Введение
В настоящее время сахарный диабет (СД) и остеопороз (ОП) – два социально значимых заболевания, которые приобрели характер эпидемии. Актуальность данных заболеваний обусловлена еще и их взаимосвязью с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [1, 2]. За последние 10 лет число людей, страдающих СД, увеличилось больше чем в 2 раза и к началу 2020 г. составило более 463 млн человек [3]. В России, как и во всех странах мира, наблюдается значительное увеличение распространенности СД. Так, проведенное эпидемиологическое исследование распространенности СД среди взрослого населения Российской Федерации (РФ) NATION установило, что истинная распространенность СД 2 типа (СД2) в 2 раза превышает зарегистрированную и соответствует 5,4% [1]. При этом реальная численность лиц с СД в РФ не менее 10 млн человек (около 7% населения). Наибольшая распространенность СД2 выявлена у людей старше 45 лет с ожирением и ССЗ [4].
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, ОП занимает четвертое место среди причин инвалидизации и смертности пожилых людей в развитых странах, уступив только ССЗ, онкологическим заболеваний и СД2 [2]. Проведенные в РФ эпидемиологические исследования указывают на высокую частоту остеопении и ОП [5–7]. При этом на вторичный ОП при СД приходится до 10%. Стоит отметить, что у лиц с СД поражается не только костная система, но и суставной аппарат с преимущественной локализацией в нижних конечностях [2]. При сравнении частоты переломов проксимального отдела бедренной кости у российских женщин в возрасте 50 лет и старше с показателями других стран оказалось, что россиянки соответствовали группе среднего риска и были на уровне вместе с жительницами Северной Америки и стран Западной Европы. Однако в зоне высокого риска ОП находятся и российские мужчины. При этом риск перелома у мужчин сопоставим с таковым лиц, проживающих в Японии и скандинавских странах, имеющих бόльшую продолжительность жизни [2, 7].
СД и остеопоротические переломы – две наиболее важные причины смертности и заболеваемости у пожилых людей. Поэтому важно своевременно осуществлять раннюю диагностику и профилактику остеопенических состояний и нарушений углеводного обмена. Однако в настоящее время актуальность проблемы СД2 состоит в поздней и низкой диагностике ранних нарушений углеводного обмена, предшествующих развитию СД2, при которых показатели гликемии уже превышают норму, однако еще не достигли значений гликемии, соответствующей диагнозу СД2 [8]. Ранние нарушения углеводного обмена, такие как нарушенная гликемия натощак (НГТ) и нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), зарегистрированы у 19,3% (около 20,7 млн) взрослого населения России в возрасте от 20 до 79 лет [1].
При этом как в зарубежных [9], так и в отечественных исследованиях показано, что предиабет значимо повышает риск развития не только СД, но и ССЗ [4]. Так, коллектив авторов во главе с М.В. Шестаковой установил у пациентов с ССЗ более высокую распространенность СД2 (от 8 до 14%) и предиабета (от 14,6 до 36,4%) [4] по сравнению с аналогичными показателями в популяции, полученными в исследовании NATION (5,4 и 19,3% для СД2 и предиабета соответственно) [1]. В исследовании K. Matsushita et al. (2010) среди лиц без СД2 в течение 14 лет регистрировали увеличение риска развития сердечной недостаточности на 40% у исследуемых, имевших предиабетические показатели HbA1c (6,0–6,4%) в отличие от людей с нормогликемией [9]. Зарубежные коллеги показали, что у лиц с предиабетом ОП и остеопения встречаются чаще, чем у людей с нормогликемией [10, 11].
Проведенное исследование коллективом авторов во главе с Л.А. Марченковой путем анкетного опроса мужчин и женщин в возрасте 50 лет и старше установило высокую распространенность ОП и низкоэнергетических переломов, в т.ч. как осложнение физической терапии среди анализируемой возрастной группы, проходящих лечение по профилю «медицинская реабилитация». При этом были выявлены низкий уровень информированности проблемы ОП и недостаточная частота назначения эффективной терапии среди лиц с ранее установленным диагнозом и низкоэнергетическими переломами [12].
В результате, несмотря на очевидную актуальность СД и ОП, до сих пор остаются проблемы низкой профилактики и диагностики как предиабета, так и остеопенических состояний. При этом важно понимать, что эти заболевания тесно связаны и имеют общие механизмы, участвующие и в гомеостазе костной ткани, и в энергетическом метаболизме организма.
Общие механизмы, участвующие в гомеостазе костной ткани и энергетическом метаболизме
Инсулин является активным участником в процессах костеобразования. Он стимулирует биосинтез белка, обладает анаболическим эффектом на метаболизм костной ткани и прямым стимулирующим влиянием на синтез коллагена и гиалуроната [13, 14]. Усиливая всасывание аминокислот и кальция в кишечнике, инсулин способствует увеличению захвата, транспорта аминокислот, их включению в костную ткань и синтезу костного матрикса. Инсулин необходим для поддержания и обеспечения процессов дифференцировки остеобластов и их способности взаимодействия с другими гормонами [13, 15, 16]. Кроме того, инсулин влияет на продукцию инсулиноподобного фактора роста 1-го типа, который также участвует в образовании костной ткани.
Абсолютная или относительная недостаточность инсулина, сопровождающаяся плохим метаболическим контролем, создает условия для формирования остеопении и ОП [13].
В условиях недостаточности инсулина снижается активность остеобластов, а остеокластов, наоборот, увеличивается, при этом усиливается костная резорбция [13, 15]. Данные изменения сопровождаются отрицательным азотистым балансом, увеличением секреции глюкокортикостероидов, что приводит к уменьшению белковой костной матрицы.
Длительность СД, наличие макро- и микрососудистых осложнений также оказывают влияние на микросреду костного мозга, вызывая ее истощение и изменение стволовых клеток/клеток-предшественников, что в итоге приводит к усилению адипогенеза и угнетению остеогенеза [17–19]. Показано, что гипергликемия снижает аутофагию остеокластов, тем самым увеличивает остеокластогенез [20]. Важную роль играет и прямое влияние высокой концентрации глюкозы – глюкозотоксичность: за счет высокой концентрации конечных продуктов гликозилирования в костном коллагене может усиливаться остеокластическая резорбция кости [21]. Конечные продукты гликирования и их рецепторы вызывают генерацию окислительного стресса, что в свою очередь провоцирует воспалительные реакции в клетках сосудистой стенки, остеобластах и остеокластах, влияя как на кальцификацию сосудов, повышая риск ССЗ, так и на развитие и прогрессирование ОП у лиц с СД [21, 22]. Активация провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли α – ФНО-α, интерлейкина-1β – ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-18), наблюдающаяся у пациентов с СД2 и предиабетом, усиливает перекисное окисление липидов и дислипидемию, что в итоге также способствует усилению остеокластогенеза и резорбции кости [21, 23].
Такие гормоны, как остеокальцин, лептин и адипонектин, связаны с метаболизмом костей и энергетическим балансом, при этом они влияют на сигнальные пути инсулина и другие гормоны, связанные с гомеостазом кальция. Остеокальцин служит маркером активности остеобластов [20]. Лептин, продуцируемый адипоцитами, действует на гипоталамус, который регулирует аппетит и чувство насыщения, а также снижает образование костной ткани за счет ингибирования продукции остеокальцина [24, 25]. Адипонектин, также продуцируемый адипоцитами, действует на костную ткань в зависимости от возраста и обратно пропорционален минеральной плотности кости (МПК). Адипонектин является антагонистом лептина, действует на мозг и увеличивает симпатическую выработку периферических остеобластов [26]. Однако на фоне инсулинорезистентности и висцерального ожирения у пациентов с СД2 наблюдается лептинорезистенотность, которая в свою очередь также усиливает системное воспаление. При этом уровень адипонектина значительно снижается, что негативно влияет на уровень остеобластов.
Глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) препятствуют развитию ОП и остеопении. ГИП подавляет апоптоз остеобластов, а протективное воздействие ГПП-1 осуществляется посредством кальцитонин-зависимого механизма [27, 28]. Выявленная экспрессия рецептора ГПП-1 на клетках-предшественниках остеобластов способствует модуляции их активности. В костном мозге ГПП-1, воздействуя на стромальные клетки, вызывает клеточную пролиферацию и усиление дифференцировки клеток остеобластов, тем самым предотвращая дифференцировку в адипоциты [28].
Другие показатели, такие как уровень витамина D и эстрогена, могут быть связаны с развитием СД2 и инсулинорезистентностью [29, 30]. При этом недостаточность или дефицит витамина D служит фактором риска как СД, так и ОП [31]. Рецепторы к активной форме витамина D обнаружены в различных органах, в т.ч. и в цитоплазме остеобластов, поджелудочной железе, почках, стенке тонкой кишки. В результате витамин D влияет на дифференцировку остеобластов, процесс образования костной ткани, уровни кальция и паратиреодного гормона в крови. Механизм действия витамина D при СД2 может быть опосредован как за счет регулирования уровня кальция в плазме, который влияет на синтез и секрецию инсулина, так и путем прямого действия на функцию β-клеток поджелудочной железы. Большое накопление кальция в жировых и мышечных клетках может ингибировать образование белка-переносчика GLUT-4, участвующего в переносе глюкозы из крови в клетки организма. Без достаточного количества витамина D формируется слишком мало GLUT-4, поэтому инсулина недостаточно для осуществления своей работы [31]. Пониженный уровень витамина D негативно влияет на реабсорбцию кальция почками и снижает продукцию остеокальцина остеобластами [29], что приводит к уменьшению костеобразования.
Сниженный уровень эстрогена, наблюдаемый в период пери- и менопаузы влияет на механизмы инсулинорезистентности. Кроме того, рецептор эстрогена (ERα) связан с метаболизмом глюкозы. При этом он может непосредственно влиять на передачу сигналов инсулина и увеличивать экспрессию GLUT4, а также косвенно модулировать окислительный стресс и воспаление [32].
Риск переломов дополнительно возрастает из-за диабетических осложнений, включая макрососудистые осложнения, диабетическую ретинопатию, нефропатию и полиневропатию, что может приводить к повышенному риску травм из-за более частого падения [33]. Кроме того, такие факторы, как продолжительность диабетического заболевания, старение, предшествующий перелом и прием глюкокортикостероидов, способствуют большему риску переломов. Стоит отметить, что у пациентов с СД1 наблюдается сниженная МПК, у лиц с СД2 – нормальная или повышенная МПК [34]. В результате анализа исследований, проведенных в США и Европе, установлено, что СД2 ассоциируется с двукратным увеличением риска переломов бедра у мужчин (относительный риск [ОР]=2,8) и женщин (ОР=2,1) [35]. При СД2 повышаются уровни склеростина, ингибитора костеобразования независимо от пола и возраста, что и связано с более высокой МПК. Помимо этого высокие уровни склеростина положительно коррелируют с продолжительностью СД2 и уровнями гликозилированного гемоглобина и отрицательно – с уровнями маркеров метаболизма костной ткани [36]. Снижение уровней маркеров резорбции костной ткани и паратиреоидного гормона коррелировало с увеличением МПК и продолжительностью заболевания.
Несмотря на то что патофизиологические механизмы костного метаболизма, уровни маркеров костного обмена у пациентов с СД продолжают изучаться, имеющие в настоящее время данные указывают на тесную связь ОП и СД.
Влияние сахароснижающей терапии на костную ткань
Сахароснижающие препараты, рекомендуемые в лечении СД, оказывают влияние на состояние костной ткани. По результатам большинства исследований показано, что терапия инсулином увеличивает риск остеопоротических переломов [37–39]. Так, женщины с СД, получавшие инсулинотерапию, имели повышенный риск переломов стопы в 2,66 раза больше (ОР=2,66) по сравнению с лицами без СД и не получавшими инсулин [40]. При этом частота падений женщин с СД, принимавших инсулин, была значительно выше (отношение шансов – 2,78 против 1,68) по сравнению с контрольной группой, что также частично может объяснять повышенную частоту переломов нижних конечностей у лиц данной категории [38].
В настоящее время имеются противоречивые результаты исследований в отношении препаратов сульфонилмочевины. По одним данным, терапия глибуридом не влияла на костную массу и риск переломов [39]. Другой ретроспективный анализ показал более высокую частоту переломов за 4 года наблюдения в группе лиц, принимавших препараты сульфонилмочевины, по сравнению с группой контроля [40]. Повышенный риск развития перелома шейки бедра наблюдался как у мужчин, так и у женщин. При этом пациенты с документально подтвержденной гипогликемией в течение периода наблюдения имели повышенные шансы перелома бедра по сравнению с таковыми без такого диагноза (коэффициент риска – 2,42, 95% доверительный интервал – 1,35–4,34) [40].
Тиазилидоны, применяемые в терапии СД, повышают чувствительность к инсулину за счет активации рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ). Однако в большинстве исследований показана связь между приемом тиазилидонов и повышенным риском переломов [41, 42]. Так, одно из первых исследований, установившее повышенный риск переломов, проводили в течение 4 лет среди 1840 женщин и 2511 мужчин, при этом рандомизация была на группы лиц, принимавших розиглитазон, метформин и глибурид. Частота переломов у мужчин не различалась между группами лечения и не демонстрировала значительной разницы в общем риске. Частота переломов у женщин составила 15,1% (11,2–19,1) для розиглитазона, 7,3% (4,4–10,1) для метформина и 7,7% (3,7–11,7) для глибурида, что соответствовало соотношению рисков 1,81 и 2,13 для розиглитазона по сравнению с метформином и глибуридом соответственно [41, 42]. Ретроспективное исследование среди 84 339 пациентов с СД, проживающих в Канаде, установило повышенный риск переломов как у женщин, так и у мужчин, получавших тиозилидоны. При этом риск переломов увеличивался в зависимости от продолжительности лечения, а пиоглитазон сильнее, чем розиглитазон, ассоциировался с переломами, особенно у мужчин [43]. В этих исследованиях сравнивали частоту переломов у лиц с предыдущим переломом в периоды воздействия тиозилидонами и без их воздействия. Так, было установлено, что воздействие розиглитазона или пиоглитазона увеличивало частоту переломов на 43% одинаково как у мужчин, так и у женщин, а продолжительность приема тиазилидонов еще увеличивала данный риск [44]. Переломы произошли в разных местах, включая бедро, позвоночник, руку, стопу, запястье и кисть. Анализируя результаты имеющихся исследований в отношении терапии тиазилидонами, стоит отметить их отрицательное влияние на метаболизм костной ткани. В результате происходят изменения на уровне мезенхимальных стволовых клеток костного мозга, наблюдается усиление адипогенеза и снижение остеобластогенеза, резорбция доминирует над костеобразованием и повышается риск переломов [44]. При этом одни исследователи говорят, что только женщины подвержены повышенному риску потери костной массы и переломов, другие указывают на одинаковый риск для обоих полов, также отмечен повышенный риск у лиц, у которых в анамнезе уже были переломы, не связанные с тиозилидонами. Важно, что и продолжительность лечения тиозилидонами положительно коррелирует с повышенным риском переломов.
Препарат метформин служит патогенетической основой терапии предиабета и СД2 [3, 8]. На уровень глюкозы метформин может влиять как через активацию аденозинмонофосфаткиназы (AMФ), так и независимо от этого пути ингибировать гликолитические ферменты или аденилатциклазу и подавлять глюконеогенез. На мезенхимальном клеточном уровне метформин снижает образование адипоцитов в костном мозге, предотвращая экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота. Утилизация глюкозы, опосредованная метформином, происходит через кальций-зависимую протеинкиназу. Метформин положительно влияет на дифференцировку остеобластов [45], а также оказывает отрицательное влияние на дифференцировку остеокластов и потерю костной массы [46].
Существуют также исследования, показывающие, что метформин снижает риск переломов у пациентов с СД2. Так, исследования, сравнивавшие эффективность и безопасность комбинации розиглитазона/метформина с метформином в отношении долгосрочного контроля гликемии и МПК у пациентов с СД2, показали, что хотя комбинация розиглитазон/метформин превосходит монотерапию метформином в отношении гликемического контроля, однако 80-недельное применение комбинированной терапии было связано со значительным снижением МПК в поясничном отделе позвоночника и бедра, тогда как монотерапия метформином не оказывала влияния на костную ткань [47]. При этом показано, что метформин может предотвращать побочные эффекты тиазилидонов на костную ткань, либо вызывая реоссификацию кости после лечения розиглитазоном, либо предотвращая эффекты розиглитазона при применении в сочетании с розиглитазоном [48].
С учетом механизмов влияния дефицита инкретинов на костную ткань инкретиномиметики (агонисты рецепторов ГПП-1), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), способны улучшать костный метаболизм. Однако данную группу сахароснижающих препаратов продолжают еще изучать. Так, 44-недельное лечение пациентов с СД2 инкретин-миметиком экзенатидом не привело к снижению МПК и не повлияло на уровни сывороточных маркеров метаболизма костной ткани, хотя и снизило массу тела на 6% [49]. Мета-анализ 28 клинических испытаний с участием 20 тыс. пациентов показал, что лечение ингибиторами ДПП-4 связано со снижением риска переломов (отношение шансов – 0,60) по сравнению с плацебо и другими видами лечения [50]. Рецепторы ГИП присутствуют на остеобластах, а ГИП увеличивает высвобождение циклического АМФ и внутриклеточного кальция, что приводит к увеличению синтеза коллагена.
Таким образом, при выборе сахароснижающей терапии для пациентов с СД необходимо руководствоваться не только достижением эффективного гликемического контроля, но и отсутствием побочных воздействий на костную систему.
Заключение
ОП и СД – два тесно связанных и взаимоотягощающих заболевания. Профилактика и своевременная ранняя диагностика предиабета и остеопенических состояний будут способствовать снижению заболеваемости СД, ОП и ССЗ. При этом терапия предиабета препаратом метформин будет оказывать благоприятное влияние как на гликемический и метаболический статусы пациента, так и на состояние его костной ткани.
