ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Цефиксим. Роль перорального цефалоспорина III поколения при обострении хронической обструктивной болезни легких

Гучев И.А., Сафонова Е.В.

В открытом проспективном исследовании оценивали клиническую эффективность и безопасность цефиксима при обострении нетяжелой хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у 32 мужчин. Продемонстрирована высокую (84 %) эффективность препарата. В течение полугодового периода наблюдения рецидивы обострения ХОБЛ отмечены у 19 % пациентов, что позиционирует цефексим в ряду надежных противорецидивных средств. Не было отмечено развития нежелательных эффектов цефексима, потребовавших его отмены. Сделан вывод, что наряду с аминопенициллинами и защищенными ингибиторами ?-лактамаз, цефиксим, имеющий высокий профиль безопасности и удобный в применении, может рассматриваться в качестве средства выбора при лечении обострений нетяжелой ХОБЛ.

Ключевые слова

хроническая обструктивная болезнь легких
бактериальное обострение
антибактериальная терапия
цефиксим

Выбор адекватного антибактериального препарата (АБП) при обострении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) является сложной проблемой. С одной стороны, современные тенденции развития антибактериальной терапии (АБТ) определяют необходимость целенаправленного лечения, с другой – поскольку этиология обострения в конкретном случае не определяется, целесообразно применение АБП узкого спектра действия, активных в отношении ограниченного числа вероятных возбудителей.

Рекомендации по АБТ обострений ХОБЛ регулярно пересматриваются в связи с регистрацией новых классов АБП и выявлением преимуществ хорошо известных препаратов. Для ведения пациентов с обострениями ХОБЛ в разное время предлагались практически все классы АБП. Однако сегодня
многие из них утратили свое значение и не рассматриваются как оптимальные средства терапии. Причиной тому стали разнообразные факторы, прежде всего – распространение устойчивых микроорганизмов, невозможность обеспечения длительного “безинфекционного” интервала и плохая переносимость. В связи с этим особый интерес представляют АБП, не только прошедшие проверку временем, но и сохранившие высокую активность в отношении основных возбудителей заболевания.

В настоящее время не существует единого мнения о целесообразности применения АБП при обострении ХОБЛ. Это связано с высокой частотой спонтанной ремиссии при обострении нетяжелой формы заболевания, что в свою очередь затрудняет оценку результатов терапии. Однако в повседневной практике АБТ назначается 85 % пациентов [1].

В действительности АБТ оправданна только при наличии минимум двух ключевых симптомов бактериального обострения из числа следующих: усиление одышки, появление гнойной мокроты (обязательный критерий) и увеличение объема мокроты [2, 3]. Такие факторы, как частые обострения (≥ 4 в предшествующий год), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) < 50 % от должной, возраст ≥ 65 лет, ≥ 1 сопутствующее заболевание, в частности застойная сердечная недостаточность, служат вескими аргументами в пользу максимально раннего начала АБТ [4, 5].

Частота бактериального обострения ХОБЛ составляет 50–80 % [6–8], а в отсутствие такого признака, как гнойная мокрота, – всего 15 % [9]. При нетяжелых формах заболевания в качестве основных возбудителей обострения выступают вирусы (> 60 %), а также грамотрицательные микроорганизмы Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, реже – Enterobacteriaceae. На долю H. influenzae и H. parainfluenzae приходится 60 % всех идентифицированных бактерий [10–12]. Известно, что у лиц, страдающих сахарным диабетом, возрастает вероятность клебсиеллезной этиологии заболевания [13]. Существенно меньшая роль (до 18 %) в этиологии бактериального обострения ХОБЛ отводится Streptococcus pneumoniae.

С учетом этиологии бактериального обострения ХОБЛ становится очевидным преимущество препаратов узкого спектра действия, наделенных высоким бактерицидным потенциалом в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

Цефиксим – первый пероральный цефалоспорин III поколения, вполне отвечает этим условиям. Являясь одним из наиболее активных АБП в отношении H. influenzae, цефиксим демонстрирует бактерицидный эффект и в отношении штаммов пневмококка, чувствительных к пенициллину. Именно такие штаммы распространены на территории РФ [14]. В ранее выполненных сравнительных исследованиях цефиксим продемонстрировал более высокую клиническую эффективность в сравнении с другими пероральными препаратами, включая амоксициллин/клавуланат и кларитромицин (уровень доказательности Ib) [15–17].

Для оценки потенциала цефиксима в современных условиях, характеризующихся динамичным состоянием резистентности микроорганизмов, нами выполнено открытое проспективное исследование, цель которого заключалась в оценке клинической эффективности цефиксима при обострении нетяжелой ХОБЛ (ОФВ1 > 50 % от должной).

Материал и методы

В исследование были включены пациенты мужского пола в возрасте от 45 до 65 лет с наличием нетяжелой ХОБЛ (вне обострения ОФВ1 > 50 % от должной, ОФВ1/ФЖЕЛ [форсированная жизненная емкость легких] < 0,7 после ингаляции β2-адреноагониста [18]) с 1–3 обострениями в предшествующий год. Для минимизации риска привлечения пациентов с небактериальной этиологией обострения использовались критерии Anthonisen [2], согласно которым включенные больные должны были иметь минимум 2 из 3 “ключевых” представленных выше симптомов (I и II тип обострения), недавно (до 7 суток) возникших или прогрессирующих. Проводилось лечение цефиксимом по 400 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи в течение 5–6 суток. Отмена препарата осуществлялась при развитии нежелательных реакций (НР), требующих прекращения лечения; при ранней неэффективности терапии и по желанию пациента.

Медицинский осмотр и оценку эффективности терапии с определением частоты рецидивов проводили повизитно: визит 1 – скрининг, физическое и параклиническое исследование, начало терапии; визит 2 – 6-е сутки (окончание терапии, ранняя оценка эффективности и переносимости); визит 3 – 12-е сутки (оценка ранних рецидивов и НР); визит 4 – 30-е сутки (точка первичного интереса – оценка клинической эффективности); визит 5 – 6-й месяц (точка вторичного интереса – оценка частоты рецидивов).

Пациенты не имели тяжелой сопутствующей патологии, в т. ч. суб- или декомпенсированного сахарного диабета, хронической почечной, сердечной и печеночной недостаточности, нейтропении < 4,0 × 109/л; не страдали хроническим алкоголизмом, не имели сопутствующей инфекции, включая
рентгенологически подтвержденную пневмонию, а также не принимали глюкокортикостероиды (≥ 10 мг/сут в пересчете на преднизолон). К критериям исключения также относились: прием АБП в предшествующий месяц, госпитализация в предшествующие 3 месяца, указание в анамнезе на наличие анафилактической реакции на пенициллин и непереносимость цефалоспоринов плюс высокий риск инфицирования устойчивыми штаммами пневмококка при длительных контактах с детьми, посещающими дошкольные образовательные учреждения [19].

Перед включением в исследование пациенты подвергались обследованию: оценивался индекс массы тела; выполнялась цифровая флюорография в прямой, а при необходимости в боковой проекции; определялись скорость седиментации эритроцитов, содержание лейкоцитов и эритроцитов, сывороточная концентрация альбумина и креатинина; выполнялся общий анализ мочи. Показатели ФЖЕЛ и ОФВ1 определялись по данным медицинской документации, а также после применения β2-адреноагониста во время 3-го или 4-го визита.

Пациенты, нарушившие требования протокола (преждевременно, до 5-х суток, прекратившие лечение без объяснения причин, не явившиеся на 4-й визит), исключались из исследования.

Промежуточная оценка эффективности была выполнена с 5-х на 6-е сутки терапии. Первичным оцениваемым параметром являлась эффективность терапии на 4-м визите (табл. 1) [20, 21]. Вторичный параметр представлен противорецидивной эффективностью проведенной терапии на 5-м визите.

Таблица 1. Оценка клинической эффективности антибактериальной терапии по A. Chow (1998).

Статистические расчеты, описывающие эффективность цефиксима, выполнялись для клинически оцененной на 5-м визите группы пациентов (больные, завершившие исследование), а также для всех включенных в исследование. Оценка безопасности выполнена для лиц, вошедших в исследование и получивших не менее одной дозы препарата. Случаи, оцененные как “промежуточный эффект”, отнесены к неэффективности препарата [20]. Для статистического анализа использован программный пакет EpiInfo, представленный Центрами по контролю за заболеваемостью (CDC) США, а также функция математического/статистического анализа программы MS Excel 2010.

Описание количественных признаков представлено в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Качественные признаки представлены в виде долей (%) абсолютного числа. Для количественных показателей, где это необходимо, рассчитаны 3-й квартиль (Q3), а также минимум и максимум значения.

Результаты

Обследованы 44 пациента мужского пола с симптомами обострения ХОБЛ (кашель, постоянный или длительностью не менее 3 месяцев в последние 2 года). Критериям включения соответствовали 32 пациента, из них завершил исследование 31. Вывод из исследования одного больного был обусловлен его недоступностью на 2-м и последующих визитах. Причинами невключения 12 пациентов стали отсутствие кардинального симптома бактериального обострения – гнойной мокроты (n = 7), отказ от участия в исследовании (n = 2), отсутствие документированных данных о показателе ОФВ1 вне обострения и невозможность оценить показатель в сроки до 3 суток после включения на 3–4-й визиты (n = 3). Демографические данные приведены в табл. 2.

Таблица 2. Демографические показатели и данные обследования.

Все пациенты, включенные в исследование, получили планируемый курс АБТ, за исключением случаев неэффективности препарата. Длительность терапии в группе, в которой эффективность АБТ на 6-е сутки (визит 2) была расценена как “улучшение”, а на 30-е – как “выздоровление”, составила 5,8 ± 0,4 суток; 18 % (5/27) пациентов этой группы самостоятельно отменили терапию на 5-е сутки в связи с отчетливым улучшением, но вне связи с развитием НР.

На 30-е сутки лечения (визит 4) клиническая эффективность лечения составила 84 % (27/32), причем, согласно критериям оценки эффективности, один пациент был отнесен к группе неэффективной терапии, т. к. достигнутый эффект терапии соответствовал понятию “неопределенного”. При исключении данного случая клиническая эффективность составила 87 % (27/31). Динамика клинических проявлений обострения ХОБЛ у исследуемых пациентов представлена в табл. 3.

Таблица 3. Динамика разрешения симптомов обострения ХОБЛ до 30 суток

Группа неэффективной терапии описывается следующим образом: у 2 пациентов отмечено развитие ранних, до 30 суток, рецидивов (длительность АБТ – 6 суток); у 2 других больных сохранялись симптомы заболевания без существенной динамики или с ухудшением на 4–5-е сутки терапии цефиксимом. Данный факт потребовал назначения на 5-е сутки АБТ респираторного фторхинолона. В последующем среди пациентов, получивших фторхинолон, случаев рецидивов не отмечено, динамика разрешения симптомов не отличалась от таковой в группе цефиксима.

Дальнейшее наблюдение за группой пациентов, лечение у которых на 30-е сутки (визит 4) было расценено как эффективное, выявило развитие рецидивов у 19 % (5/27) больных, а при анализе всех пациентов, завершивших исследование, – у 16 % (5/31).

Таблица 4. НР, связанные и возможно связанные с исследуемым АБП.

Таблица 5. АБТ обострений неосложненной ХОБЛ. Рекомендации GOLD (2008).

Развитие НР отмечено у 19 % (6/32) пациентов (табл. 4). До визита 2 (6 суток) НР развились у 5, с визита 2 по визит 3 – у 1 пациента. Среднее время развития НР от момента начала АТ составило 3,4 ± 1,1 суток; у 1 пациента НР (послабление стула, уртикарии, возможно связанные с исследуемым
АБП) развилась на 7-е сутки от начала АБТ. Средняя длительность НР составила 2,0 ± 0,7 суток. Реакции характеризовались как легкие, самостоятельно проходившие, не потребовавшие прекращения АБТ и дополнительного лечения.

Обсуждение

В качестве средств выбора в программах АБТ обострений ХОБЛ современные руководства предлагают достаточно широкий спектр АБП (табл. 5). Адекватная терапия обострений ХОБЛ включает также снижение нагрузки дыхательных мышц и диафрагмы, уменьшение бронхиального воспаления и коррекцию гипоксемии.

Ранее считалось, что при обострении нетяжелой ХОБЛ все АБП характеризуются одинаковой эффективностью [3]. В настоящее время имеется достаточно оснований для пересмотра этого положения [22]. Так, по данным С. Destache и соавт. [23], менее благоприятные результаты лечения отмечены при использовании амоксициллина, эритромицина и тетрациклина. Даже при том, что при нетяжелой ХОБЛ клиническая эффективность амоксициллина составляет 92 % [24], препарат обеспечивает менее продолжительный по сравнению с амоксициллином/клавуланатом и фторхинолонами безмикробный интервал [25]. Сходная ситуация имеет место при использовании цефалоспорина II поколения цефуроксима. В исследовании, включившем пациентов с “гнойным” обострением и установленной этиологией (H. influenzae в 56,3 % случаев), неэффективность 10-дневного курса АБТ цефуроксимом была отмечена у 35,4 % больных [26]. Невысокая клиническая и микробиологическая эффективность, а также короткий безмикробный интервал у пациентов с сопутствующей патологией при применении цефуроксима продемонстрированы и в сравнительном
исследовании S. Chodosh и соавт. [27].

С целью определения потенциала цефиксима при лечении острых внебольничных инфекций нижних дыхательных путей выполнен анализ восьми рандомизированных исследований с двумя параллельными группами. Эффективность цефиксима сравнивалась с амоксициллином, амоксициллином/клавуланатом, цефаклором, цефалексином и цефуроксимом аксетилом [17]. Клиническая эффективность (улучшение и выздоровление) констатирована у 94 % пациентов в группе цефиксима; аналогичный показатель в группах сравнения варьировался от 97 % для цефуроксима аксетила и цефаклора до 79 % – для амоксициллина/клавуланата. К моменту окончания терапии эффективность цефиксима
составила 92 %, а его микробиологическая эффективность оказалась равной 94 %. В группе пациентов с диагнозом ХОБЛ клиническая эффективность цефиксима составила 92 %, амоксициллина/клавуланата – 73 %. Среди лиц старше 60 лет выздоровление или улучшение зарегистрировано у 91 % пациентов, принимавших цефиксим, и у 82 % больных, получавших лечение амоксициллином/клавуланатом.

Подобные исходы вполне объяснимы с учетом не всегда достаточной активности препаратов сравнения в отношении H. influenzae. C другой стороны, в двойном слепом исследовании (цефуроксим против цефиксима), выполненном в “искусственно” выделенной группе пациентов с пневмококковым обострением ХОБЛ, применение цефуроксима обеспечило более полную эрадикацию возбудителя. Это повлияло и на клиническую эффективность, составившую соответственно 94 и 71 % [28]. В данном случает следует учитывать более редкую встречаемость пневмококка при обострении ХОБЛ и принимать этот факт во внимание при планировании АБТ.

С учетом оценки места цефиксима при обострениях ХОБЛ можно констатировать, что в большинстве исследований препарат демонстрирует аналогичную полученной в нашей работе клиническую эффективность, превышающую 80–85 %. Как следует из ранее цитированной работы R. Quintiliani, а также других исследований, этот показатель не отличается от эффективности респираторных фторхинолонов и амоксициллина/клавуланата [10, 17, 29, 30]. Именно на этом основании в рекомендациях известного здоровым консерватизмом немецкого общества Пола Эрлиха цефиксим рассматривается как средство выбора в ряду препаратов переключения при проведении ступенчатой терапии не только при неосложненной, но иногда и при осложненной ХОБЛ [31].

Преимущества цефиксима при бактериальном обострении ХОБЛ обусловлены его фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями. Во-первых, среди пероральных цефалоспоринов цефиксим характеризуется наиболее длительным периодом полувыведения, достигающем 3–4, а в некоторых случаях – 9 часов [32–34]. Препарат характеризуется хорошим тканевым проникновением. Его концентрация в слизистой оболочке бронхов, бронхиальном секрете и мокроте составляет соответственно 35–40 (2,4 ± 0,9 мкг/мл), 10–20 и 0–4 % от уровня препарата в сыворотке [35–38]. Через 8,4 часа после приема цефиксима его накопление в легочной ткани составляет 43 %, что обеспечивает концентрацию в пределах 1,3 мкг/мл [39].

С фармакодинамической точки зрения эффективность цефиксима определяется временем, в течение которого концентрация несвязанного препарата в 4–5 раз превышает значение минимальной подавляющей концентрации (МПК) в очаге инфекции [40]. Для оптимального бактерицидного эффекта необходимо, чтобы этот показатель перекрывал интервал между введениями не менее чем на 50 %. С этой точки зрения цефиксим даже при однократном суточном приеме обеспечивает требуемые показатели в отношении основных респираторных возбудителей: Haemophilus spp. (МПК-чувствительных штаммов ≤ 1 мкг/мл) [41, 42], чувствительного к пенициллину S. pneumoniae (МПК ≤ 1 мкг/мл) и M. catarrhalis. Помимо клинической и микробиологической эффективности ключевыми характеристиками современного АБП являются благоприятный профиль безопасности и удобство применения, т. к. от этих параметров во многом зависит приверженность проводимой терапии [43, 44]. Высокая приверженность назначенному режиму АБТ – не только залог высокой эффективности, но и важное условие снижения риска селекции резистентных возбудителей. Частота НР при применении амоксицилина/клавуланата – основного перорального препарата, используемого в лечении обострения неосложненной ХОБЛ, варьируется в пределах от 13 до 56 % [45–49], а связанная с НР отмена препарата имеет место в 4–6 % случаев, главным образом из-за диареи и болей в животе [45–47, 50–52]. В то же время при применении цефиксима преобладали легкие НР, ассоциированные с органами пищеварения (n = 6; 19 %), но не было ни одного случая отмены АБТ, связанной с НР.

Заключение

Проведенное нами исследование продемонстрировало высокую (84 %) эффективность цефиксима при бактериальном обострении ХОБЛ. В течение полугодового периода наблюдения рецидивы обострения ХОБЛ отмечены у 19 % пациентов, что позиционирует цефиксим в ряду надежных противорецидивных средств.

Наряду с аминопенициллинами и защищенными ингибиторами β-лактамаз цефиксим, имеющий высокий профиль безопасности и удобный в применении, может рассматриваться в качестве средства выбора при лечении обострений нетяжелой ХОБЛ.

Список литературы

1. Lindenauer PK, Pekow P, Gao S, et al. Quality of care for patients hospitalized for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Int Med 2006;144:894–903.
2. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pul-monary disease. Ann Int Med 1987;106:196–204.
3. Ram FS, Rodriguez-Roisin R, Granados-Navarrete A, et al. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev (Online) 2006:CD004403.
4. The OMBIRT Consensus Panel. Outpatient Management of Bacterial Infections in the Lower Respiratory Tract (OMBIRT): Diagnosis, Evaluation, and Antibiotic Selection in the Primary Care Setting. Atlanta, Ga: American Health Consultants; 2001.
5. Wilkinson TM, Donaldson GC, Hurst JR, et al. Early therapy improves outcomes of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:1298–303.
6. Seemungal TAR, Harper-Owen R, Bhowmik A, et al. Respiratory viruses, symptoms and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease. American journal of respiratory and critical care medicine 2001;164:1618–23.
7. Rohde G, Wiethege A, Borg I, et al. Respiratory viruses in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease requiring hospitalisation: a case-control study. Thorax 2003;58:37–42.
8. Qiu Y, Zhu J, Bandi V, et al. Biopsy neutrophilia, neutrophil chemokine and receptor gene expression in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:968–75.
9. Stockley RA, O'Brien C, Pye A, et al. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. Chest 2000;117:1638–45.
10. Alvarez-Sala JL, Kardos P, Martinez-Beltran J, et al. Clinical and bacteriological efficacy in treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis with cefditoren-pivoxil versus cefuroximeaxetil. Antimicrobial agents and chemotherapy 2006;50:1762–67.
11. Fogarty CM, Bettis RB, Griffin TJ, et al. Comparison of a 5 day regimen of cefdinir with a 10 day regimen of cefprozil for treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 2000;45:851–58.
12. Miravitlles M, Espinosa C, Fernandez-Laso E, et al. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Study Group of Bacterial Infection in COPD. Chest 1999;116:40–46.
13. Ko WC, Paterson DL, Sagnimeni AJ, et al. Community-acquired Klebsiella pneumoniae bacteremia: global differences in clinical patterns. Emerg Infect Dis 2002;8:160–66.
14. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999–2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006. Т. 8. С. 33–47.
15. Lorenz J, Steinfeld P, Drath L, et al. Efficacy and tolerability of 5- vs 10-day cefixime therapy in acute exacer-bations of chronic bronchitis. Clin Drug Invest 1998;15:13–20.
16. Neu HC, Chick TW. Efficacy and safety of clarithromycin compared to cefixime as outpatient treatment of lower respiratory tract infections. Chest 1993;104:1393–99.
17. Quintiliani R. Cefixime in the treatment of patients with lower respiratory tract infections: results of US clinical trials. Clin Ther 1996;18:373–90.
18. National Heart, Lung, and Blood Institute, World Health Organization. Workshop report: global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD: updated 2007. Available from URL: http://www.goldcopd.org. Accessed November 29, 2009.
19. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, et al. Infectious diseases society of america/american thoracic society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2007; 44(Suppl. 2):S27–72.
20. Chow AW, Hall CB, Klein JO, et al. Evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of respiratory tract infections. Infectious Diseases Society of America and the Food and Drug Administration. Clin Infect Dis 1992; 15(Suppl. 1):S62–88.
21. Chodosh S. Clinical significance of the infectionfree interval in the management of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2005;127:2231–36.
22. Dimopoulos G, Siempos, II, Korbila IP, et al. Comparison of first-line with second-line antibiotics for acute exacerbations of chronic bronchitis: a metaanalysis of randomized controlled trials. Chest 2007;132:447–55.
23. Destache CJ, Dewan N, O'Donohue WJ, et al. Clinical and economic considerations in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1999;43(Suppl. A):107–13.
24. Georgopoulos A, Borek M, Ridl W. Randomized, double-blind, double-dummy study comparing the efficacy and safety of amoxicillin 1 g bd with amoxycillin 500 mg tds in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 2001;47:67–76.
25. Canut A, Martin-Herrero JE, Labora A, et al. What are the most appropriate antibiotics for the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease? A therapeutic outcomes model. J Antimicrob Chemother 2007;60:605–12.
26. White AJ, Gompertz S, Bayley DL, et al. Resolution of bronchial inflammation is related to bacterial eradication following treatment of exacerbations of chronic bronchitis. Thorax 2003;58:680–85.
27. Chodosh S, McCarty J, Farkas S, et al. Randomized, double-blind study of ciprofloxacin and cefuroxime axetil for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. The Bronchitis Study Group. Clin Infect Dis 1998;27:722–29.
28. Zuck P, Petitpretz P, Geslin P, et al. Bacteriological eradication of Streptococcus pneumoniae from patients with acute exacerbations of chronic bronchitis: cefuroxime axetil versus cefixime. Int J Clin Pract 1999;53:437–43.
29. Arthur M, McAdoo M, Guerra J, et al. Clinical Comparison of Cefuroxime Axetil with Cefixime in the Treatment of Acute Bronchitis. Am J Ther 1996;3:622–29.
30. Lieberman D, Schlaeffer F. Once-a-day cefixime versus co-amoxiclav three times daily in the treatment of lower respiratory infections. J Antimicrob Chemother 1995;35:354–57.
31. Vogel F, Scholz H, al Nawas B, et al. Rational use of oral antibiotics. Findings of an expert commission of the Paul Ehrlich Society for Chemotherapy. Medizinische Monatsschrift fur Pharmazeuten 2002;25:193–204.
32. Blumer JL. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of new and old antimicrobial agents for acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1998;17:1070–75.
33. Klepser ME, Marangos MN, Patel KB, et al. Clinical pharmacokinetics of newer cephalosporins. Clin Pharma-cokinet 1995;28:361–84.
34. Silber DM, Bohaychuk W, Stout M, et al. Pharmacokinetics of cefixime in young and elderly volunteers. Workshop. 15th International Congress of Chemotherapy, Jul 87. Advances in Experimental and Clinical Chemotherapy 1988;1:18–20.
35. Stone JW, Linong G, Andrews JM, et al. Cefixime, in-vitro activity, pharmacokinetics and tissue penetration. J Antimicrob Chemother 1989;23:221–28.
36. Baldwin DR, Andrews JM, Ashby JP, et al. Concentrations of cefixime in bronchial mucosa and sputum after three oral multiple dose regimens. Thorax 1990;45:401–02.
37. Maesen FP, Costongs R, Davies BI. Concentrations of cefixime in bronchial mucosa and sputum. Thorax 1990;45:982–03.
38. Wise R. The pharmacokinetics of the oral cephalosporins – a review. J Antimicrob Chemother 1990;26(Suppl. E):13–20.
39. Grellet J, Couraud L, Saux MC, et al. Pulmonary diffusion of cefixime in man. Presse Med 1989;18:1589–92.
40. Craig WA, Ebert SC. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a review. Scand J Infect Dis 1990;74(Suppl.):63–70.
41. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Seventeenth Informational Supplement. CLSI document M100-S17. Waynre, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute 2007.
42. Fenoll A, Robledo O, Lerma M, et al. Activity of cefpodoxime and other oral beta-lactams against Haemophilus influenzae and Streptococcus pneumoniae with different susceptibilities to penicillin. Rev Esp Quimioter 2006; 19:39–44.
43. Kardas P. Non-compliance – some myths, some facts. Casopis lekaru ceskych 2004; 143:556–59.
44. Kardas P. Patient non-compliance as a cause of treatment failure. Pol Merkur Lekarski 2000;9:732–35.
45. Garau J, Twynholm M, Garcia-Mendez E, et al. Oral pharmacokinetically enhanced co-amoxiclav 2000/125 mg, twice daily, compared with co-amoxiclav 875/125 mg, three times daily, in the treatment of communityacquired pneumonia in European adults. The Journal of antimicrobial chemotherapy 2003;
52:826–36.
46. Henry DC, Riffer E, Sokol WN, et al. Randomized double-blind study comparing 3- and 6-day regimens of azithromycin with a 10-day amoxicillin-clavulanate regimen for treatment of acute bacterial sinusitis. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2770–74.
47. Leophonte P, File T, Feldman C. Gemifloxacin once daily for 7 days compared to amoxicillin/clavulanic acid thrice daily for 10 days for the treatment of community-acquired pneumonia of suspected pneumococcal origin. Respiratory medicine 2004;98:708–20.
48. Arrieta JR, Galgano AS, Sakano E, et al. Moxifloxacin vs amoxicillin/clavulanate in the treatment of acute sinusitis. Am J Otolaryngol 2007;28:78–82.
49. Poirier R, Chardon H, Beraud A, et al. Efficacy and tolerability of pristinamycin vs amoxicillinclavulanic
acid combination in the treatment of acute community-acquired pneumonia in hospitalized adults. Rev Pneumol Clin 1997;53:325–31.
50. File TM Jr., Lode H, Kurz H, et al. Double-blind, randomized study of the efficacy and safety of oral pharma-cokinetically enhanced amoxicillinclavulanate (2,000/125 milligrams) versus those of amoxicillin-clavulanate (875/125 milligrams), both given twice daily for 7 days, in treatment of bacterial community-acquired pneumonia in adults. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:3323–31.
51. Neu HC, Wilson AP, Gruneberg RN. Amoxycillin/clavulanic acid: a review of its efficacy in over 38,500 patients from 1979 to 1992. J Chemother (Florence, Italy) 1993;5:67–93.
52. Siquier B, Sanchez-Alvarez J, Garcia-Mendez E, et al. Efficacy and safety of twice-daily pharmacokinetically enhanced amoxicillin/clavulanate (2000/125 mg) in the treatment of adults with community-acquired pneumonia in a country with a high prevalence of penicillinresistant Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2006;57:536–45.

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.