Кислотозависимые заболевания (КЗЗ), обусловленные избыточной секрецией соляной кислоты, выделяемой париетальными клетками слизистой оболочки желудка, представляют серьезную медико-социальную проблему. Оказывая выраженное негативное влияние на качество жизни больных
и являясь потенциально опасными в отношении развития жизнеугрожающих состояний, КЗЗ в той или иной степени затрагивают интересы более 30 % населения Российской Федерации [1].
По данным мета-анализа 300 работ, опубликованного в 1990 г. Burget W. и соавт., установлена корреляция между эффективностью противоязвенных препаратов и продолжительностью поддержания повышенного уровня рН в желудке, достигаемого при их применении. Авторы пришли к заключению, что язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) рубцуются в 100 % случаев, если в течение 18 часов удается поддерживать уровень внутрижелудочного рН более 3. На основании полученных данных перечень противоязвенных лекарственных средств, применяемых при лечении обострений заболеваний желудочно-кишечного тракта для купирования клинических симптомов и достижения рубцевания язвенного дефекта, сократился. В настоящее время с указанной целью широко используют четыре группы препаратов: антациды, селективные холинолитики, блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонного насоса.
Опыт применения антацидных препаратов для лечения КЗЗ насчитывает не одно столетие. На протяжении почти 80 лет антациды были незаменимыми средствами при лечении язвенной болезни, особенно при ее локализации в ДПК. Согласно современным стандартам (протоколам) обследования, диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения в системе здравоохранения РФ [2–4], антациды применяются при следующих заболеваниях (МКБ-10): К21. Гастроэзофагеальный рефлюкс (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – ГЭРБ); К25. Язва желудка; К26. Язва ДПК; К29.3. Хронический поверхностный гастрит; К29.4. Хронический атрофический гастрит; К30. Диспепсия; К52.1. Токсический гастроэнтерит и колит; К52.2. Аллергический и алиментарный гастроэнтерит и колит; К52.8. Другие уточненные неинфекционные гастроэнтериты и колиты; К52.9. Неинфекционный гастроэнтерит и колит неуточненный; К80. Желчнокаменная болезнь (холелитиаз); К81.1. Хронический холецистит; К86.0. Хронический панкреатит алкогольной этиологии; К.86.1. Другие хронические панкреатиты; К91.5. Постхолецистэктомический синдром.
Антациды действуют на уже выделившуюся в просвет желудка соляную кислоту, нейтрализуя ее. При pH > 3,5 они связывают свободные водорастворимые ионы и прекращают их обратную диффузию в слизистую оболочку желудка. Антациды адсорбируют пепсин и желчные кислоты, многие из них также обладают цитопротективным действием. Препараты данной группы уменьшают давление в желудке и ДПК, купируют мышечный спазм и дуоденогастральный рефлюкс, сокращают время эвакуации содержимого желудка в ДПК [5].
Существует традиционная классификация антацидных препаратов, согласно которой выделяют всасывающиеся (гидрокарбонат натрия, карбонат кальция) и невсасывающиеся антациды (гидроокись алюминия, фосфат алюминия, гидроокись магния, трисиликат магния).
Всасывающиеся антациды редко применяются в клинической практике, что объясняется большим числом нежелательных явлений при их использовании. Вступая в прямую реакцию нейтрализации с соляной кислотой, эти препараты обеспечивают быстрый, но непродолжительный эффект, после чего показатели внутрижелудочного рН вновь снижаются.
Невсасывающиеся антациды отличаются друг от друга по химическому составу и активности. Для нейтрализации соляной кислоты могут быть использованы карбонатный, бикарбонатный, цитратный и фосфатный анионы, однако наиболее часто применяются гидроокиси. Большинство современных антацидов содержит также катионы магния и алюминия.
Антацидный эффект, являющийся основным для препаратов данной группы, может рассматриваться либо как кислотонейтрализующий (если 1 молекула антацида нейтрализует 1 молекулу HCl), либо как кислотопоглощающий (если 1 молекула антацида нейтрализует более 1 молекулы HCl). При этом все препараты данной группы нейтрализуют только уже выделенную HCl, не влияя на ее секрецию. Примеры химических реакций представлены в табл. 1.
Таблица 1. Реакция нейтрализации соляной кислоты в организме человека [7].
Кислотонейтрализующая активность (КНА) антацидов выражается в милиэквивалентах (мэкв), что эквивалентно количеству одной однонормальной cоляной кислоты, которое титруется до рН 3,5 определенной дозой препарата за установленное время (обычно 15 минут). КНА антацидов считается
низкой, если она составляет менее 200 мэкв/сут; средней – если ее показатель лежит в диапазоне 200–400 мэкв/сут и высокой – при КНА более 400 мэкв/сут. Следует отметить, что при увеличении КНА выше 600 мэкв/сут дальнейшего повышения антацидного эффекта не происходит.
Работы, опубликованные в 1990-е гг., позволили пересмотреть место антацидов в лечении КЗЗ. Результаты контролируемых исследований убедительно свидетельствуют, что невсасывающиеся антациды по эффективности превосходят плацебо. Представительные симпозиумы по клиническим аспектам антацидной терапии, проведенные на Бермудских островах (1991) [6] и в Будапеште (1994), определили оптимальную для антацидов КНА в 200 мэкв/сут, позволяющую добиваться рубцевания до 75 % язв через 4 недели применения препарата. При увеличении КНА в диапазоне 200–600 мэкв/сут происходит прирост заживления лишь на 10 %, а последующее повышение КНА даже сопро-
вождается снижением частоты рубцевания [8]. Данные о КНА различных антацидов представлены в табл. 2.
Таблица 2. КНА-активность антацидов [7].
Таким образом, под действием антацидов происходит повышение рН в желудке, сопровождающееся снижением образования ряда протеолитических ферментов и ослаблением действия агрессивных факторов. Более того, защелачивание желудочного содержимого повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, что может быть важно, например, при гастроэзофагеальном рефлюксе. Скорость наступления антацидного эффекта определяется скоростью растворения антацида. Так, бикарбонат натрия и гидроксид магния растворяются в желудке достаточно легко, обеспечивая быстрое развитие буферного эффекта. Гидроксид алюминия и карбонат кальция растворяются медленно, поэтому выраженная нейтрализация желудочной кислоты начинается примерно через 10 минут. Суспензии, как правило, растворяются быстрее по сравнению с таблетками или порошками. Продолжительность антацидного действия зависит от того, как долго препарат остается в желудке. При приеме на голодный желудок происходит быстрая эвакуация антацидов, и продолжительность их действия не превышает 20–40 минут. Если в желудке содержится пища, эвакуация из него существенно замедляется, поэтому антацидный препарат, принятый после еды, задерживается в нем. Так, антацид принятый через час после еды, сохраняет свое кислото-нейтрализующее действие примерно в течение 3 часов. Бикарбонат натрия и гидроксид магния обладают наименьшей продолжительностью нейтрализующего действия, а гидроксид алюминия и карбонат кальция – наибольшей. Использование комбинации гидроокиси магния и гидроокиси алюминия представляется оптимальным с точки зрения достижения быстрого (в течение нескольких минут) и достаточно длительного (до 2–3 часов) ощелачивающего эффекта. Комбинация этих соединений (гидроксидов алюминия и магния) оказывает оптимальное лечебное воздействие и обладает наибольшей антацидной емкостью, что обе-
спечивает высокий кислотонейтрализующий эффект.
Адсорбирующее действие наиболее выражено у алюминийсодержащих комбинированных антацидов и практически отсутствует у резорбирующихся препаратов. Адсорбция пепсиногена и пепсина, желчных кислот, лизолецитина, токсинов, бактерий приводит к снижению протеолитической активности желудочного сока и уменьшению повреждающего действия ряда других факторов агрессии. Повышение защитных свойств слизистой оболочки не зависит от КНА антацидов и наиболее характерно для Mg-содержащих препаратов. Под их влиянием происходит некоторое увеличение синтеза цитопротекторных и вазоактивных простагландинов, а также связывание эпителиального фактора роста с фиксацией его в области язвенного дефекта. В итоге это стимулирует пролиферацию и нормальную дифференцировку клеток, развитие сосудистых коллатерелей и регенерацию тканей, что безусловно сказывается на качестве формирующегося рубца на месте язвенного дефекта. Aлюминий и магний содержащие препараты способны повышать образование слизи и фукогликопротеидов, что дополнительно повышает резистентность слизистой оболочки желудка к действию факторов агрессии [9–11].
Помимо нейтрализующих свойств антацидные препараты оценивают по содержанию ионов натрия, которое влияет на возможность применения их у пожилых пациентов, больных, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Содержание натрия составляет у разных невсасывающихся антацидов от 0,1 до 15,0 мг/5,0 мл. Для большинства современных препаратов этот показатель равен 1,4 мг/5,0 мл [12].
В комбинированных антацидах содержание гидроксида алюминия и гидроксида магния сбалансировано таким образом, что конечный эффект влияния на стул (моторику кишечника) нивелируется и побочный эффект (запор или диарея) наблюдается редко. Входящий в состав современных антацидов гидроксид алюминия хорошо нейтрализует соляную кислоту, эффективно связывает желчные кислоты, обладает высокой цитопротективной способностью, не влияет на газообразование. В то же время этот компонент действует достаточно медленно и способствует возникновению запора. Гидроксид магния приводит к быстрому развитию лечебного эффекта и, усиливая моторику кишечника, обладает послабляющим действием. Следует отметить, что влияние антацида на моторику зависит от соотношения в препарате Al/Mg: чем ближе этот коэффициент к 1, тем в меньшей степени вероятно это воздействие. Если Al/Mg-коэффициент равен единице или немного выше, препарат не оказывает влияния на моторику или в редких случаях может вызывать послабляющий эффект (как правило, при увеличении дозы) [13].
В целом современные антацидные препараты являются безопасными средствами и у больных с нормальной функцией почек не вызывают каких-либо серьезных токсических эффектов. С практической точки зрения наибольшее значение имеет взаимодействие антацидов с другими препаратами, которое может быть следствием связывания лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте, изменения pH желудочного содержимого и мочи [15]. В результате всасывание различных лекарственных средств может повыситься или, наоборот, снизиться. Например, алюминий- и магнийсодержащие антациды нарушают всасывание фенитоина, тетрациклина, фторхинолонов за счет их адсорбции на поверхности антацидных средств. Общим механизмом взаимодействия считают повышение pH желудочного содержимого, которое отражается на степени ионизации лекарственных веществ (слабые кислоты ионизируются в большей степени и хуже всасываются, а слабые основания ионизируются в меньшей степени и лучше всасываются). Кроме того, изменения pH желудка могут повлиять на растворение препаратов, всасывание которых происходит при низком значении pH. Например, распад и растворение кетоконазола осуществляются при низком pH желудочного содержимого. Увеличение последнего приводит к значительному снижению всасывания кетоконазола. В то же время пенициллины разрушаются под действием соляной кислоты в желудке, поэтому антациды могут улучшить их всасывание. При изменении pH мочи усиливается ионизация лекарственных веществ в почечных канальцах и повышается или снижается их реабсорбция. Например, антациды могут подавить в почечных канальцах реабсорбцию салицилатов и в то же время вызывают усиление реабсорбции слабых оснований, например хинидина [15].
Алюминий может вызывать развитие энцефалопатии и остеомаляции, магний – подавление функции головного мозга и нарушение ритма сердца. Чтобы избежать взаимодействия, антациды обычно рекомендуют назначать за 2 часа до или через 2 часа после приема других лекарственных препаратов. Очевидно, что риск взаимодействия будет выше при использовании антацидов, оказывающих более длительное действие. У большинства людей, периодически использующих антациды, риск подобных осложнений минимален или вообще отсутствует, однако он вполне реален при нарушении функции почек. Соответственно, у больных почечной недостаточностью применять любые антациды следует очень осторожно [15].
Таким образом “идеальный” антацидный препарат должен обладать следующими свойствами:
• высокие КНА и адсорбирующая активность;
• удержание интрагастрального рН в интервале 3–5;
• быстрое начало действия и продолжительный эффект;
• отсутствие синдрома “рикошета” и вторичной гиперсекреции;
• отсутствие газообразования;
• отсутствие системных побочных эффектов и нарушений кислотно-щелочного равновесия;
• отсутствие системных побочных эффектов, связанных с всасыванием Al, Mg, Са, Na, висмута;
• хорошие органолептические свойства;
• стабильность при длительном хранении;
• приемлемая стоимость.
Рассмотрим с точки зрения “идеального антацида” препарат Гастал® компании ООО “Тева”. Это комбинированный антацидный препарат для приема внутрь. Одна таблетка препарата содержит следующие активные компоненты: гидраталцит (комбинация гидроксида алюминия и карбоната магния) 450 мг и гидроксид магния 300 мг. За счет входящих в состав гидроксида магния и гидроксида алюминия обеспечивается быстрый и длительный (до 2 часов) антацидный эффект. Данные о составе и КНА Гастала® в сравнении Маалоксом приведены в табл. 3.
Таблица 3. Состав (мг/5 мл) и КНА (мэкв/5 мл) современных антацидных препаратов [14].
Препарат обладает хорошими органолептическими свойствами, выпускается в двух формах: таблетки и суспензия со вкусом вишни, апельсина и мяты. Таблетированная форма препарата удобна для использования при курсовом или разовом применении. Таблетку следует рекомендовать медленно рассасывать. Взрослым рекомендуется принимать через час после приема пищи и перед сном 1–2 таблетки 4–6 раза в сутки, но не более 8 таблеток в течение 24 часов. Продолжительность приема Гастала® не должна превышать 2 недель. С профилактической целью Гастал® приме-
няют перед предполагаемым раздражающим воздействием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Аналогичные дозы рекомендуются при изжоге независимо от приема пищи. Для детей в возрасте 6–12 лет рекомендуется половина дозы, принятая для взрослых [5].
Интервал между приемом Гастала® и других лекарственных средств должен составлять 1–2 часа.
Проведенные клинические исследования (Бельмер С.В. и соавт.) [14] показали хорошую переносимость препарата Гастал®, его высокую комплаентность (около 99 %) у детей. При проведении клинических исследований с индивидуальным подбором доз Гастала® у детей с хроническим гастродуоденитом наблюдался адекватный антацидный эффект (62 %).
Таким образом, комбинированный антацидный препарат Гастал® обладает высокой КНА и адсорбирующей активностью; удерживает значение интрагастрального рН в интервале 3–5; характеризуется быстрым началом действия и продолжительным эффектом; препарат обладает цитопротективным действием, связанным с синтезом простагландинов; у препарата отсутствуют синдром “рикошета”, системные побочные эффекты и нарушения кислотно-щелочного равновесия при применении терапевтических доз; препарат обладает хорошими органолептическими свойствами и является доступным по цене (стоимость курса лечения составляет около 300 руб., а стоимость 1 таблетки – 3,6 руб.).
Однако, несмотря на достаточно высокую эффективность современных комбинированных антацидов и появившиеся в последние годы данные о том, что в монотерапии их эффективность лечения КЗЗ, в частности язвенной болезни, составляет 70–75 %, все же целесообразно рассматривать этот класс препаратов как дополнительные противоязвенные средства.
