Алкогольная болезнь печени (АБП) объединяет различные нарушения структуры и функциональной способности органа, вызванные длительным и систематическим употреблением алкогольных напитков. АБП проявляется тремя основными формами – стеатозом, гепатитом (острый гепатит, хронический стеатогепатит) и циррозом, которые являются по существу фазами заболевания.
Злоупотребление алкоголем широко распространено и представляет важную медицинскую и социальную проблему. Увеличение потребления алкоголя наблюдается во всем мире, особенно в США, странах Европы, в т. ч. в России.
По официальным данным, в России насчитывается более 10 млн больных алкоголизмом. В Германии – стране с населением 75 млн человек, выявлены 3 млн лиц, злоупотребляющих алкоголем. В США от 5 до 10 % населения хронически злоупотребляют алкоголем и требуют медицинского наблюдения [1–4].
Злоупотребление алкоголем оказывает отрицательный эффект на все органы, однако печень наиболее подвержена его воздействию, поскольку именно в ней происходит окисление этанола. Алкоголь наряду с вирусной инфекцией является основным этиологическим фактором хронических болезней печени.
Общие сведения об алкогольной болезни печени
В настоящее время АБП рассматривается как самостоятельная нозологическая единица, проявляюшаяся тремя основными формами – стеатозом печени, гепатитом (острый гепатит и хронический стеатогепатит), циррозом печени, которые встречаются как изолированно, так и в сочетании друг с другом.
Лабораторные тесты могут указывать на связь поражений печени со злоупотреблением алкоголем (табл. 1).
Клинические проявления АБП варьируются от полного отсутствия каких-либо симптомов до классической картины тяжелых форм алкогольного гепатита и цирроза печени с симптомами печеночной недостаточности и портальной гипертензии. Своеобразие АБП придают общие признаки алкогольной интоксикации и острый алкогольный гепатит (ОАГ), который может выступать как самостоятельная форма, но чаще “наслаиваться” на хронические заболевания печени, вызванные злоупотреблением алкоголем.
Общие сведения о различных формах АБП представлены в табл. 2.
Метаболизм алкоголя и механизмы алкогольного повреждения печени
Окисление этанола осуществляется главным образом в печени, здесь метаболизируется от 75 до 98 % введенного в организм алкоголя. Небольшое количество этанола окисляется в желудке.
В метаболизме алкоголя участвует несколько ферментативных систем. На первом этапе этанол превращается в ацетальдегид, токсичный продукт окисления этанола. Эту реакцию катализирует фермент алкогольдегидрогеназа.
На втором этапе ацетальдегид с помощью митохондриального фермента альдегиддегидрогеназы метаболизируется в нетоксичный ацетат. Цитохром Р450-зависимая микросомальная этанолокисляющая система локализована в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Р450-II-Е1 играет незначительную роль в метаболизме при приеме небольших количеств алкоголя, но индуцируется при его избытке и приобретает существенное значение при злоупотреблении алкоголем.
Основным токсическим продуктом метаболизма этанола является ацетальдегид. Ацетальдегид представляет собой чрезвычайно активный субстрат, который играет ключевую роль в повреждении печени. Повреждение стимулирует свободнорадикальное окисление, в частности перекисное окисление липидов.
Ацетальдегид вступает в химическую связь с антиоксидантами, которые защищают от свободных радикалов, выделяющихся в ответ на токсическое действие этанола. Таким образом, клетки печени лишаются своих противоокислительных свойств, что очень тяжело сказывается на всех сферах метаболизма клетки и может приводить к обширным повреждениям (“оксидантный стресс”).
Вступая напрямую в химическую связь с рядом внутриклеточных компонентов, прежде всего белками, нарушая их функции и образуя новые молекулы с антигенными свойствами (малоновый диальдегид, 4-гидроксинонепал и др.), ацетальдегид способствует иммунопосредованному поражению печени. В процессе образования и утилизации ацетальдегида происходит выраженное нарушение метаболизма жиров, что приводит к накоплению в клетках печени триглицеридов и развитию стеатоза. Кроме того, ацетальдегид является одним из факторов, активирующих звездчатые клетки, которые играют основную роль в процессе фиброгенеза в печени [1, 5, 6].
В реализации отрицательного влияния алкоголя на печень участвует ряд механизмов:
1. Повреждение мембран печеночных клеток. Важным структурным элементом любой клетки организма является мембрана. Фундаментальная особенность всех мембранных структур клетки – двойной слой из молекул липидов. Наиболее распространенные мембранные липиды относятся к классу фосфолипидов (фосфатидилхолин). В молекуле фосфатидилхолина гидрофильная “головка” образована фосфатной группой, соединенной с остатком холина. От головки отходят два гидрофобных “хвоста” – цепи жирных кислот. Фосфатидилхолин обладает уникальным свойством: в водной среде отдельные молекулы фосфатидилхолина аггрегируют, образуя двойной слой, в котором молекулы расположены таким образом, что их длинные хвосты ориентированы примерно перпендикулярно плоскости слоя. Гидрофильные головки располагаются на обращенных к воде сторонах двойного слоя, а жирные гидрофобные хвосты формируют его середину, вытеснив оттуда молекулы воды. Создается, с одной стороны, непрерывность, с другой – текучесть мембран [7, 8].
2. Повреждение митохондрий – наиболее вероятная токсическая основа алкогольных повреждений печени, обозначаемых как ее ожирение. В физиологических условиях органеллы сжигают жиры (триглицериды), чтобы обеспечить клетку энергией. Когда алкоголь разрушает мембраны митохондрий, паренхиматозные клетки утрачивают способность адекватно метаболизировать жиры. В результате во всей печеночной ткани образуются отложения скоплений триглицеридов внутри гепатоцитов. Увеличение этих жировых отложений может вести к угнетению важных функций клеток [1, 5, 9].
3. Метаболические нарушения, в частности, окислительно-восстановительных процессов (“оксидантный стресс”). Повреждение тканей организма нарушает баланс между окислением питательных веществ с целью получения энергии и тканевым дыханием, стимулирует свободнорадикальное окисление, в частности перекисное окисление липидов. Ацетальдегид вступает в химическую связь с антиоксидантами, которые защищают от свободных радикалов, выделяющихся в ответ на токсическое действие этанола. Таким образом, клетки печени лишаются их противоокислительных свойств, что очень тяжело сказывается на всех сферах метаболизма клетки и может приводить к обширным повреждениям (“оксидантный стресс”) [2, 4, 10, 11].
4. Значение изменения иммунитета в хронизации заболеваний печени. Участие гуморальных факторов иммунитета подтверждается повышением уровня IgA и других иммуноглобулинов; отложением IgA по ходу синусоидов печени; образованием циркулирующих антиядерных и антигладкомышечных антител; наличием антител к мембране печеночных клеток, специфическому печеночному протеину. На несомненное патогенетическое значение нарушений системы клеточного иммунитета указывают сенсибилизация Т-клеток ацетальдегидом, повышенная продукция цитотоксических лимфоцитов. Роль иммунологического компонента может рассматриваться в контексте возможности прогрессирования АБП, несмотря на прекращение употребления алкоголя [5, 11, 12].
5. Воспаление, активизация процессов фиброгенеза, особенно в третьей зоне, повышение коллагеногенеза. По современным представлениям, основная роль в патогенезе прогрессирующего воспаления и развития фиброза печени при алкогольной интоксикации отводится цитокинам. Цитокины представляют собой регуляторные белки с разнообразными биологическими функциями, которые могут продуцироваться любой ядерной клеткой человеческого организма, включая большинство клеток печени. В ответ на повреждение печени алкоголем и его токсическими метаболитами осуществляются синтез и секреция первичных медиаторов воспаления – цитокинов, среди которых основным провоспалительным действием обладают следующие: фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8).
Гепатоциты, эндотелиальные клетки синусоидов (клетки Ito) и купферовские клетки являются той клеточной триадой, которая составляет основу последующих воспалительных реакций. Купферовские клетки являются основным продуцентом ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8. ФНО-α совместно с ИЛ-6 стимулирует синтез белков острой фазы, которые выходят в циркуляцию.
Если развитие воспалительного процесса, вызванного действием алкоголя, становится неуправляемым, что наблюдается, если больной продолжает употреблять большие дозы алкоголя, перисинусоидальные стеллатные клетки (Ito) трансформируются в фибро- и миофибробласты, начинают вырабатывать коллаген, который служит первичной молекулярной основой развития соединительной ткани и фиброза. В процессах фиброгенеза центральную роль играет трансформирующий фактор роста β (ТФР-β), высвобождаемый активированными купферовскими клетками и гепатоцитами [1, 2, 5, 6].
6. Большое значение в патогенезе и прогрессировании АБП придают дефициту питания (нутритивному статусу), который развивается в той или иной степени практически у каждого больного алкогольным поражением печени, прежде всего алкогольным гепатитом. Дефицит витаминов, особенно группы В и фолиевой кислоты, значительно снижает регенераторные возможности органа.
7. Инфицированность вирусами гепатита В и С. Необходимо отметить, что систематическое употребление алкоголя повышает риск инфицирования вирусами гепатита В и С, которое влияет на тяжесть алкогольного повреждения печени. У лиц с алкогольной зависимостью, инфицированных вирусом гепатита С, печень повреждается в более молодом возрасте, при меньших кумулятивных дозах алкоголя, с более тяжелыми морфологическими признаками поражения и более высокой летальностью по сравнению с неинфицированными лицами, злоупотребляющими алкоголем. Важной проблемой становится проведение противовирусной терапии больным вирусным гепатитом В или С на фоне АБП [2, 13, 14].
Таким образом, АБП развивается в результате прямого токсического эффекта этанола и воздействия токсичных продуктов метаболизма этанола, прежде всего ацетальдегида, что приводит к повреждению мембран печеночных клеток, нарушению ультраструктуры митохондрий, уменьшению обеспечения кислородом и снижению производства энергии, необходимых для нормальной жизнедеятельности клетки. В развитии АБП следует также учитывать влияние генетических и иммунных механизмов, дефицита питания, ожирения и инфицированности вирусами гепатита В или С.
Знание механизмов алкогольного повреждения печени позволяет вырабатывать рациональное лечение.
Лечение
Лечение больных АБП должно быть комплексным, зависит от фазы заболевания и активности процесса. Вовремя начатое лечение на стадии жирового гепатоза и доже алкогольного гепатита может приводить к обратному развитию процесса вплоть до полного выздоровления [7, 15].
К основным методам лечения АБП относят: воздержание от приема алкоголя; полноценную, достаточно калорийную, богатую белками диету; гепатопротекторы и др.
Исключение приема алкоголя. Из всех видов лечения АБП самым эффективным, бесспорно, является воздержание от дальнейшего приема этанола. Явления стеатоза печени претерпевают обратное развитие в течение 4 недель при условии абсолютной абстиненции. Заболевание на любой стадии приобретает более благоприятное течение при воздержании от употребления алкоголя.
Диета. Большое значение придается своевременной коррекции трофического статуса. Эндогенная нутритивная недостаточность, обусловленная снижением запасов гликогена в печени, усугубляется экзогенным истощением больных, восполняющих энергетический дефицит “пустыми” алкогольными калориями в условиях повышенной потребности в питательных веществах, витаминах и микроэлементах.
Энергетическая ценность диеты должна быть не менее 2000 ккал/сут с содержанием белка 1 г на 1 кг массы тела и достаточным количеством витаминов (особенно группы В и фолиевой кислоты, дефицит которых у лиц, злоупотребляющих алкоголем, наблюдается наиболее часто). При анорексии применяется энтеральное зондовое или парентеральное питание.
Медикаментозное лечение
Наиболее часто используются гепатопротекторы – эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), S-аденозилметионин, урсодезоксихолевая кислота и препараты с антиоксидантным действием.
Эссенциальные фосфолипиды. Применение ЭФЛ основано на свойствах фосфатидилхолина восстанавливать нормальный метаболизм клетки за счет восстановления структурно-функциональной целости клеточных мембран гепатоцитов.
Положительное влияние ЭФЛ было доказано в эксперименте Ch.S. Leiber и соавт. в Медицинском центре Нью-Йорка на обезьянах (бабуинах). В результате экспериментальных исследований авторы пришли к твердому выводу о том, что ЭФЛ представляет собой эффективное средство для прекращения (а не просто замедления) прогрессирования алкогольных поражений печени на ранней стадии и даже регресса тяжелых повреждений печени в форме генерализованного фиброза (цирроза), характерных для поздних стадий [8]. Эти данные, полученные на приматах, в дальнейшем были подтверждены при клинических испытаниях ЭФЛ.
До недавнего времени наиболее широко использовались препараты ЭФЛ, которые содержали природные ненасыщенные жирные кислоты, полученные из бобов сои, в комплексе с витаминами. Наличие витаминов ограничивало возможность достижения клинического эффекта у пациентов с повышенной чувствительностью (аллергией) к тем или иным витаминам. Поэтому в настоящее время рекомендовано использовать препараты ЭФЛ, не имеющие в своем составе витаминов.
Режим дозирования ЭФЛ зависит от конкретной клинической ситуации. Обычно применяют по 2 капсулы 2–3 раза в день. Длительность курса лечения – 3 месяца.
S-аденозилметионин – природное вещество, которое входит в состав различных тканей организма и играет ключевую роль в метаболизме печени. В организме S-аденозилметионин образуется из метионина с использованием аденозинтрифосфорной кислоты при участии фермента 5-аденозилметионинсинтетазы. Данное соединение улучшает функцию гепатоцитов за счет увеличения текучести мембран через реакцию трансметилирования и повышает продукцию антиоксидантов (например, цистеина и глутатиона) [11].
Другой актуальный аспект применения S-аденозилметионина связан с его антихолестатическим действием, поэтому препарат особенно показан при АБП, сопровождающейся холестазом.
S-аденозилметионин обладает антинейротоксическим эффектом, что очень важно в лечении АБП. Хорошо известно, что злоупотребление алкоголем сочетается с эмоциональными проблемами, которые могут проявляться симптомами общей депрессии и аффективными расстройствами. Депрессия может приводить к усилению злоупотребления алкоголем, образуя порочный круг. Благоприятное воздействие S-аденозилметионина на таких больных обусловлено его антитоксическими свойствами и антидепрессивной активностью [5, 11, 12].
S-аденозилметионин при активном процессе сначала назначают парентерально по 5–10 мл (400–800 мг) внутривенно или внутримышечно в течение 10–14 суток, а затем по 400–800 мг (1–2 таблетки) 2 раза в сутки. Продолжительность курса лечения – в среднем 2 месяца. Препарат не следует назначать при азотемии и в первые 6 месяцев беременности.
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – третичная желчная кислота, которая в отличие от других желчных кислот не обладает цитотоксическим действием. Это ее свойство используется в лечении алкогольного гепатита и алкогольного цирроза печени, особенно при наличии холестаза.
Положительный эффект УДХК связан с тем, что повышение ее концентрации в гепатоцитах и желчи (при систематическом приеме УДХК становится основной желчной кислотой, составляя 96–99 % их общего пула) блокирует отрицательное действие токсических желчных кислот (холевой, хенодезоксихолевой, литохолевой).
Важный эффект УДХК – защита холангиоцитов от токсического действия гидрофобных желчных кислот. УДХК ингибирует пролиферативную активность фибробластов, стимулированную фактором роста тромбоцитов [16]. Лекарственные формы и применение: таблетки или капсулы по 250 мг по 2–5 капсул в сутки в зависимости от массы тела (10 мг на 1 кг массы тела). Продолжительность курса – 3–6 месяцев.
В терапии АБП нашел применение препарат Тиогамма, обеспечивающий антиоксидантный и противотоксический эффекты. Действующим веществом Тиогаммы является тиоктовая (α-липоевая) кислота. Тиоктовая кислота образуется в организме и служит коферментом для энергетического метаболизма α-кетокислот путем окислительного декарбоксилирования. Фармакологические свойства тиоктовой кислоты обусловлены ее выраженным антиоксидантным действием и благоприятным влиянием на мембрану гепатоцита. Тиоктовая кислота приводит к снижению содержания глюкозы в сыворотке крови, способствует накоплению гликогена в гепатоцитах. Тиоктовая кислота присутствует в организме в виде двух форм: редуцированной и окисленной. Обе формы являются физиологически активными, обеспечивая антиоксидантный и противотоксический эффекты. Тиогамма обладает гепатопротекторным действием, улучшает функции печени, используется при лечении гепатитов и цирроза печени. Следует иметь в виду, что если больной продолжает принимать алкоголь, действие препарата уменьшается.
Тиогамма выпускается в трех лекарственных формах: флаконы для внутривенного введения, не требующие разведения; ампулы, содержащие концентрат для приготовления раствора; таблетки, покрытые оболочкой. Все лекарственные формы содержат по 600 мг тиоктовой (α-липоевой) кислоты. Терапию тиоктовой кислотой начинают с внутривенного капельного введения Тиогаммы – 10–14 внутривенных инфузий с последующим пероральным приемом по 1–2 таблетки в сутки. При умеренной стадии АБП лечение можно начинать с таблетированной формы Тиогаммы по 1 таблетке (600 мг) 1 раз в сутки. Таблетку следует проглотить целой, запивая достаточным количеством воды. Продолжительность терапии – от 1 до 4 месяцев.
Глюкокортикоиды. В настоящее время основным показанием к назначению глюкокортикоидов (преднизолон или метилпреднизолон) является ОАГ тяжелого течения: индекс Мэддрея более 32 или индекс MELD (Model for End-Stage Liver Disease) более 18, особенно при наличии печеночной энцефалопатии. Лечение лучше начинать с внутривенного введения преднизолона в дозе около 300 мгв сутки, затем продолжить прием внутрь преднизолона по 40 мг или метилпреднизолон 32 мг в сутки в течение 4 недель. При этом основной критерий эффективности лечения – снижение уровня билирубина уже на первой неделе лечения, в противном случае дальнейшее продолжение приема препарата считается нецелесообразным. Противопоказаниями к применению глюкокортикоидов являются наличие инфекции и желудочно-кишечное кровотечение.
Дальнейшая судьба больного в значительной степени зависит от соблюдения режима абстиненции [17–19].
Препараты с антицитокиновыми свойствами. Накопившиеся в последние годы данные о роли провоспалительных цитокинов в патогенезе ОАГ послужили основанием к внедрению в клиническую практику препаратов с антицитокиновыми свойствами.
Инфликсимаб. Результаты использования инфликсимаба, представляющего собой химерические моноклональпые антитела к ФНО-α, при ОАГ оказались противоречивыми: с одной стороны, отмечены снижение индекса Мэддрея, улучшение лабораторных показателей и повышение выживаемости, с другой – из-за риска серьезных осложнений, прежде всего инфекционных, пока не рекомендовано применение инфликсимаба вне рамок клинических исследований [9].
Пентоксифиллин. Другой подход к уменьшению циркуляции ФНО-α – подавление его синтеза активированными клетками Купфера и другими иммунокомпетентными клетками. В качестве ингибитора продукции ФНО-α предложено использовать пентоксифиллин. Е. Akriviadis и соавт. (2000) сообщили о снижении летальности больных тяжелым алкогольным гепатитом с 46 % в группе плацебо до 25 % на фоне перорального приема пентоксифиллина в дозе 400 мг 3 раза в сутки в течение 4 недель. Снижение смертности было обусловлено в основном уменьшением частоты развития гепаторенального синдрома, поскольку наряду с антицитокиновым действием пентоксифиллин уменьшает вязкость крови и улучшает микроциркуляцию в почках [20].
Прогноз
Отсутствие на фоне лечения положительной динамики у больного алкогольным циррозом может быть обусловлено:
1. Неправильным подбором и неадекватными дозами лекарственных средств.
2. Продолжающимся употреблением алкоголя.
3. Наличием других причин поражения печени.
4. Терминальной стадией цирроза.
5. Плохо изученными факторами, среди которых существенная роль отводится иммунным механизмам повреждения печени [7].
При алкогольном гепатите и циррозе печени прогноз гораздо лучше, чем при других формах цирроза, прежде всего он связан с тем, сможет ли больной преодолеть алкогольную зависимость, что в свою очередь во многом зависит от поддержки семьи, финансовых возможностей и социально-экономического положения.
