Бондронат (ибандроновая кислота) – препарат класса остеомодифицирующих средств, применяемый в лечении гиперкальциемии и костных метастазов злокачественных опухолей, в первую очередь рака молочной железы (РМЖ).
Уникальность препарата состоит в том, что Бондронат существует как во внутривенной, так и в пероральной форме, что значительно расширяет возможности его применения.
К настоящему времени по этим показаниям он имеет регистрацию во многих странах, в т.ч. в Евросоюзе и России (2010).
Результаты основных исследований по длительному применению Бондроната при метастазах РМЖ были представлены в 2003 г. (внутривенная форма) [1] и в 2004-м (пероральная форма) [2]. Была продемонстрирована примерно равная эффективность двух лекарственных форм Бондроната (6 мг внутривенно каждые 4 недели и 50 мг/сут перорально постоянно) в профилактике развития скелетных событий, выраженная в снижении риска их развития на 40 % (при оценке с использованием регрессии Пуассона). В дальнейшем исследования, касающиеся различных аспектов применения Бондроната, были продолжены.
В частности, пероральная форма Бондроната изучалась с точки зрения возможностей длительного использования в качестве альтернативы наиболее активному бисфосфонату золедроната, существующему только во внутривенной форме и имеющему ограничения со стороны функции почек.
Наиболее интересные исследования внутривенной формы Бондроната были в основном посвящены оценке возможности его интенсивного применения на фоне болевого синдрома с учетом крайне незначительного повреждающего воздействия на функции почек. Ранее была показана безопасность 15-минутной инфузии Бондроната по сравнению с 60-минутной [3], что и сделало возможнымы интенсивные режимы применения внутривенной формы препарата.
В 2014 г. были опубликованы результаты исследования ZICE [4], в котором напрямую сравнивали эффективность перорального Бондроната и золедроната для 1404 больных костными метастазами РМЖ. Критерии оценки эффективности были обычными для такого рода исследований (частота и время до наступления скелетного события, к которым относятся патологические переломы, лучевая терапия на кости, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия). Была продемонстрирована приблизительно равная эффективность обоих препаратов. Частота скелетных событий в год на 1 больного составила 0,499 для Бондроната и 0,435 для золедроната. Частота побочных эффектов также была сходной, за исключением нефропатии: 32 % на фоне золедроната против 24 % на фоне Бондроната. Остеонекроз челюсти несколько чаще отмечался на фоне золедроната (9 из 697 против 5 из 704 больных).
Дополнительно была проведена оценка жалоб и предпочтений пациентов, отмеченных в ходе исследования [5]. С учетом в целом сходной эффективности было подтверждено, что большинство пациентов отдавали предпочтение пероральной форме препаратов, что объяснялось нежеланием использовать внутривенные инфузии, плохим венозным доступом и другими причинами. С другой стороны, в ряде случаев отмечались проблемы с глотанием перорального препарата, желудочные расстройства. Хотя контроль боли при применении обоих препаратов был одинаковым, исследователи отмечают, что на фоне приема Бондроната он оказался более длительным.
В 2013 г. был опубликован мета-анализ эффективности различных бисфосфонатов (клодронат, памидронат, ибандронат и золедронат), основанный на результатах 17 исследований [6]. При метастазах в кости РМЖ наибольшую активность продемонстрировал золедронат (1,6 скелетного события на 1 пациента в год). Однако активность пероральной и внутривенной форм ибандроната (Бондроната) оказалась практически такой же: 1,67 и 1,7 события соответственно (меньше на 4 и 6 %). Число скелетных событий при применении памидроната и клодроната составило 2,07 и 2,29 соответственно (снижение эффективности 29 и 42 % по сравнению с золедронатом).
Косвенно сходная активность Бондроната и золедроната, установленная в исследовании ZICE, была подтверждена при оценке их воздействия на маркеры костного остеолиза (N-телопептид коллагена I типа, костная фракция щелочной фосфатазы, остеопонтин и др.) В рандомизированном исследовании была показана равная способность перорального Бондроната и золедроната подавлять остеолиз [7].
В 2010 г. опубликован итальянский опыт использования перорального Бондроната 44 больными (524 цикла по 28 дней) с метастазами РМЖ в кости [8]. При времени наблюдения 18,5 месяца отмечено значительное ослабления болевого синдрома. Не наблюдалось случаев развития нефропатии и остеонекроза челюсти.
Таким образом, было подтверждено, что применение пероральной формы Бондроната может служить альтернативой золедронату. Это позволяет учитывать характер назначаемого противоопухолевого лечения (эндокринотерапия или химиотерапия), предпочтений пациентов.
Показано, что по активности в профилактике скелетных событий пероральный Бондронат превосходит клодронат [6]. В отдельном исследовании было установлено преимущество Бондроната перед клодронатом с точки зрения предпочтений пациентов, связанных с размером и числом таблеток [9].
В 2009 г. были опубликованы результаты большого постмаркетингового исследования пероральной и внутривенной форм Бондроната, проведенного в Германии [10]. В анализ были включены данные 2676 больных костными метастазами РМЖ, получавших Бондронат, с оценкой результатов через 24 недели. Среди участниц исследования 65 % ранее не получали бисфосфонатов, 12 % – в прошлом применяли Бондронат, а остальные (23 %) – другие бисфосфонаты (памидронат или золедронат). Перед началом исследования болевой синдром был более выражен среди больных, не получавших ранее бисфосфонаты или использовавших другие (Бондронат) препараты этой группы. После 24 недель наблюдения отмечено значительное уменьшение болевого синдрома (с 3,2 до 2,4 балла). Также имело место значительное (на 57 %) уменьшение числа больных, использовавших анальгетики. Частота скелетных событий было невелика – всего 7 %.
Не было отмечено негативного влияния Бондроната на функцию почек в течение всего периода наблюдения.
Как упоминалось выше, особый интерес представляет возможность применения внутривенной формы Бондроната в интенсивном режиме, что обусловлено его низкой нефротоксичностью.
В 2012 г. были опубликованы результаты исследования интенсивного применения ибандроната (6 мг внутривенно в 1-й, 2-й и 3-й дни) 13 больными костными метастазами РМЖ и выраженным болевым синдромом [11].
К 7-му и 14-му дням наблюдения было отмечено ослабление болевого синдрома, уменьшение использования анальгетиков, улучшение общего состояния больных по шкале Карновского. Не было отмечено негативного влияния препарата на функцию почек.
Оценка обезболивающего эффекта интенсивного применения Бондроната была проведена при костных метастазах рака легкого [12]. Препарат применялся 48 больными по указанной выше схеме. На 7-й день после начала лечения отмечено значительное снижение выраженности болевого синдрома (с 5,5 до 2,9 балла по 10-балльной шкале). У 8 больных наблюдалось значительное уменьшение потребности в приеме анальгетиков.
Результаты сходного по дизайну исследования были представлены I. Manchini и соавт. в 2004 г. [13]. Восемнадцать больных с метастазами различных опухолей в кости и болевым синдромом, требующим применения опиатов, получали Бондронат по 4 мг внутривенно в 1–4-й дни. Отмечено облегчение болевого синдрома на 7-й день после начала лечения, коррелировавшее с улучшением общего состояния и качества жизни больных, сохранявшееся до конца наблюдения (в течение 6 недель). Влияния Бондроната на функцию почек отмечено не было.
Интересное сообщение о сочетанном применении внутривенного Бондроната и лучевой терапии на кости опубликовано V. Vassiliou и соавт. в 2007 г. [14]. В этом исследовании 45 больных костными метастазами получали Бондронат (6 мг внутривенно каждые 4 недели) в сочетании с лучевой терапией на кости (30–40 Гр). При оценке по 10-балльной шкале болевой синдром через 3 месяца уменьшился с 6,3 до 0,8 балла. Число использовавших опиаты больных снизилось за тот период с 84 до 24 % и имело тенденцию к дальнейшему уменьшению.
Оригинальное исследование эффективности внутривенного Бондроната по сравнению с плацебо было проведено на больных костными метастазами колоректального рака [15]. Применение Бондроната сопровождалось уменьшением доли больных скелетными событиями с 78 до 39 % и увеличением времени до развития скелетного события с 93 до 279 дней.
Таким образом, Бондронат служит адекватной альтернативой золедронату в терапии костных метастазов РМЖ. Особенно перспективно применение пероральной формы Бондроната больными, не нуждающимися во внутривенном введении лекарств и частом контроле периферической крови (например, при эндокринотерапии РМЖ, зачастую длящейся годами). Практически полное отсутствие почечной токсичности внутривенной формы Бондроната позволяет без особых проблем использовать интенсивные режимы терапии (в течение 3 дней подряд) при болезненных метастазах в кости, что имеет большое практическое значение с учетом сложностей с применением наркотических анальгетиков в нашей стране.
