Среди основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) особое место занимает артериальная гипертензия (АГ), что, несомненно, связано с ее высокой распространенностью в популяции. Определение АГ как величайшей в истории человечества неинфекционной пандемии [1], захватывающей все новые слои населения, не утратило своего значения и в настоящее время. Более того, несмотря на достижения мировой науки в раскрытии механизмов развития и прогрессирования АГ, появление новых методов лечения этого заболевания – медикаментозных и немедикаментозных, распространенность АГ сохраняется на стабильно высоком уровне и в России превышает 40% среди взрослого населения [1]. При этом АГ как одно из самых распространенных заболеваний во многом определяет структуру общей заболеваемости и смертности населения, оставаясь ведущей причиной сердечно-сосудистых нарушений, а лидирующие позиции среди основных причин смертности и инвалидности за последнее десятилетие принадлежат наиболее грозному ее осложнению – инсульту [2]. Ситуация осложняется тем, что наряду с чрезвычайно высокой распространенностью АГ имеют место низкая осведомленность больных о наличии у них заболевания, крайне недостаточный охват лекарственной терапией и катастрофически неудовлетворительная ее эффективность. При этом патогенетическое значение АГ как причины инсульта намного превышает ее роль в развитии инфаркта миокарда.
Сосудистые мозговые нарушения, как инсульт, так и хронические состояния, включая когнитивные расстройства (СКГ), прежде всего выраженные, достигающие степени деменции, оказывают существенное влияние на прогноз пациентов с кардиоваскулярной патологией [2, 3]. Интегративная кардионеврологическая оценка состояния больного имеет несомненный потенциал для повышения эффективности превентивных мероприятий, улучшения прогноза заболевания и жизни больных ССЗ.
Развитие прогредиентных церебральных нарушений при АГ обусловлено нарастающим ухудшением кровоснабжения головного мозга (ГМ) на фоне разнообразных структурных изменений сосудов, обозначаемых термином «гипертоническая ангиопатия» [3, 4]. Гипертонические изменения сосудистой системы и вещества ГМ сопровождаются развитием различных церебральных нарушений, клинические проявления которых зависят от длительности, тяжести и особенностей течения АГ [4].
Церебральные осложнения АГ весьма разнообразны. Многочисленными широкомасштабными исследованиями было установлено, что АГ является важнейшим фактором риска инсульта. Так, АГ диагностируется в среднем у 80–86% всех больных, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения [2, 5]. Помимо высокой летальности, характеризующей острый инсульт, у 2/3 пациентов сохраняются остаточные явления нарушения мозгового кровообращения и от 15 до 30% больных остаются стойкими инвалидами. Кроме того, примерно у половины больных после инсульта диагностируются когнитивные нарушения, проявляющиеся расстройствами памяти, внимания, умственной работоспособности, снижением интеллекта, приводящие к социально-бытовой дезадаптации ничуть не меньше, чем двигательные нарушения [5].
Когнитивные нарушения при АГ могут быть обусловлены обширным ишемическим поражением мозга, мультиинфарктным состоянием и даже ограниченным повреждением по типу лакунарного инфаркта в стратегически важной зоне. К функционально значимым областям ГМ для обеспечения когнитивных функций относят следующие регионы: лобные доли; теменно-височно-затылочные области; медиобазальные отделы височной доли; передние и средние отделы зрительных бугров, связанные с лобными долями мозга и лимбической системой; задне-нижне-боковой отдел и зубчатое ядро полушария мозжечка, контралатерального доминантному полушарию ГМ; бледные шары [6].
Другим морфологическим субстратом когнитивных расстройств при АГ могут быть диффузное поражение белого вещества, кортикальная атрофия и мозговая гипоперфузия вследствие специфических структурных изменений мелких интрацеребральных артериол. Кортикальная (гранулярная) атрофия полушарий развивается вследствие гибели нейронов коркового вещества ГМ, что и объясняет возникающие при этом функциональные нарушения. В случае множественного мелкоочагового поражения глубоких отделов мозга, спонгиоза белого вещества нарушения высших психических функций обусловлены разобщением структур ГМ, в частности повреждением связей лобных отделов с височными, теменными, а также структурами лимбико-ретикулярного комплекса [6].
Клиническая картина СКГ
Сосудистая деменция
Длительное время основным предметом изучения среди когнитивных нарушений была деменция, которую определяют как диффузное расстройство психических функций в результате органического поражения мозга, проявляющееся первичными нарушениями мышления и памяти, вторичными эмоциональными и поведенческими расстройствами. При этом нарушения памяти и других когнитивных функций выражены настолько, что препятствуют осуществлению профессиональной и социальной деятельности в прежнем объеме и качестве [7]. Деменция служит крайней степенью снижения высших психических функций. Ее частота составляет 5–20% у лиц старше 60 лет, а в старческом возрасте (свыше 85 лет) достигает 50%. Появление деменции значительно снижает качество жизни больных, их социальную активность, а кроме того, существенно увеличивает затраты на лечение и почти в 3 раза повышает смертность больных пожилого возраста. Так, летальность в течение 3 лет среди пациентов с сосудистой деменцией составляет 66,7%, тогда как среди пробандов без деменции – 23,2% [7].
Известно свыше 100 различных заболеваний, которые могут сопровождаться развитием деменции, что демонстрирует значимость разработки четких алгоритмов дифференциальной диагностики этого состояния. Ведущими причинами деменции в современном обществе являются нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, болезнь Паркинсона и др.) и сосудистые заболевания ГМ. Цереброваскулярные заболевания, включая инсульт, служат второй по значимости причиной деменции после болезни Альцгеймера. В целом около 25% всех случаев деменции имеют сосудистое происхождение, а после инсульта деменция развивается у каждого третьего больного. Кроме того, острый сосудистый церебральный эпизод может провоцировать развитие когнитивных расстройств в рамках дебюта болезни Альцгеймера. Поэтому нередко происхождение деменции определяют как «смешанное».
Сосудистые умеренные когнитивные расстройства
В настоящее время благодаря развитию превентивной медицины фокус внимания смещается в сторону менее тяжелых нарушений когнитивных функций, не препятствующих профессиональной деятельности и/или не вызывающих дезадаптации пациента в быту. Легкая степень когнитивных расстройств определяется, если у пациента с жалобами на снижение внимания и памяти выявляются нарушения, превышающие возрастную норму. Умеренные когнитивные расстройства характеризуются более выраженными мнестическими трудностями, эмоционально-волевыми нарушениями и сопровождаются профессиональной дезадаптацией больного, однако бытовые навыки остаются сохранными. Важность изучения этой проблемы определяется тем, что умеренные СКГ часто встречаются в клинической практике и могут предшествовать развитию деменции. Нельзя исключать, что модификация факторов риска и лечение, начатое на более раннем этапе, могут оказаться эффективными и позволят задержать дальнейшего ухудшения когнитивных функций.
По выражению G.S. Roman (2003), СКР приобрели статус пандемии ХХ в.
Широкое распространение, позднее выявление клинически выраженных форм (включая сосудистую деменцию, которая развивается у каждого четвертого больного, перенесшего инсульт) и как следствие – отсутствие ранней превентивно-терапевтической коррекции существенно снижают эффективность реабилитации, ассоциируются с сокращением продолжительности и снижением качества жизни [8]. Ранняя своевременная диагностика СКР, предупреждение развития некурабельной деменции остаются насущной задачей клиницистов, выполнение которой нацелено на предупреждение перечисленных неблагоприятных эффектов СКР.
Антигипертензивная терапия и профилактика СКР
Терапевтические мероприятия при СКР должны быть направлены на лечение основного сосудистого заболевания, а также на улучшение микроциркуляции и церебрального метаболизма. Поражение ГМ, приводящее к формированию СКР, всегда является осложнением заболеваний сердечно-сосудистой системы, поэтому в первую очередь необходимо осуществлять коррекцию сосудистых факторов риска. Во главу угла должна быть поставлена антигипертензивная, антитромботическая и гиполипидемическая терапия с достижением целевых значений артериального давления (АД) и показателей липидного обмена. Немаловажное значение имеют поддержание нормального ритма сердца, лечение сахарного диабета, устранение симптомов сердечной недостаточности, отказ от курения, нормализация массы тела, увеличение физической активности.
На сегодняшний день доказано, что терапия антигипертензивными средствами остается ведущим фактором профилактики острых и хронических цереброваскулярных заболеваний, включая СКР [9]. Наибольшая польза от терапии прямо ассоциирована с более ранним ее началом и продолжительностью. Впервые возможность профилактики развития деменции в процессе лечения АГ была убедительно продемонстрирована в исследовании Syst-Eur [10]. Длительное применение дигидропиридинового антагониста кальция нитрендипина очень пожилыми больными изолированной систолической АГ привело к снижению риска деменции Альцгеймеровского типа на 50%, хотя общее количество случаев деменции, зарегистрированных в этом исследовании, было весьма небольшим – всего у 32 пациентов [10]. В широкомасштабном обсервационном исследовании когнитивной функции и снижения систолического АД (OSCAR) лечение эпросартаном сопровождалось нормализацией повышенного АД и положительной динамикой когнитивных функций [11].
В российском многоцентровом рандомизированном исследовании ДОМИНАНТА у больных АГ было отмечено улучшение когнитивных функций в течение месяца антигипертензивного лечения периндоприлом: увеличился объем слухо-речевой памяти, возросла точность запоминания, улучшилась способность к концентрации внимания [12]. Сходные тенденции были зафиксированы и в других испытаниях, основанных на применении различных антигипертензивных препаратов [12]. Через 24 недели гипотензивная терапия приводила к улучшению интеллектуальной деятельности: внимания, слухо-речевой памяти, наглядно-образного мышления. Эта благоприятная динамика обнаружена не только у лиц среднего, но и пожилого возраста.
У больных, ранее перенесших нарушения мозгового кровообращения, превентивная эффективность лечения периндоприлом и индапамидом с целью снижения риска когнитивных расстройств впервые была продемонстрирована в исследовании PROGRESS [13]. При включении пациентов в испытание средняя оценка их когнитивных функций составила 29 (от 27 до 30) баллов по шкале MMSE (краткая шкала оценки психического статуса), причем максимальную оценку (30 баллов) имел 41% больных. В результате лечения в общей популяции наблюдавшихся больных было достигнуто значимое уменьшение риска когнитивных нарушений –
на 19%. и менее отчетливое снижение риска деменции – на 12%. При этом у больных с повторным инсультом риск развития деменции снизился на 34%, а выраженных когнитивных нарушений – на 45% [13]. В испытании MOSES, посвященном вторичной профилактике инсульта у больных АГ, когнитивные нарушения были более выраженными, чем в исследовании PROGRESS: оценка по MMSE составила 25,6 балла [14]. Кроме того, возраст пациентов MOSES был выше – в среднем 68 лет. Тем не менее в исследовании MOSES на протяжении 4 лет наблюдения, несмотря на постарение группы наблюдения, не зарегистрировано заметного прогрессирования СКГ: счет по шкале MMSE в сравниваемых когортах практически не изменился, что можно расценить как сопоставимый положительный эффект лечения эпросартаном и нитрендипином [14].
Подходы к терапии СКР у больных АГ
Специфическая терапия СКГ на фоне АГ базируется на общепринятых принципах лечения когнитивных расстройств, включая единообразный подход к ведению различных этиологических вариантов когнитивных нарушений (сосудистые, сочетание сосудистого поражения ГМ и болезни Альцгеймера, болезнь Альцгеймера), выбор группы лекарственных средств зависит от выраженности когнитивных расстройств: при легких и умеренных нарушениях препаратами первого выбора являются нейрометаболические и вазоактивные средства, а при деменции – ингибиторы ацетилхолин-эстеразы и мемантин [7]. Терапия должна быть достаточно длительной (не менее 3–6 месяцев), последовательной (не должно быть необоснованной смены разных препаратов) и проводиться с использованием адекватных терапевтических доз [15].
Для коррекции когнитивных нарушений предложена масса лекарственных препаратов, традиционно обозначаемых как ноотропы [16]. Улучшение когнитивных функций возможно при применении средств, усиливающих активность холинергических, норадренергических, дофаминергических, серотонинергических систем, а также препаратов, блокирующих глутаматные рецепторы. Применяются медикаменты, воздействующие на различные специфические нейромедиаторные системы: холина альфосцерат, галантамин, ривастигмин, мемантин и др. Можно говорить о том, что каждая система воздействует на определенный спектр когнитивных функций, но конкретная функция зависит от взаимодействия нескольких систем, что следует учитывать при выборе лекарственных средств.
С учетом персистирующей гемодинамической церебральной недостаточности препаратом выбора для лечения хронических цереброваскулярных расстройств у больных АГ может выступать Актовегин, активизирующий обмен веществ в тканях, уменьшающий их гипоксию и улучшающий трофику, а также микроциркуляцию. Основой фармакологического действия Актовегина, содержащего аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обменов, олигосахариды и гликолипиды, а также натрий, кальций, фосфор и магний, является его позитивное влияние на процессы внутриклеточного метаболизма [17].
В проведенных экспериментальных работах продемонстрировано, что Актовегин обладает плейотропным эффектом, связанным с нейропротективными и метаболическими свойствами препарата, реализующимися за счет инсулиноподобной, антигипоксической, антиоксидантной активности, а также способности улучшать микроциркуляцию в тканях, позитивно воздействия на эндотелий сосудов [18]. Показано, что применение Актовегина положительно влияет на когнитивные функции, улучшает психологические и поведенческие реакции, наиболее эффективно при легких и умеренных когнитивных нарушениях [19–21].
Так, в открытом исследовании по оценке терапевтического эффекта препарата Актовегин, включившем больных в возрасте от 50 до 70 лет с АГ и умеренными СКР, с достигнутым целевым АД, показано, что через 12 недель по окончании проведения терапии Актовегином пациенты отмечали субъективное улучшение памяти и внимания, которое сохранялось в течение 6 месяцев [22]. При оценке внимания через 12 недель терапии у больных АГ было отмечено достоверное его улучшение, что проявлялось в меньшем количестве времени, которое требовалось на выполнение задания. Через 24 недели достигнутое улучшение сохранялось – исследуемый показатель времени был достоверно меньше по сравнению с исходными данными, хотя и оставался несколько выше, чем в конце курса лечения [22].
Другим актуальным направлением лечения пациентов с АГ и СКР может быть использование средств, улучшающих эндотелиальную функцию [23]. Эндотелиальные клетки являются единственным видом клеток организма, которые контактируют непосредственно с кровью. Однако сосудистый эндотелий – это не просто полупроницаемый барьер между кровью и тканями, а самый большой и активный эндокринный орган, диффузно рассеянный по всем тканям. Сбалансированное выделение эндотелием различных регуляторных веществ (дилататорных и констрикторных, агрегантных и дезагрегантных, тромботических и антикоагулянтных, ангиогенных и др.) определяет целостность функционирования системы кровообращения [24]. При воздействии различных повреждающих факторов (химической или биологической природы, механических, обменных или иммунокомплексных) нарушается функция эндотелия, что проявляется в уменьшении высвобождения эндотелием вазодилатирующих факторов (оксида азота [NO], простациклина, гиперполяризующего эндотелиального фактора) и усилении их деградации на фоне увеличения синтеза констрикторных факторов (эндотелинов, тромбоксана А2 и др.). Кроме того, эндотелий на уровне микрососудистого русла выполняет не только вазомоторную, но и метаболическую функции, изучению которых было посвящено одно из исследований с Актовегином [25].
В исследование были включены 28 здоровых некурящих мужчин 18–29 лет (21,6±2,6 года). Оценка микроциркуляторных процессов в коже проводилась с использованием неинвазивных методов – компьютерной капилляроскопии и лазерной допплеровской флоуметрии. Исследование исходных параметров микроциркуляции выполняли в 9.00–10.30, после чего проводили инфузию 250,0 мл 10%-ного раствора Актовегина со скоростью 2,5 мл/мин в левую кубитальную вену. Через 2 часа после окончания инфузии проводили повторное исследование микроциркуляции. Полученные в ходе исследования результаты показали, что через два часа после окончания инфузии Актовегина отмечается достоверное снижение эндотелиального, нейрогенного и миогенного компонентов тонуса прекапиллярных артериол за счет выработки эндотелием NO, что благоприятно сказывается не только на гемодинамических, но и на метаболических процессах [25]. Таким образом, было показано, что Актовегин обладает прямым эндотелиопротекторным действием на уровне микрососудистого (обменного) русла. В другой работе того же автора, исследовалась эффективность препарата у пациентов с АГ и умеренными сосудистыми когнитивными расстройствами. Несмотря на адекватную гиполипидемическую и антигипертензивную терапию с достижением целевых уровней артериального давления в группе сравнения сохранялись когнитивные расстройства в виде снижения показателей произвольного внимания, тогда как в группе Актовегина удалось нивелировать когнитивный дефицит. Также после терапии Актовегином отмечено достоверное увеличение количества функционирующих капилляров в состоянии покоя, то есть уменьшение элементов функциональной рарефикации, наблюдающееся у пациентов с АГ [26].
Заключение
Таким образом, СКР – распространенная в неврологической практике патология, часто встречаются у людей пожилого возраста, постепенно прогрессируют и в среднем у трети больных трансформируются в деменцию. Важную роль в патогенезе деменции играют поведенческие факторы риска, сердечно-сосудистые нарушения, такие как АГ, перенесенный инсульт, хронические прогрессирующие цереброваскулярные заболевания. Терапия СКР, направленная как на лечение основного заболевания, так и на нейрохимические механизмы когнитивных нарушений, способствует улучшению качества жизни при любой выраженности указанных расстройств. К эффективным методам профилактики сосудистой деменции относят модификацию факторов риска и применение средств, улучшающих церебральный метаболизм. Наибольшего эффекта терапии следует ожидать при ее начале на этапе легких и умеренных когнитивных расстройств, не достигающих стадии деменции.
