пациентов была сопутствующая патология желудочно-кишечного тракта, и у них не было хорошего контроля функции ЩЖ при приеме левотироксина до начала приема витамина С.
Итальянские эндокринологи [99] отмечают, что высокий pH желудка может препятствовать всасыванию левотироксина, следовательно, снижение pH с помощью витамина C может улучшать всасывание препарата. В иранском экспериментальном исследовании [100] витамин С улучшал функции печени и почек у крыс с гипотиреозом за счет уменьшения окислительного повреждения тканей.
Гипотиреоз оказывает ряд побочных эффектов на когнитивные функции. Лечение только левотироксином не может купировать когнитивные нарушения у пациентов с гипотиреозом. Добавки витамина Е могут быть полезными при нарушениях, связанных с окислительным стрессом, и могут эффективно замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера. Добавление витамина Е к левотироксину улучшает когнитивный дефицит при гипотиреозе, вызванном пропилтиоурацилом, за счет снижения статуса окислительного стресса [101]. Заместительная терапия левотироксином в сочетании с витамином Е снижает индекс клеточного апоптоза гиппокампа за счет уменьшения окислительного стресса. Предполагается, что на модели крыс с гипотиреозом механизмы повреждения тканей гиппокампа связаны с апоптозом клеток гиппокампа, вызванным выраженным окислительным стрессом [102]. В индийском экспериментальном исследовании [103] показана эффективность добавки витамина Е для предотвращения развития офтальмопатии, связанной с гипотиреозом.
Наиболее часто первичный гипотиреоз является исходом аутоиммунного тиреоидита.
Аутоиммунный тиреоидит. Ауто-иммунный тиреоидит (АИТ) – органоспецифическое аутоиммунное заболевание щитовидной железы, которое в ряде случаев приводит к ее деструкции с формированием первичного гипотиреоза. Гипотиреоз служит практически единственным неблагоприятным последствием для организма, которое может нести с собой АИТ [1, 2]. Распространенность носительства антител достигает 26% у женщин и 9% у мужчин, однако АИТ развивается лишь у незначительной части лиц с носительством антитиреоидных антител.
В датском популяционном исследовании [18] у пациентов с впервые диагностированным АИТ отмечен более низкий уровень Se (p=0,04). Диета с низким содержанием Se может способствовать выработке аутоантител против тиреоглобулина (ТГ) и тиреоидной пероксидазы (ТПО) [104, 105].
Введение Se при АИТ улучшает клинические показатели и самочувствие пациентов, снижает титры антител к ТПО [20]. В датском мета-анализе [31] сообщается, что добавление Se снижает уровень антител к ТПО в сыворотке крови пациентов с АИТ, получавших левотироксин, через 3, 6 и 12 месяцев, а также у нелеченых пациентов через 3 месяца. В китайском мета-анализе [32] отмечается также снижение уровня антител к тиреоглобулину при совместном применении левотироксина и добавки Se через 3 и 6 месяцев.
Витамины A, С, Е могут сдвигать провоспалительный Th17-опосредованный иммунный ответ, возникающий при аутоиммунных заболеваниях, в сторону регуляторного фенотипа Т-клеток [106], что позволяет предполагать их позитивный эффект при АИТ и болезни Грейвса.
Рак щитовидной железы. Связь между Se и раком изучается уже давно. Добавки Se могут снижать заболеваемость раком печени, пищевода, поджелудочной железы, простаты, толстой кишки и молочной железы. Ряд данных подтверждает гипотезу о том, что низкие уровни Se связаны с увеличением заболеваемости раком ЩЖ [107, 108].
Антиканцерогенное действие Se, хотя и не до конца изучено, в основном объясняется антиоксидантными свойствами селенопротеинов, а также способностью модулировать пролиферацию клеток (клеточный цикл и апоптоз), энергетический метаболизм и клеточный иммунный ответ, которые значительно изменяются во время онкогенеза [109]. Se способствует гибели и апоптозу раковых клеток, продуцируя супероксидные радикалы и запуская апоптоз митохондрий. При этом Se может избирательно вызывать апоптоз раковых клеток, не вызывая значительного повреждения нормальных клеток [110]. Соответственно, колебания уровня Se могут влиять на нормальный физиологический процесс ЩЖ и способствовать развитию патологических процессов, в т.ч. онкологических [111, 112].
Изменения уровня микроэлементов в сыворотке крови и тканях ЩЖ могут быть вызваны патогенезом рака ЩЖ. Zn необходим для метаболизма гормонов ЩЖ и потенциально связан с раком. Поэтому крайне важно оценить дефицит микроэлементов для оптимизации целенаправленной нутритивной терапии пациентов с раком ЩЖ [11]. В чешском мета-анализе [113] отмечено, что снижение уровня Zn в сыворотке обнаруживается у пациентов с раком ЩЖ. В исследовании турецких ученых [114] отмечено, что уровни Zn и Se у мужчин и женщин с раком ЩЖ в до- и послеоперационных измерениях были достоверно ниже. В кувейтском исследовании [115] уровни Zn в сыворотке крови больных раком ЩЖ были ниже, чем у здоровых людей. После хирургического лечения отмечена тенденция к восстановлению уровня Zn. В иранском исследовании [116] концентрации Zn (p=0,01) и витамина E (p=0,002) в сыворотке крови были ниже у больных раком ЩЖ по сравнению со здоровыми лицами из контрольной группы.
В недавно опубликованном обзоре иранских ученых [58] отмечается, что витамин С потенциально может выступать в качестве противоракового средства при лечении рака ЩЖ. Витамин С индуцирует ферроптоз в клетках анапластического рака ЩЖ, что предполагает его потенциал в качестве терапевтического агента [116]. Витамин С ингибирует сигнальные пути MAPK/ERK и PI3K/AKT в клетках рака ЩЖ посредством АФК-зависимого механизма [117, 118]. Данные этих исследований показывают, что витамин С убивает клетки рака ЩЖ, ингибируя эти пути с помощью различных механизмов [119].
Ретиноиды также участвуют в модуляции экспрессии генов посредством взаимодействия с ядерными рецепторами, а также действуют как кофакторы роста и дифференцировки клеток. Способность ретиноевой кислоты увеличивать поглощение йода и активность трансмембранного белка – симпортера натрия-йода в клеточных линиях рака ЩЖ человека позволяет предполагать, что некоторые ретиноиды и их производные могут быть использованы при лечении различных опухолей ЩЖ [47].
Нутрицевтики в качестве адъювантной терапии заболеваний щитовидной железы
Для нормализации функции ЩЖ используются добавки микроэлементов Se и Zn как по отдельности, так и сов местно, а также с добавлением обладающих антиоксидантной активностью витаминов А, Е, С. Как отмечено в обзоре, их добавление в качестве средства для адъювантной терапии повышает эффективность базисной терапии тиреостатиками при гипертиреозе [75, 77, 81, 101] и левотироксином при гипотиреозе [13, 30, 32, 94, 98, 99, 101, 102].
Перед назначением микроэлементов, витаминов, а также витаминно-минеральных комплексов целесообразно проводить определение текущего базового уровня основных витаминов и микроэлементов Se и Zn [8, 13, 19, 20, 94].
Выбор нутрицевтика. В качестве витаминно-минерального комплекса выбора можно рассматривать комбинированные нутрицевтики линейки Селцинк® (PRO.MED.CS Praha a. s., Czech Republic), в состав таблетки Селцинк Плюс® которого входит комплекс микроэлементов и витаминов, обладающий антиоксидантной активностью, в частности Se – 50 мкг; Zn – 8 мг; бета-каротин – 4,8 мг; витамин Е – 23,5 мг; витамин С – 200 мг. Состав Селцинк Ультра Флю® характеризуется повышенным содержанием Zn и витамина С (Se – 50 мкг; Zn – 20 мг; витамин С – 225 мг).
Эффекты нутрицевтиков линейки Селцинк® обусловлены свойствами входящих в состав препарата микроэлементов (Se и Zn), а также важных витаминов А, С и Е. Селцинк Плюс® более 20 лет присутствует на фармацевтическом рынке РФ. Селцинк Плюс® длительное время успешно применяется в составе дополнительной терапии для профилактики и лечения эректильной дисфункции, лечения мужского бесплодия, хронических заболеваний органов мочевыделительной системы и для профилактики онкологических заболеваний (рак простаты, карцинома шейки матки, рак молочных желез), облегчает симптомы урогенитальной атрофии у женщин в климактерии.
В урологической практике были проведены исследования по терапии нарушений фертильности при хроническом простатите и туберкулезе простаты.
В последние годы препараты линейки Селцинк® успешно применяются с целью неспецифической профилактики и лечения ОРВИ, а также в реабилитационном периоде [120].
При выборе нутрицевтика пациентам с патологией ЩЖ следует учитывать текущий уровень микроэлементов и витаминов. Содержание бета-каротина в нутрицевтике Селцинк Плюс® небольшое (4,8 мг в сутки), что в 6 раз ниже критического содержания бета-каротина (>30 мг в день) [61], однако при наличии клинических признаков гиперкаротинемии или повышенном уровне бета-каротина предпочтительнее применение нутрицевтика Селцинк Ультра Флю®.
Заключение
Приведенные в обзоре данные свидетельствует о целесообразности использования в комплексном лечении заболеваний ЩЖ микроэлементов Se и Zn, а также витаминов А, Е и С. Наличие в арсенале эндокринолога и терапевта витаминно-минеральных комплексов линейки Селцинк® – Селцинк Плюс® и Селцинк Ультра Флю® – позволит повысить качество и эффективность медицинской помощи пациентам с заболеваниями ЩЖ.
