Выбор адекватного антибактериального препарата (АБП) при обострении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) является сложной проблемой. С одной стороны, современные тенденции развития антибактериальной терапии (АБТ) определяют необходимость целенаправленного лечения, с другой – поскольку этиология обострения в конкретном случае не определяется, целесообразно применение АБП узкого спектра действия, активных в отношении ограниченного числа вероятных возбудителей.
Рекомендации по АБТ обострений ХОБЛ регулярно пересматриваются в связи с регистрацией новых классов АБП и выявлением преимуществ хорошо известных препаратов. Для ведения пациентов с обострениями ХОБЛ в разное время предлагались практически все классы АБП. Однако сегодня
многие из них утратили свое значение и не рассматриваются как оптимальные средства терапии. Причиной тому стали разнообразные факторы, прежде всего – распространение устойчивых микроорганизмов, невозможность обеспечения длительного “безинфекционного” интервала и плохая переносимость. В связи с этим особый интерес представляют АБП, не только прошедшие проверку временем, но и сохранившие высокую активность в отношении основных возбудителей заболевания.
В настоящее время не существует единого мнения о целесообразности применения АБП при обострении ХОБЛ. Это связано с высокой частотой спонтанной ремиссии при обострении нетяжелой формы заболевания, что в свою очередь затрудняет оценку результатов терапии. Однако в повседневной практике АБТ назначается 85 % пациентов [1].
В действительности АБТ оправданна только при наличии минимум двух ключевых симптомов бактериального обострения из числа следующих: усиление одышки, появление гнойной мокроты (обязательный критерий) и увеличение объема мокроты [2, 3]. Такие факторы, как частые обострения (≥ 4 в предшествующий год), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) < 50 % от должной, возраст ≥ 65 лет, ≥ 1 сопутствующее заболевание, в частности застойная сердечная недостаточность, служат вескими аргументами в пользу максимально раннего начала АБТ [4, 5].
Частота бактериального обострения ХОБЛ составляет 50–80 % [6–8], а в отсутствие такого признака, как гнойная мокрота, – всего 15 % [9]. При нетяжелых формах заболевания в качестве основных возбудителей обострения выступают вирусы (> 60 %), а также грамотрицательные микроорганизмы Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, реже – Enterobacteriaceae. На долю H. influenzae и H. parainfluenzae приходится 60 % всех идентифицированных бактерий [10–12]. Известно, что у лиц, страдающих сахарным диабетом, возрастает вероятность клебсиеллезной этиологии заболевания [13]. Существенно меньшая роль (до 18 %) в этиологии бактериального обострения ХОБЛ отводится Streptococcus pneumoniae.
С учетом этиологии бактериального обострения ХОБЛ становится очевидным преимущество препаратов узкого спектра действия, наделенных высоким бактерицидным потенциалом в отношении грамотрицательных микроорганизмов.
Цефиксим – первый пероральный цефалоспорин III поколения, вполне отвечает этим условиям. Являясь одним из наиболее активных АБП в отношении H. influenzae, цефиксим демонстрирует бактерицидный эффект и в отношении штаммов пневмококка, чувствительных к пенициллину. Именно такие штаммы распространены на территории РФ [14]. В ранее выполненных сравнительных исследованиях цефиксим продемонстрировал более высокую клиническую эффективность в сравнении с другими пероральными препаратами, включая амоксициллин/клавуланат и кларитромицин (уровень доказательности Ib) [15–17].
Для оценки потенциала цефиксима в современных условиях, характеризующихся динамичным состоянием резистентности микроорганизмов, нами выполнено открытое проспективное исследование, цель которого заключалась в оценке клинической эффективности цефиксима при обострении нетяжелой ХОБЛ (ОФВ1 > 50 % от должной).
Материал и методы
В исследование были включены пациенты мужского пола в возрасте от 45 до 65 лет с наличием нетяжелой ХОБЛ (вне обострения ОФВ1 > 50 % от должной, ОФВ1/ФЖЕЛ [форсированная жизненная емкость легких] < 0,7 после ингаляции β2-адреноагониста [18]) с 1–3 обострениями в предшествующий год. Для минимизации риска привлечения пациентов с небактериальной этиологией обострения использовались критерии Anthonisen [2], согласно которым включенные больные должны были иметь минимум 2 из 3 “ключевых” представленных выше симптомов (I и II тип обострения), недавно (до 7 суток) возникших или прогрессирующих. Проводилось лечение цефиксимом по 400 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи в течение 5–6 суток. Отмена препарата осуществлялась при развитии нежелательных реакций (НР), требующих прекращения лечения; при ранней неэффективности терапии и по желанию пациента.
Медицинский осмотр и оценку эффективности терапии с определением частоты рецидивов проводили повизитно: визит 1 – скрининг, физическое и параклиническое исследование, начало терапии; визит 2 – 6-е сутки (окончание терапии, ранняя оценка эффективности и переносимости); визит 3 – 12-е сутки (оценка ранних рецидивов и НР); визит 4 – 30-е сутки (точка первичного интереса – оценка клинической эффективности); визит 5 – 6-й месяц (точка вторичного интереса – оценка частоты рецидивов).
Пациенты не имели тяжелой сопутствующей патологии, в т. ч. суб- или декомпенсированного сахарного диабета, хронической почечной, сердечной и печеночной недостаточности, нейтропении < 4,0 × 109/л; не страдали хроническим алкоголизмом, не имели сопутствующей инфекции, включая
рентгенологически подтвержденную пневмонию, а также не принимали глюкокортикостероиды (≥ 10 мг/сут в пересчете на преднизолон). К критериям исключения также относились: прием АБП в предшествующий месяц, госпитализация в предшествующие 3 месяца, указание в анамнезе на наличие анафилактической реакции на пенициллин и непереносимость цефалоспоринов плюс высокий риск инфицирования устойчивыми штаммами пневмококка при длительных контактах с детьми, посещающими дошкольные образовательные учреждения [19].
Перед включением в исследование пациенты подвергались обследованию: оценивался индекс массы тела; выполнялась цифровая флюорография в прямой, а при необходимости в боковой проекции; определялись скорость седиментации эритроцитов, содержание лейкоцитов и эритроцитов, сывороточная концентрация альбумина и креатинина; выполнялся общий анализ мочи. Показатели ФЖЕЛ и ОФВ1 определялись по данным медицинской документации, а также после применения β2-адреноагониста во время 3-го или 4-го визита.
Пациенты, нарушившие требования протокола (преждевременно, до 5-х суток, прекратившие лечение без объяснения причин, не явившиеся на 4-й визит), исключались из исследования.
Промежуточная оценка эффективности была выполнена с 5-х на 6-е сутки терапии. Первичным оцениваемым параметром являлась эффективность терапии на 4-м визите (табл. 1) [20, 21]. Вторичный параметр представлен противорецидивной эффективностью проведенной терапии на 5-м визите.
Таблица 1. Оценка клинической эффективности антибактериальной терапии по A. Chow (1998).
Статистические расчеты, описывающие эффективность цефиксима, выполнялись для клинически оцененной на 5-м визите группы пациентов (больные, завершившие исследование), а также для всех включенных в исследование. Оценка безопасности выполнена для лиц, вошедших в исследование и получивших не менее одной дозы препарата. Случаи, оцененные как “промежуточный эффект”, отнесены к неэффективности препарата [20]. Для статистического анализа использован программный пакет EpiInfo, представленный Центрами по контролю за заболеваемостью (CDC) США, а также функция математического/статистического анализа программы MS Excel 2010.
Описание количественных признаков представлено в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Качественные признаки представлены в виде долей (%) абсолютного числа. Для количественных показателей, где это необходимо, рассчитаны 3-й квартиль (Q3), а также минимум и максимум значения.
Результаты
Обследованы 44 пациента мужского пола с симптомами обострения ХОБЛ (кашель, постоянный или длительностью не менее 3 месяцев в последние 2 года). Критериям включения соответствовали 32 пациента, из них завершил исследование 31. Вывод из исследования одного больного был обусловлен его недоступностью на 2-м и последующих визитах. Причинами невключения 12 пациентов стали отсутствие кардинального симптома бактериального обострения – гнойной мокроты (n = 7), отказ от участия в исследовании (n = 2), отсутствие документированных данных о показателе ОФВ1 вне обострения и невозможность оценить показатель в сроки до 3 суток после включения на 3–4-й визиты (n = 3). Демографические данные приведены в табл. 2.
Таблица 2. Демографические показатели и данные обследования.
Все пациенты, включенные в исследование, получили планируемый курс АБТ, за исключением случаев неэффективности препарата. Длительность терапии в группе, в которой эффективность АБТ на 6-е сутки (визит 2) была расценена как “улучшение”, а на 30-е – как “выздоровление”, составила 5,8 ± 0,4 суток; 18 % (5/27) пациентов этой группы самостоятельно отменили терапию на 5-е сутки в связи с отчетливым улучшением, но вне связи с развитием НР.
На 30-е сутки лечения (визит 4) клиническая эффективность лечения составила 84 % (27/32), причем, согласно критериям оценки эффективности, один пациент был отнесен к группе неэффективной терапии, т. к. достигнутый эффект терапии соответствовал понятию “неопределенного”. При исключении данного случая клиническая эффективность составила 87 % (27/31). Динамика клинических проявлений обострения ХОБЛ у исследуемых пациентов представлена в табл. 3.
Таблица 3. Динамика разрешения симптомов обострения ХОБЛ до 30 суток
Группа неэффективной терапии описывается следующим образом: у 2 пациентов отмечено развитие ранних, до 30 суток, рецидивов (длительность АБТ – 6 суток); у 2 других больных сохранялись симптомы заболевания без существенной динамики или с ухудшением на 4–5-е сутки терапии цефиксимом. Данный факт потребовал назначения на 5-е сутки АБТ респираторного фторхинолона. В последующем среди пациентов, получивших фторхинолон, случаев рецидивов не отмечено, динамика разрешения симптомов не отличалась от таковой в группе цефиксима.
Дальнейшее наблюдение за группой пациентов, лечение у которых на 30-е сутки (визит 4) было расценено как эффективное, выявило развитие рецидивов у 19 % (5/27) больных, а при анализе всех пациентов, завершивших исследование, – у 16 % (5/31).
Таблица 4. НР, связанные и возможно связанные с исследуемым АБП.
Таблица 5. АБТ обострений неосложненной ХОБЛ. Рекомендации GOLD (2008).
Развитие НР отмечено у 19 % (6/32) пациентов (табл. 4). До визита 2 (6 суток) НР развились у 5, с визита 2 по визит 3 – у 1 пациента. Среднее время развития НР от момента начала АТ составило 3,4 ± 1,1 суток; у 1 пациента НР (послабление стула, уртикарии, возможно связанные с исследуемым
АБП) развилась на 7-е сутки от начала АБТ. Средняя длительность НР составила 2,0 ± 0,7 суток. Реакции характеризовались как легкие, самостоятельно проходившие, не потребовавшие прекращения АБТ и дополнительного лечения.
Обсуждение
В качестве средств выбора в программах АБТ обострений ХОБЛ современные руководства предлагают достаточно широкий спектр АБП (табл. 5). Адекватная терапия обострений ХОБЛ включает также снижение нагрузки дыхательных мышц и диафрагмы, уменьшение бронхиального воспаления и коррекцию гипоксемии.
Ранее считалось, что при обострении нетяжелой ХОБЛ все АБП характеризуются одинаковой эффективностью [3]. В настоящее время имеется достаточно оснований для пересмотра этого положения [22]. Так, по данным С. Destache и соавт. [23], менее благоприятные результаты лечения отмечены при использовании амоксициллина, эритромицина и тетрациклина. Даже при том, что при нетяжелой ХОБЛ клиническая эффективность амоксициллина составляет 92 % [24], препарат обеспечивает менее продолжительный по сравнению с амоксициллином/клавуланатом и фторхинолонами безмикробный интервал [25]. Сходная ситуация имеет место при использовании цефалоспорина II поколения цефуроксима. В исследовании, включившем пациентов с “гнойным” обострением и установленной этиологией (H. influenzae в 56,3 % случаев), неэффективность 10-дневного курса АБТ цефуроксимом была отмечена у 35,4 % больных [26]. Невысокая клиническая и микробиологическая эффективность, а также короткий безмикробный интервал у пациентов с сопутствующей патологией при применении цефуроксима продемонстрированы и в сравнительном
исследовании S. Chodosh и соавт. [27].
С целью определения потенциала цефиксима при лечении острых внебольничных инфекций нижних дыхательных путей выполнен анализ восьми рандомизированных исследований с двумя параллельными группами. Эффективность цефиксима сравнивалась с амоксициллином, амоксициллином/клавуланатом, цефаклором, цефалексином и цефуроксимом аксетилом [17]. Клиническая эффективность (улучшение и выздоровление) констатирована у 94 % пациентов в группе цефиксима; аналогичный показатель в группах сравнения варьировался от 97 % для цефуроксима аксетила и цефаклора до 79 % – для амоксициллина/клавуланата. К моменту окончания терапии эффективность цефиксима
составила 92 %, а его микробиологическая эффективность оказалась равной 94 %. В группе пациентов с диагнозом ХОБЛ клиническая эффективность цефиксима составила 92 %, амоксициллина/клавуланата – 73 %. Среди лиц старше 60 лет выздоровление или улучшение зарегистрировано у 91 % пациентов, принимавших цефиксим, и у 82 % больных, получавших лечение амоксициллином/клавуланатом.
Подобные исходы вполне объяснимы с учетом не всегда достаточной активности препаратов сравнения в отношении H. influenzae. C другой стороны, в двойном слепом исследовании (цефуроксим против цефиксима), выполненном в “искусственно” выделенной группе пациентов с пневмококковым обострением ХОБЛ, применение цефуроксима обеспечило более полную эрадикацию возбудителя. Это повлияло и на клиническую эффективность, составившую соответственно 94 и 71 % [28]. В данном случает следует учитывать более редкую встречаемость пневмококка при обострении ХОБЛ и принимать этот факт во внимание при планировании АБТ.
С учетом оценки места цефиксима при обострениях ХОБЛ можно констатировать, что в большинстве исследований препарат демонстрирует аналогичную полученной в нашей работе клиническую эффективность, превышающую 80–85 %. Как следует из ранее цитированной работы R. Quintiliani, а также других исследований, этот показатель не отличается от эффективности респираторных фторхинолонов и амоксициллина/клавуланата [10, 17, 29, 30]. Именно на этом основании в рекомендациях известного здоровым консерватизмом немецкого общества Пола Эрлиха цефиксим рассматривается как средство выбора в ряду препаратов переключения при проведении ступенчатой терапии не только при неосложненной, но иногда и при осложненной ХОБЛ [31].
Преимущества цефиксима при бактериальном обострении ХОБЛ обусловлены его фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями. Во-первых, среди пероральных цефалоспоринов цефиксим характеризуется наиболее длительным периодом полувыведения, достигающем 3–4, а в некоторых случаях – 9 часов [32–34]. Препарат характеризуется хорошим тканевым проникновением. Его концентрация в слизистой оболочке бронхов, бронхиальном секрете и мокроте составляет соответственно 35–40 (2,4 ± 0,9 мкг/мл), 10–20 и 0–4 % от уровня препарата в сыворотке [35–38]. Через 8,4 часа после приема цефиксима его накопление в легочной ткани составляет 43 %, что обеспечивает концентрацию в пределах 1,3 мкг/мл [39].
С фармакодинамической точки зрения эффективность цефиксима определяется временем, в течение которого концентрация несвязанного препарата в 4–5 раз превышает значение минимальной подавляющей концентрации (МПК) в очаге инфекции [40]. Для оптимального бактерицидного эффекта необходимо, чтобы этот показатель перекрывал интервал между введениями не менее чем на 50 %. С этой точки зрения цефиксим даже при однократном суточном приеме обеспечивает требуемые показатели в отношении основных респираторных возбудителей: Haemophilus spp. (МПК-чувствительных штаммов ≤ 1 мкг/мл) [41, 42], чувствительного к пенициллину S. pneumoniae (МПК ≤ 1 мкг/мл) и M. catarrhalis. Помимо клинической и микробиологической эффективности ключевыми характеристиками современного АБП являются благоприятный профиль безопасности и удобство применения, т. к. от этих параметров во многом зависит приверженность проводимой терапии [43, 44]. Высокая приверженность назначенному режиму АБТ – не только залог высокой эффективности, но и важное условие снижения риска селекции резистентных возбудителей. Частота НР при применении амоксицилина/клавуланата – основного перорального препарата, используемого в лечении обострения неосложненной ХОБЛ, варьируется в пределах от 13 до 56 % [45–49], а связанная с НР отмена препарата имеет место в 4–6 % случаев, главным образом из-за диареи и болей в животе [45–47, 50–52]. В то же время при применении цефиксима преобладали легкие НР, ассоциированные с органами пищеварения (n = 6; 19 %), но не было ни одного случая отмены АБТ, связанной с НР.
Заключение
Проведенное нами исследование продемонстрировало высокую (84 %) эффективность цефиксима при бактериальном обострении ХОБЛ. В течение полугодового периода наблюдения рецидивы обострения ХОБЛ отмечены у 19 % пациентов, что позиционирует цефиксим в ряду надежных противорецидивных средств.
Наряду с аминопенициллинами и защищенными ингибиторами β-лактамаз цефиксим, имеющий высокий профиль безопасности и удобный в применении, может рассматриваться в качестве средства выбора при лечении обострений нетяжелой ХОБЛ.
