Бета-адреноблокаторы (БАБ) – это гетерогенная группа препаратов, характеризующаяся разнонаправленным влиянием на сердечно-сосудистую систему и обладающая многочисленными показаниями к лечению больных кардиологического профиля [1].
С одной стороны, основным механизмом действия БАБ является блокада рецепторов симпатической нервной системы (СНС), с другой – разнонаправленность их действия на сердце и сосуды обеспечивается преобладающим воздействием того или иного препарата на определенную группу рецепторов. Известно, что СНС располагает как α-рецепторами, находящимися преимущественно на постсинаптических мембранах гладкомышечных клеток сосудов и пресинаптических структурах симпатических нейронов, так и β-рецепторами. Бета1-рецепторы локализуются преимущественно в сердце, почках, глазах; стимуляция этих рецепторов вызывает положительный инотропный и хронотропный эффекты. Бета2-рецепторы располагаются на гладкомышечных клетках периферических сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта, органов малого таза; их стимуляция обеспечивает вазодилатацию, расширение просвета бронхов, спазмолитический эффект [2, 3]. В зависимости от влияния на определенную группу рецепторов СНС БАБ подразделяются на следующие подгруппы: а) неселективные (блокада β1- и β2-рецепторов СНС); б) селективные (различная степень преимущественной блокады β1- над β2-рецепторами); в) характеризующиеся блокадой β1-рецепторов с сопутствующей стимуляцией β2-рецепторов; г) обладающие свойствами частичного агониста β-рецепторов (с внутренней симпатомиметической активностью); д) обеспечивающие одновременную блокаду α-, β1- и β2-рецепторов. Некоторые БАБ обладают вазодилатирующими свойствами: карведилол – за счет полной блокады всех рецепторов СНС; небиволол – за счет стимуляции продукции оксида азота. Кроме того, БАБ подразделяют на гидрофильные и липофильные группы.
Следовательно, индивидуальные фармакологические характеристики БАБ обеспечивают различные, а иногда и кардинально противоположные механизмы действия отдельных представителей этого класса, что, соответственно, приводит в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) данных препаратов, определяющих их влияние на прогноз кардиологических больных, к совершенно различным результатам. Так, в исследовании BEST (Beta-Blocker Evaluation Survival Trial), в котором оценивался препарат буциндолол в лечении больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН), не было отмечено улучшения прогноза при его использовании [4]. Применение метопролола тартрата больными дилатационной кардиомиопатией также не обеспечило снижения риска сердечно-сосудистых событий и смерти [5]. Атенолол, по данным ряда мета-анализов, предъявляя достоверный антигипертензивный эффект, не влияет на прогноз больных артериальной гипертензией (АГ) [6, 7].
Поэтому утверждение, будто БАБ обладают «класс-эффектом» в лечении больных инфарктом миокарда, ХСН, ишемической болезни сердца (ИБС), требует коррекции. Лишь те представители класса БАБ, которые в РКИ продемонстрировали достоверное положительное влияние на прогноз, показаны к лечению больных с определенной сердечно-сосудистой патологией. Более того, включение в мета-анализы, обзоры, регистры БАБ без учета их фармакологических свойств, нозологии и клинической формы, при которой они применялись, используемых дозировок, результатов РКИ не только может приводить к ложным выводам, но и несет большую опасность их внедрения в клиническую практику.
БАБ при инфаркте миокарда
Согласно многочисленным рекомендациям, БАБ показаны всем больным при инфаркте миокарда в отсутствие противопоказаний [8–12].
Так, при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST в последних рекомендациях Американской ассоциации сердца и Американской коллегии кардиологов (2013) представлено, что БАБ следует назначать в первые 24 часа от начала развития инфаркта миокарда в отсутствие следующих состояний: признаки сердечной недостаточности, низкий сердечный выброс, высокий риск развития кардиогенного шока, наличие противопоказаний (увеличение интервала PR на ЭКГ более 0,24 секунды, атриовентрикулярная блокада II или III степени, обострение бронхиальной астмы или наличие бронхиальной обструкции) [10]. Для данных рекомендаций класс доказательств определен как I, уровень B [13–15].
Далее в рекомендациях продемонстрировано, что применение БАБ следует продолжить не только в острый период инфаркта миокарда, но и во время всей госпитализации и после нее всем больным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в отсутствие противопоказаний (класс доказательности I, уровень B) [16, 17].
Более того, в рекомендациях даны указания о том, что для тех больных, которым назначение БАБ в первые 24 часа было противопоказано, следует пересмотреть возможность их назначения в последующем (класс доказательности I, уровень С). В рекомендациях допускается возможность применения БАБ для внутривенного использования в отсутствие противопоказаний больными АГ или сохраняющейся ишемией (класс доказательности IIa, уровень B) [13–15].
При инфаркте миокарда без подъема сегмента ST и нестабильной стенокардии наиболее полно даны указания по использованию БАБ в Рекомендациях европейского общества кардиологов (2011) [12]. Бета-адреноблокаторы необходимо назначать перорально всем больным инфарктом миокарда (ИМ) без подъема сегмента ST при снижении фракции выброса менее 40 % (класс I, уровень А) как в острый период, так и после госпитализации, а также при наличии ХСН (класс I, уровень А) и без нее, если имеются симптомы тахикардии или АГ (класс I, уровень А).
Эти положения об использовании БАБ при ИМ были внесены в Рекомендации на основании данных, полученных не только в наблюдательных исследованиях и мета-анализах, но и в ряде больших многоцентровых РКИ, проведенных с использованием как тромболитической терапии, так и инвазивных вмешательств [13, 15, 18–23].
Согласно результатам исследований, БАБ не только ограничивают размер инфаркта, обладают антиангинальным и антиишемическим эффектом, но и снижают риск развития смертельных исходов, в т. ч. внезапной смерти, жизнеугрожающих аритмий. В двух больших исследованиях – ISIS-1 (First International Study of Infarct Survival) и MIAMI (Metoprolol in Myocardial Infarction) – доказана необходимость назначения БАБ в первые часы ИМ [15, 22]. В исследовании ISIS-1 больные были рандомизированы на 2 группы уже в первые 12 часов от начала развития ИМ. В первой группе пациенты получали внутривенно атенолол с последующим переходом на пероральный его прием в течение 7 дней, во второй – назначалась стандартная терапия без его применения. Назначение БАБ даже в течение первых 7 дней ИМ обеспечило снижение общей смертности, эквивалентное 6 спасенным жизням на 1000 леченых больных. Преимущество БАБ сохранялось в течение первого месяца и далее в течение года. Мета-анализ 28 исследований, в которых БАБ назначены в первые часы от начала развития ИМ, показал снижение абсолютного риска общей смертности в течение 7–30 дней с 4,3 до 3,7 %, что эквивалентно 7 спасенным жизням на 1000 леченых больных [24]. Аналогичные данные были получены в мета-анализе, выполненном N. Freemantle и соавт., в который было включено 52 исследования [17]. Эти данные получены в т. н. дореперфузионную эру [25, 26]. Несмотря на широкое внедрение в настоящее время инвазивной стратегии и тромболитической терапии при ИМ, в т. ч. на догоспитальном этапе, позднее обращение больных за медицинской помощью не только в России, но и в ряде других стран, сохраняет актуальность представленных выше данных [27, 28].
С внедрением реперфузионной терапии также был выполнен ряд исследований, определяющих эффективность назначения БАБ в первые часы от начала развития ИМ [14, 29]. В исследовании TIMI-II (Second Thrombolysis in Myocardial Infarction) больные, которым проводился тромболизис, были рандомизированы на 2 группы: в первой метопролол был назначен в первые часы от начала развития ИМ, во второй – спустя 6 дней. Повторные ИМ и рецидивирующая ишемия наблюдались значительно реже при раннем назначении БАБ. Более того, при назначении БАБ в первые 2 часа было получено достоверное снижение риска развития комбинированной конечной точки, включающей смерть и повторные ИМ [14]. Данные Национального регистра Великобритании также показали, что раннее назначение БАБ больным ИМ, которым была проведена тромболитическая терапия тканевым активатором плазминогена, снижало частоту встречаемости интракраниальных кровоизлияний (0,7 против 1,0 %; 3 больных на 1000 леченых) [30]. В регистре GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) были представлены следующие данные: раннее назначение БАБ больным ИМ без подъема сегмента ST как при наличии сердечной недостаточности, так и без нее оказало благоприятное влияние на прогноз [31]. Бета-адреноблокаторы были назначены в первые 24 часа 76 % больных ИМ без подъема сегмента ST, у 79 % из которых был выявлен I класс сердечной недостаточности, остальные имели II–III классы по Killip. Их назначение коррелировало с низкой госпитальной летальностью (отношение рисков (ОР) – 0,58; 95 % доверительный интервал (ДИ) – 0,42–0,81) и смертностью в течение 6 месяцев (ОР – 0,75; 95 % ДИ – 0,56–0,997). По данным регистра CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines), был также оценен вклад раннего назначения БАБ больным ИМ без подъема сегмента ST и нестабильной стенокардией [32]. Оценка эффективности БАБ была проведена 82,5 % больных из 72 054 участников Регистра с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, которые не имели противопоказаний к назначению БАБ и получали их в первые сутки развития ИМ. Раннее использование данной группы лекарственных средств ассоциировалось со снижением ОР развития госпитальной смертности на 34 % (95 % ДИ – 0,60–0,72) независимо от возраста больных и наличия или отсутствия симптомов сердечной недостаточности.
В одном из последних европейских многоцентровых обсервационных проспективных когортных исследований представлены данные о преимуществах раннего назначения БАБ больным ИМ с подъемом сегмента ST, в лечении которых применялась инвазивная стратегия [33]. В исследование были включены 664 больных, в лечении которых оценивался эффект БАБ бисопролола, назначенного перорально в дозе 2,5 мг в сутки. В зависимости от времени назначения БАБ пациенты были разделены на 2 группы: первой группе бисопролол был назначен в течение 30 минут от первой электрокардиограммы, на которой зарегистрированы признаки ИМ, согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца; второй – на вторые сутки от начала его развития. Вероятность смертельных исходов в течение 48 часов после первой электрокардиограммы в первой группе составила 10,7 %, во второй – 19,2 % (p = 0,0022). Вероятность сердечно-сосудистой смерти при назначении бисопролола в первые 30 минут после первой электрокардиограммы была также значительно ниже, чем при его использовании спустя сутки после развития ИМ: 5,2 против 13,4 % соответственно (p = 0,0002). Многофакторный Cox-регрессионный анализ показал, что назначение БАБ бисопролола немедленно после регистрации признаков ИМ на ЭКГ даже больным, в лечении которых применялась инвазивная стратегия лечения, является независимым благоприятным предиктором общей смертности, обеспечивающим ее снижение на 45 % (p = 0,033).
После завершения ряда исследований и полученных результатов некоторых анализов необходимость внутривенного назначения БАБ утратила свою первостепенную важность, и теперь парентеральный прием данной группы препаратов может быть рекомендован с определенными ограничениями. Так, post-hoc-анализ исследования GUSTO-1 (first Global utilization of streptokinase and t-PA for occluded coronary arteries) и систематический обзор N. Freemantle и соавт. представили доказательства того, что рутинное внутривенное назначение БАБ при ИМ, когда проводятся тромболитическая терапия или чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ), не обеспечивает улучшения прогноза [17, 34]. Более полно аргументированные доказательства отсутствия необходимости (при сохранении возможности) раннего рутинного внутривенного назначения БАБ были представлены в исследовании COMMIT/CCS-2 (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) [13]. Применение метопролола внутривенно с последующим переходом на его пероральный прием в высоких дозах в первые часы от начала развития ИМ имело нейтральный эффект по влиянию на комбинированную конечную точку, включающую смерть, повторный ИМ или остановку сердца. Положительный эффект метопролола – достоверное снижение частоты повторных инфарктов и фибрилляции желудочков, был сбалансирован его негативным действием – увеличением частоты развития кардиогенного шока в первые сутки ИМ в подгруппах больных в возрасте старше 70 лет при систолическом АД менее 120 мм рт. ст., при ЧСС более 110 уд./мин, а также при увеличении времени от начала развития симптомов.
С другой стороны, данные исследований PAMI (Primary Angioplasty in AMI), Stent-PAMI, Air-PAMI и CADILLAC (Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications) продемонстрировали, что применение БАБ до первичных ЧКВ снижает риск общей смертности [35–38].
В ряде исследований было также доказано преимущество назначения БАБ больным, перенесшим ИМ, после проведения коронарного шунтирования по влиянию на риск развития смертельных исходов и сердечно-сосудистых событий [39, 40].
Преимущества БАБ при вторичной профилактике ИМ были установлены в ряде РКИ еще в «дореперфузионную эру», особенно для больных ХСН или систолической дисфункцией, при наличии в анамнезе желудочковых аритмий [17, 41, 42]. Длительное назначение БАБ больным, перенесшим ИМ и не имеющим признаков ХСН или систолической дисфункции, АГ, стенокардии, является одним из дискуссионных вопросов, особенно в случаях, когда больным проводились первичные ЧКВ [43–46].
В многоцентровом немецком регистре MITRA PLUS (Maximal Individual Therapy of Acute Myocardial Infarction PLUS) было установлено, что назначение БАБ дополнительно к аспирину и ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) больным ИМ с подъемом сегмента ST в острый период независимо от выбранной стратегии лечения обеспечивало снижение риска госпитальной смертности на 30 % (95 % ДИ – 0,61–0,81) [47]. При использовании реперфузионной терапии применение БАБ ассоциировалось со снижением летальности на 34 % (95 % ДИ – 0,56–0,79), в том случае если данная стратегия не использовалась, снижение риска составляло 24 % (95 % ДИ – 0,60–0,98). Наибольший эффект применения БАБ был получен в подгруппах больных передним ИМ в возрасте старше 65 лет, у женщин, при ЧСС более или равной 80 уд./мин.
В субанализе исследования OACIS (Osaka Acute Coronary Insufficiency Study), в которое были включены 5628 больных ИМ с подъемом сегмента ST, всем больным были выполнены первичные ЧКВ. Период наблюдения составил 1430 дней. Частота смертельных исходов между группами больных, получавших БАБ и не принимавших данную группу препаратов, достоверно не различалась (5,2 против 6,2 %, p = 0,786). Многофакторный анализ также показал, что назначение БАБ после ИМ не снижает риска общей смертности (ОР – 0,935; 95 % ДИ – 0,711–1,230; p = 0,534). Однако в группе больных, перенесших ИМ, с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий, в т. ч. с баллами ≥ 121 по шкале GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events), длительный прием БАБ (более 3 лет) обеспечил снижение риска общей смертности на 40 % (95 % ДИ – 0,416–0,854; p = 0,005), а также при использовании их вместе с диуретиками (ОР – 0,602; 95 % ДИ – 0,398–0,910; p = 0,016) [48].
Не менее интересные данные были получены ранее в одном из японских регистров [49]. Из 12 824 больных, которым было выполнено ЧКВ с использованием стентов с лекарственным покрытием, были выделены 910 пациентов с проведением данного вмешательства в первые 24 часа от начала развития ИМ. Через 3 года наблюдения не было отмечено различий между группами, получавшими и не получавшими БАБ, по частоте смертельных исходов (6,6 против 6,6 %, p = 0,85) или частоте больших сердечно-сосудистых событий, включивших общую смертность, повторные ИМ, госпитализации по поводу ХСН (13,5 против 12,1 %, p = 0,91). Но в подгруппе больных со сниженной фракцией выброса левого желудочка 40 % и менее независимо от наличия или отсутствия симптомов ХСН назначение БАБ обеспечивало достоверное снижение общей смертности в 3 раза (6,4 против 17,4 %, p = 0,04) и больших сердечно-сосудистых событий более чем в 2 раза (14,5 против 31,8 %, p = 0,009).
В связи с представленными выше данными большому сомнению подвергается истинность результатов, полученных при выполнении субанализа регистра REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) S. Bangalore и соавт. [50]. Авторы разделили пациентов с высоким риском атеротромбоза на три когорты. В первую когорту были включены больные, перенесших ИМ в прошлом (n = 14 043). Далее среди участников регистра были выделены больные, принимавшие БАБ, и те, кто их не использовал. Длительность наблюдения составила в среднем 44 месяца. При сравнении этих подгрупп не было получено достоверных различий по комбинированной конечной точке, включавшей сердечно-сосудистую смерть, нефатальные ИМ и инсульт (16,93 против 18,60 % соответственно, ОР – 0,90; 95 % ДИ – 0,79–1,03; p = 0,14).
И только для больных, перенесших ИМ год назад и менее, назначение БАБ ассоциировалось с низкой частотой вторичной конечной точки, которая включала все компоненты первичной конечной точки и дополнительно госпитализации по поводу атеротромботических событий или процедур реваскуляризаций (ОР – 0,77; 95 % ДИ – 0,64–0,92). Тщательный анализ статьи S. Bangalore и соавт. показал, что авторы при оценке эффективности БАБ для больных, перенесших ИМ, абсолютно не учитывали такие важные данные, которые могли бы кардинально изменить полученные результаты, как вариант ИМ (с подъемом сегмента ST и без него), стратегия лечения ИМ в острый период (тромболитическая терапия, инвазивная стратегия, без реперфузионной терапии), уровень сердечно-сосудистого риска больного при развитии ИМ (например, по шкале GRACE), наличие и выраженность систолической дисфункции и ХСН. Известно, например, что частота применения той или иной стратегии лечения ИМ в разных странах различается [51]. Кроме того, целью лонгитудинального обсервационного исследования REACH не была оценка влияния БАБ на прогноз больных, перенесших ИМ: основная задача состояла, как представлено в протоколе, в расширении знаний о факторах атеротромботического риска и ишемических событиях амбулаторных больных в течение 2 лет наблюдения [52]. Действительно, согласно определению обсервационного (наблюдательного) исследования, это клиническое исследование, в котором исследователь собирает данные путем наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно [53]. Соответственно, в субанализе S. Bangalore и соавт. не учтены такие важные аспекты, как длительность приема БАБ больными до начала регистра REACH, приверженность больных к ним и к медикаментозному лечению в целом, структура принимаемых БАБ, выбор и доза конкретного БАБ. Как отмечено выше, различные типы БАБ по-разному влияют на прогноз больных [54]. В регистре Cardiovascular Research Network Hypertension Registry оценивалось влияние двух БАБ – атенолола и метопролола тартрата – на риск развития ИМ, ХСН и инсульта у 120 978 больных высокого сердечно-сосудистого риска в течение 5,2 года [55]. Относительный риск развития ИМ, ХСН и инсульта при назначении метопролола тартрата не снижался; соответственно, составил 0,99 (95 % ДИ – 0,97–1,02), 0,99 (95 % ДИ – 0,96–1,01), и 0,99 (95 % ДИ – 0,97–1,02). В группе атенолола были получены аналогичные данные.
Более того, достигнутая ЧСС при приеме БАБ, как показано в ряде последних исследований, может играть решающую роль в снижении риска сердечно-сосудистых событий [56, 57].
С учетом дизайна регистра REACH необходимые данные для адекватного анализа влияния БАБ на риск сердечно-сосудистых событий в регистре REACH отсутствуют [58]. Ряд авторов также отмечают погрешности статистической обработки, используемой при выполнении субанализа регистра REACH, которые могли привести к ложным выводам [59, 60].
В частности, в субанализ были включены больные, принимавшие БАБ как до исследования, так и те, кто начал принимать их только во время исследования (временной интервал). Кроме того, из анализа не были исключены больные, умершие или потерянные для наблюдения. Многие больные, ранее принимавшие БАБ, прервали терапию, были классифицированы для анализа как не принимавшие данные препараты, что безусловно могло дать отклонение от истинных дан-ных.
Таким образом, следует еще раз подчеркнуть опасность внедрения в клиническую практику данных обсервационных исследований (регистров), поскольку при их проведении высок процент ложных и искаженных данных. Гипотезы, полученные в ходе наблюдательных исследований, требуют обязательного подтверждения в ряде больших РКИ или статистически грамотно выполненных метаанализов РКИ.
В противовес данным, полученным в субанализе регистра REACH S. Bangalore и соавт., можно представить противоположные результаты ряда других наблюдательных исследований. Так, в одном из национальных регистров, в который был включен 1271 больной ИМ с подъемом сегмента ST с 2006 по 2011 г., было определено, что факторами, обеспечивающими снижение риска развития смертельных исходов и повторных госпитализаций после выписки из стационара в течение 30 дней, наряду с использованием инвазивной стратегии, клопидогреля, аспирина, ИАПФ или антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА) является назначение БАБ [61]. В другом популяционном исследовании показано, что выживаемость после ИМ в течение длительного времени зависит от назначения БАБ и статинов [62]. В анализ были включены 9580 больных в возрасте 65–84 лет, перенесших ИМ в период между 1 января 1995-го и 1 января 2006 г. Риск смертельных исходов в течение первого года после ИМ был достоверно снижен при использовании комбинации лекарственных средств, рекомендованных для вторичной профилактики; изолированный вклад каждого препарата в снижение общей смертности был незначительным. Через 11 лет после ИМ только комбинация БАБ и статинов (вместе с ИАПФ/АРА или без них) обеспечила значительное снижение риска общей смертности: у мужчин – на 54 % (95 % ДИ – 0,36–0,58), у женщин – на 23 % (95 % ДИ – 0,60–0,99).
На основании имеющихся данных в рекомендациях Американской ассоциации сердца и Американской коллегии кардиологов (2011) для больных, перенесших ИМ, не имевших в анамнезе ХСН и АГ, рекомендуется рутинный прием БАБ в течение 3 лет [63].
БАБ и стабильная ИБС
Необходимость назначения БАБ больным со стабильной ИБС после ИМ при наличии систолической дисфункции или ХСН со сниженной фракцией выброса доказана и не вызывает сомнений [8–12].
Одной из самых дискуссионных тем остается применение БАБ при стабильной ИБС без ИМ в анамнезе и наличия симптомов ХСН [64–66].
Экспертная оценка использования БАБ при стабильной ИБС на основании всестороннего анализа данных по этому вопросу представлена в последних рекомендациях Американской ассоциации сердца и Американской коллегии кардиологов (2012) [67]. Терапию БАБ следует назначать всем больным ИБС с нормальной функцией левого желудочка при дебюте ИМ или острого коронарного синдрома и продолжать на протяжении 3 лет после их развития (класс доказательности I, уровень B). Бета-адреноблокаторы следует назначать всем больным стабильной ИБС с систолической дисфункцией левого желудочка при фракции выброса менее и равной 40 % при наличии ХСН или ИМ в анамнезе и отсутствии противопоказаний (класс доказательности I, уровень A). Применение БАБ следует ограничивать назначением карведилола, метопролола сукцината или бисопролола, которые в РКИ показали снижение риска смерти [68–71]. В качестве длительной терапии БАБ могут быть назначены всем больным ИБС и другими проявлениями атеросклероза (класс доказательности IIb, уровень С) [72–74]. Бета-адреноблокаторы следует назначать в качестве стартовой терапии для профилактики приступов стенокардии (класс доказательности I, уровень В) [75–78]. При наличии противопоказаний к БАБ или развитии побочных эффектов при их назначении для профилактики приступов стенокардии препаратами выбора становятся антагонисты кальция или пролонгированные нитраты (класс доказательности I, уровень B) [79, 80]. В случаях когда стартовая монотерапия БАБ не эффективна в профилактике приступов стенокардии, рекомендуется их комбинация с антагонистами кальция или пролонгированными нитратами (класс доказательности I, уровень B) [81, 82].
Тем не менее в литературе имеются данные (в большей степени это предположения, выдвинутые в ходе обсервационных исследований), согласно которым, вклад БАБ в снижение риска развития сердечно-сосудистых событий и смерти больных ИБС без ИМ в анамнезе и ХСН отсутствует. Более того, как было показано в уже представленном ранее субанализе регистра REACH S. Bangalore и соавт., применение БАБ в когорте больных при ИБС без ИМ в анамнезе (n = 12 012) при наблюдении в течение 44 месяцев не только не влияло на частоту развития первичной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, ИМ, инсульт (ОР – 0,92; 95 % ДИ – 0,79–1,08; р = 0,31), но и увеличивало частоту сердечной-сосудистых событий, в структуру которых были включены компоненты первичной конечной точки, а также госпитализации по поводу любого атеросклеротического события или реваскуляризаций (ОР – 1,14; 95 % ДИ – 1,03–1,27; р = 0,01) [50]. Прежде всего следует отметить, что полученные авторами результаты в субанализе регистра REACH являются всего лишь предположением (исследование обсервационное), причем сомнительным с учетом значительных недочетов, которые были описаны выше, при его выполнении, и, соответственно, их ни в коей мере нельзя интерполировать на реальную клиническую практику. Одной из серьезных погрешностей при оценке эффективности БАБ в когорте больных ИБС без ИМ в анамнезе в статье S. Bangalore и соавт. наряду с отсутствием дифференциации типа, дозы, выбора и длительности их приема, а также анализа приверженности статистическими ошибками являются игнорирование наличия или отсутствия у больных систолической дисфункции или ХСН, коморбидной патологии (например, фибрилляция предсердий, сахарный диабет, метаболический синдром, хроническая обструктивная болезнь легких и т. п.) и сопутствующей терапии, что безусловно могло приводить к ложным выводам.
В популяционном исследовании I.H. Zuckerman и соавт. было показано, что причиной снижения эффективности БАБ у пожилых больных ИБС, перенесших ИМ, в плане профилактики сердечно-сосудистых событий послужило их неадекватное дозирование [83].
Статистически грамотно на высоком методическом уровне были выполнены систематический обзор и мета-анализ F. De Shu и соавт., в которых определялась прогностическая роль БАБ при длительном лечении больных стабильной стенокардией [84]. В анализ было включено 26 РКИ, 6108 пациентов. Авторы сделали следующий вывод: применение БАБ больными стабильной стенокардией может снижать риск смертельных исходов и нестабильной стенокардии по сравнению с группой больных, которым данное медикаментозное вмешательство не проведено, на 60 % (95 % ДИ – 0,20–0,79) и 86 % (95 % ДИ – 0,07–0,29) соответственно. Однако эффективность БАБ в плане профилактики ИМ была сопоставимой с другими антиангинальными препаратами. Несмотря на позитивные результаты применения БАБ при стабильной стенокардии, полученные в этом обзоре, авторы также не учитывали не только наличие и отсутствие ХСН, но и ИМ в анамнезе.
Анализ данных другого регистра показал, что использование БАБ в популяции (4304 больных с подтвержденной коронароангиографией ИБС без признаков ХСН и перенесенного ИМ) в течение 3 лет улучшает выживаемость пациентов (88,3 против 94,5 %, p < 0,001), снижая риск развития смертельных исходов на 34 % (95 % ДИ – 0,47–0,93; p = 0,02) [85].
В популяционном исследовании BARIHD (BARBANZA Ischemic Heart Disease), проведенном в Испании, при определении детерминант сердечно-сосудистой смерти в когорте больных хронической ИБС в амбулаторной клинической практике было определено, что назначение БАБ независимо от наличия признаков ХСН или ИМ в анамнезе в течение 3 лет наряду с физической активностью послужило главным предиктором предупреждения сердечно-сосудистой смерти [86].
Следовательно, для подтверждения результатов обсервационных, популяционных исследований, обзоров необходимо проведение РКИ с разделением больных стабильной ИБС на группы с ХСН и систолической дисфункцией, перенесенным ИМ и в отсутствие этих состояний.
Не менее спорным остается вопрос необходимости назначения БАБ после ЧКВ и других хирургических методов реваскуляризаций больным стабильной ИБС без признаков ХСН и ИМ в анамнезе. Ответ на него попытались получить N. Ozasa и соавт. при проведении субанализа регистра CREDO-Kyoto (Registry of first-time percutaneous coronary intervention and coronary artery bypass graft patients in Japan) [87]. Для анализа были отобраны 5288 больных ИБС без ИМ в анамнезе и симптомов ХСН, которым были выполнены ЧКВ в период с 2005 по 2007 г. Период наблюдения составил 3 года после выписки из стационара. В итоге были получены сомнительные данные, будто назначение БАБ после выполнения ЧКВ ассоциировалось с увеличением риска развития сердечно-сосудистой смерти и ИМ в японской популяции больных стабильной ИБС. Аналогично, как и в других регистрах, не учитывались тип, доза и длительность терапии БАБ, приверженность к ним.
В другом исследовании был проведен анализ влияния медикаментозных вмешательств на больных высокого сердечно-сосудистого риска, перенесших большие хирургические вмешательства на сосудах [88]. В анализ были включены 4149 больных в период с 2003 по 2010 г. Были сделаны следующие выводы: комбинированное применение аспирина, статинов и БАБ обеспечило снижение риска развития ИМ в 3 раза (2,5 против 7,8 %, OР – 0,31; 95 % ДИ – 0,15–0,61; p = 0,001), общей смертности в 8 раз (5,9 против 37,5 %, ОР – 0,13; 95 % ДИ – 0,08–0,20; р < 0,0001) независимо от назначения ИАПФ. Назначение β-адреноблокаторов ассоциировалось со снижением общей смертности в течение года на 35 % (ОР – 0,65; 95% ДИ – 0,43–1,0; p = 0,0496).
Данные ретроспективного анализа реальной кардиологической практики показывают, что частота назначения БАБ больным ИБС в последние 10 лет увеличилась (от 66 до 83 %, p < 0,0001) наряду с увеличением частоты приема ИАПФ/АРА и статинов, что обеспечивает значительное снижение риска развития атеротромботических событий [89].
В лечении больных кардиологического профиля дискуссионными и нерешенными остаются также такие вопросы, как показания к назначению БАБ больным АГ низкого и среднего сердечно-сосудистого риска, необходимость их назначения при ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, тактика ведения пациентов с сопутствующим сахарным диабетом, хронической обструктивной болезнью легких и др. Для решения этих вопросов требуется проведение новых четко спланированных РКИ.
