Гепатопротекторы – разнородная группа лекарственных средств, препятствующих разрушению клеточных мембран и стимулирующих регенерацию гепатоцитов; данные по клинической эффективности гепатопротекторов при различных формах поражения печени противоречивы [19].
Требования к идеальному гепатопротектору были сформулированы R. Preisig в 1970 г. [47]:
· достаточно полная абсорбция;
· наличие эффекта “первого прохождения” через печень;
· выраженная способность связывать высокоактивные повреждающие соединения или предотвращать их образование;
· уменьшение чрезмерно выраженного воспаления;
· подавление фиброгенеза;
· стимуляция регенерации печени;
·естественный метаболизм при патологии печени;
· экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;
· отсутствие токсичности.
Общие преимущества гепатопротекторов: · влияние на патогенез заболевания печени;
· замедление прогрессирования заболевания;
· многолетний клинический опыт;
·как правило, хорошая переносимость;
· обычно отсутствие серьезных побочных эффектов;
· преимущественно естественные компоненты.
Как было сказано выше, единой классификации гепатопротекторов не существует. С.В. Оковитый и соавт. (2010) [5] предлагают следующую классификацию.
1. Препараты растительного происхождения:
· препараты, содержащие флавоноиды расторопши;
· препараты, содержащие флавоноиды других растений.
2. Препараты животного происхождения.
3. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды.
4. Препараты с преимущественным детоксицирующим действием:
· препараты с преимущественным прямым детоксицирующим действием;
· препараты с преимущественным непрямым детоксицирующим действием;
· уменьшающие образование эндогенных токсикантов;
· активирующие образование эндогенных детоксикантов;
· ускоряющие метаболизм токсикантов.
5. Препараты разных групп.
В других классификациях отдельными группами выделяют аминокислоты и их дериваты; витамины, антиоксиданты и витаминоподобные препараты [17].
Приблизительно 80 % гепатопротекторов, применяемых в клинической практике, имеют растительное происхождение, т.е. являются фитогепатопротекторами [4]. Это безусловно не случайно. Фитогепатопротекторы имеют ряд преимуществ перед синтетическими препаратами [2, 23, 24, 27].
Во-первых, фитогепатопротекторы позволяют соблюдать основной принцип лечения патологии печени – сведение к минимуму “экзотоксических” воздействий [6]. Метаболизм всех без исключения синтетических препаратов происходит в печени, причем в подавляющем большинстве случаев – с участием системы цитохрома Р450. Это зачастую нарушает метаболизм не только непосредственно синтетического гепатопротектора, но и параллельно назначаемых лекарственных средств. Проще говоря, “заставляя” больную печень метаболизировать синтетическое средство, можно не только усугубить состояние печени, но и привести к нарушению метаболизма гепатопротектора, других лекарственных средств. Фитогепатопротекторы более близки человеческому организму, поэтому обеспечивают максимальное щажение печени [4, 6].
Во-вторых, фитогепатопротекторы, как правило, обладают не одним, а рядом фармакологических свойств (кроме собственно гепатопротекторного эффекта антимикробным, противовоспалительным, спазмолитическим, желчегонным, антиоксидантным, иммуномодулирующим действиями и т. д.). То есть фитогепатопротекторы влияют сразу на несколько патогенетических звеньев заболевания печени, а в ряде случаев – и сопутствующей патологии [9, 21].
В-третьих, фитогепатопротекторы обладают большей биодоступностью, в связи с чем случаи передозировки, непереносимости, побочных эффектов относительно редки. В то же время максимальное накопление действующих веществ (например, силибинина) именно в гепатоцитах позволяет максимально реализовывать терапевтические эффекты этих препаратов [4, 9].
В-четвертых, “мягкость” действия, безопасность, хорошая переносимость позволяют назначать фитогепатопротекторы в амбулаторных условиях, детям, пожилым пациентам.
В-пятых, биологически активные вещества в растительных препаратах содержатся в оптимальных количествах и соотношениях, потенцируя друг друга, легко усваиваются организмом, являются средством и патогенетической, и симптоматической терапии [14].
В-шестых, лечебный эффект при назначении фитогепатопротекторов отличается устойчивостью, хотя и достигается в течение более длительного времени, чем при терапии синтетическими средствами. Это обосновывает целесообразность длительных курсов лечения растительными препаратами (3–4 недели и более) [4].
В-седьмых, фитогепатопротекторы характеризуются выгодными фармакоэкономическими характеристиками [3, 9, 10].
Существуют моно-, поликомпонентные и комбинированные фитогепатопротекторы [11, 18, 22]. Комбинированные препараты применяют при гепатитах и циррозе печени (ЦП); два-три их компонента обычно дополняют и потенцируют действие друг друга, обеспечивая оптимальный спектр фармакологических эффектов. Поликомпонентные препараты с большим числом составляющих и, следовательно, с большим количеством эффектов, ассоциируются с большим риском развития нежелательных явлений, непереносимости у конкретного больного. Препараты с селективным действием эффективны и имеют большую, чем комбинированные средства, безопасность.
Наиболее распространены гепатопротекторы, содержащие флавоноиды расторопши. Максимальное количество действующего вещества (силимарина) содержится в плодах расторопши пятнистой.
Силимарин – общее название химически связанных изомеров флавонолигнана из плодов расторопши. Основными биофлавоноидами в силимарине являются: силибинин, силидианин, силикристин, изосилибинин, среди которых силибинин обладает наибольшей биологической активностью [6] Кроме флавоноидов плоды расторопши содержат 0,08 % эфирного масла, смолы, биогенные амины (тирамин, гистамин), 16–18 % жирного масла [13].
Являясь липофильным веществом, силимарин из необработанных экстрактов плохо растворим в воде, что не позволяет флавоноидам активно транспортироваться и всасываться в кишечнике. Для улучшения всасывания активного вещества необходим специальный усложненный процесс совместной преципитации, обеспечивающий высокую очистку силимарина. Именно это позволяет повышать биодоступность основного активного вещества – оригинального (патентованного) силибинина до 85 %. (рис. 1).
Рис. 1. Мнение международных экспертов по поводу по поводу назначения НПВС для купирования БС
При приеме внутрь стандартизированный силимарин (Легалон) быстро растворяется и поступает в кишечник, где через систему воротной вены силибинин через 45 минут поступает в печень и избирательно распределяется в гепатоцитах. В печени силимарин метаболизируется путем конъюгации, не образуя активных метаболитов. Около 80 % активного вещества при первом прохождении через печень выделяются с желчью в соединении с глюкуронидами и сульфатами. Вследствие деконъюгации в кишечнике до 40 % силимарина, выделившегося с желчью, вновь реабсорбируются и вступают в энтерогепатическую циркуляцию. Максимальная концентрация в желчи в 100 раз выше, чем в плазме. Концентрация оригинального силибинина после многократного приема стабилизируется, и препарат в организме не накапливается.
Стандартизированный оригинальный силимарин имеет пять основных терапевтических эффектов: мембраностабилизирующий, антиоксидантный, регенеративный, противовоспалительный и антифибротический. Механизмы действия оригинального стандартизированного силимарина (Легалон) представлены на рис. 2.
Рис. 2. Фармацевтические эффекты силимарина/силибинина
Клиническая эффективность препаратов, содержащих силибинин, доказана при острых и хронических гепатитах вирусной и токсической этиологии. Так, при остром вирусном гепатите лечение оригинальным силибинином сокращает время, необходимое для уменьшения на 50 % содержания общего и прямого билирубина в крови, активности щелочной фосфатазы и других ферментов крови. Силибинин эффективен при токсическом поражении печени в случаях отравления бледной поганкой (внутривенная форма препарата Легалон SIL), тетрациклином.
Под влиянием силибинина меняется качественный состав клеточных мембран: увеличивается содержание жирных кислот и фосфолипидов, падает уровень триглицеридов и эфиров холестерина. Силимарин тормозит расщепление лецитина и фосфатидилэтаноламина как основную обменную ферментативную реакцию между серином и эндогенными мембранными фосфолипидами в печени и мозге [21].
Опыты с перфузией изолированной печени показали, что силибинин останавливает индуцированную фаллоидином (основное токсическое вещество бледной поганки) потерю калия. Возможно, это также играет роль в гепатопротекторном действии флавоноида [21].
Важнейшей особенностью фенольных соединений, в т. ч. биофлавоноидов и конкретно силимарина, с которой связаны их антиоксидантные свойства, является способность in vivo вступать в обратимые окислительновосстановительные реакции фенол–семихинон–хинон, в которых короткоживующий семихиноновый радикал выступает в качестве “ловушки свободных радикалов” [4, 8, 20, 21]. Антиоксидантные свойства силимарина способствуют снижению уровня перекисного окисления липидов с уменьшением количества его токсического продукта — малонового диальдегида. Силимарин повышает активность антиоксидантной защиты, в частности супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионредуктазы. Результатом этих эффектов является уменьшение повреждения структур гепатоцитов. Важно, что образование комплексов между силимарином и кислородом обратимо, что позволяет изменять локальную концентрацию кислорода в клетке, защищать ее легкоокисляемые участки и реакционные центры или поставлять кислород в случае его дефицита [4]. Силимарин подавляет повышенное поглощение кислорода. В то же время некоторые синтетические антиоксиданты снижают генерацию активных форм кислорода клетками крови, оказывая тем самым неблагоприятное действие на иммунный ответ [25, 30]. Силимарин, напротив, при необходимости способен увеличивать генерацию активных форм кислорода клетками крови для обеспечения функциональной активности фагоцитов [4]. Антиоксидантная активность силимарина проявляется уже в низких концентрациях, причем химические превращения высокообратимы. Это еще одна из причин низкой токсичности и малой вероятности передозировки силимарина [7].
Оригинальный силибинин способствует увеличению содержания восстановленного глутатиона в печени и тем самым поддерживает ее дезинтоксикационную функцию [12]. Причем силибинин обладает дозозависимым эффектом.
Флавоноиды – активные комплексообразователи. Они создают комплексные соединения и участвуют в выведении ионов тяжелых металлов, радионуклидов и металлов с переменной валентностью, активирующих перекисное окисление липидов [4, 7, 8]. Участвуя в комплексообразовании белков и ферментов, силибинин участвует в важных ферментативных реакциях, в т. ч. дыхательном и окислительном фосфорилировании. Дезинтоксикационные свойства силибинина объясняют также тем, что он вступает в конкурентные отношения с гепатотропными ядами за связь с рецепторами гепатоцитов [21].
Силибинин уменьшает выраженность жировой дистрофии печени. При интоксикации ядом бледной поганки он ограничивает нарушения липидного обмена, что проявляется снижением содержания эфиров холестерина в сыворотке крови и повышением уровня свободных жирных кислот в печени. Причем это увеличение происходит за счет жирных кислот с короткими цепями, тогда как количество ненасыщенных жирных кислот с длинными углеродными цепями в липидных фракциях печени, напротив, уменьшается. При гидразиновой интоксикации даже однократное введение силибинина крысам приводит к небольшому снижению содержания липидов в печени и крови [21].
Оригинальный силибинин способен снижать синтез ацетальдегида — промежуточного токсического продукта, который образуется при метаболизме этилового спирта. В результате гепатотоксическое влияние алкоголя существенно уменьшается [28].
Кроме того, метаболический эффект силибинина обусловлен активацией им синтеза белка и регенерации гепатоцитов. Так, под влиянием оригинального силибинина увеличивается содержание ядерной и цитоплазматической РНК в гепатоцитах, причем стимулируется синтез рибосомальной РНК. В результате увеличивается количество рибосом и синтез белка гепатоцитами. По мере увеличения количества РНК, индуцированного силибинином, содержание белка в гепатоцитах возрастает на 10 % [6, 21]. Усиление синтеза белка реализуется в ускорении регенерации гепатоцитов. Причем силибинин не влияет на репликацию и транскрипцию в измененных клетках, что обеспечивает невозможность стимуляции силибинином опухолевого роста [21].
Лечение силибинином приводит к уменьшению продукции воспалительных медиаторов (липоксигеназ, лейкотриенов), активности клеток Купфера и клеток Ито, под действием которых повышается синтез коллагена. Этим объясняется торможение фиброзирования печени при приеме силибинина [4, 12].
Антифибротические свойства Легалона имеют особое значение. Легалон (стандартизированный силимарин) влияет на несколько значимых точек формирования фиброза печени (ФП) [26, 32, 46]. Этот эффект был доказан в ряде исследований. В экспериментальной модели ФП у крыс, индуцированного диметилнитрозамином, продемонстрировано, что стандартизированный силимарин существенно уменьшал и степень ФП, и содержание коллагена в ней [29]. В данном исследовании была использована высокодоказательная методология, а публикация по результатам исследования включает схему развития ФП с обозначением конкретных мест влияния силимарина.
Антифибротический эффект Легалона при хронических повреждениях печени включает два аспекта: предупреждение формирования и прогрессирования фиброза, воздействие на его обратное развитие.
Легалон обладает прямым антифибротическим (фибринолитическим) эффектом за счет индукции апоптоза миофибробластов в зонах повреждения и подавления активности ингибиторов тканевых металлопротеиназ [26].
В других исследованиях показано прямое ингибирование коллагеназы и эластазы в печени силимарином с уменьшением активности этих ферментов на 18–20 % [61].
Кроме антифибротической активности показана и способность Легалона модулировать состояние внутриклеточной серин/треониновой киназы, что сопровождается угнетением развития клеток гепатомы [36]. Силибинин регулирует функциональное состояние стенок капилляров, уменьшает их ломкость, улучшает микроциркуляцию во внутренних органах [28].
Эффекты силимарина чрезвычайно многогранны. Он снижает синтез холестерина в печени и его экскрецию с желчью, не влияя на пул желчных кислот [52, 33].
Опубликованы работы о противовспалительном действии силимарина. Он не оказывает влияния на подвижность нестимулированных полиморфноядерных клеток, их фагоцитарную активность. В то же время при стимулировании этих лейкоцитов силимарин препятствует активации миелопероксидазы [44, 56]. Силимарин препятствует выбросу лейкотриенов [40].
Ю.Х. Мараховский (2011) [16] отмечает, что ключевой особенностью силимарина/силибинина является его способность блокировать 5-липоксигеназный путь. При этом оригинальный силибинин оказывает подавляющее действие на образование лейкотриенов В4 [51]. Силимарин влияет на апоптоз, индукцию циклооксигеназы и активность орнитиндекарбоксилазы [16].
Оригинальный силибинин обладает антибактериальным и антивирусным действиями. Показано его антисептическое влияние в отношении грамположительных бактерий без гемолитической активности в отсутствие антимикробного действия в отношении грамотрицательных бактерий и грибов [16, 37]. Недавними исследованиями доказано ингибирование Легалоном репликации вируса гепатита С в культуре клеток [57]. Продемонстрировано также подавление силимарином пролиферации Т-лимфоцитов и образования цитокинов in vitro при гепатите С [58].
Силимарин оказывает влияние и на эндокринные органы. Показано его протективное влияние на поджелудочную железу при экспериментальном сахарном диабете [48]. Отмечено, что силимарин снижает уровень гликемии натощак, содержание гликозилированного гемоглобина в крови при сахарном диабете 1 типа на фоне ЦП [16, 43].
При хроническом гепатите и ЦП силибинин способствует уменьшению выраженности клинических проявлений (боли и тяжести в правом подреберье, диспепсии) и активности (снижению трансаминаз); улучшению белковосинтетической и дезинтоксикационной функций печени (устранению диспротеинемии, нормализации показателей бромсульфалеиновой пробы); коррекции уровня сывороточных иммуноглобулинов [21]. Длительный прием стандартизированного силимарина (в течение 41 месяца) по 420 мг в сутки (140 мг 3 раза в день) увеличивал выживаемость больных ЦП до 58 ± 9 % (в группе контроля – 39 ± 9 %). Причем наилучший эффект получен при алкогольном ЦП [21]. Силибинин показан также при алкогольных стеатозе и гепатите. К концу трехмесячного лечения больных алкогольным стеатозом печени, несмотря на продолжающийся прием ими алкогольных напитков, под влиянием приема силибинина по 140 мг 3 раза в день снижалась активность аминотрансфераз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, уменьшалось содержание холестерина и мочевой кислоты в крови, улучшались показатели бромфеноловой пробы. При биопсии печени отмечено значительное уменьшение содержания жира, иногда на 50–75 % [21].
Оригинальный силибинин (Легалон) высокоэффективен и при жировой дистрофии печени неалкогольной этиологии, возникающей в связи с воздействием гепатотоксичных лекарственных средств. При этом у больных с жировой дистрофией печени или лекарственным гепатитом, лечившихся силибинином, в течение 7 дней нормализуется активность глутаматпируваттрансаминазы, тогда как у получавших плацебо такой результат достигается на 23-й день. Глутаматоксалаттрансаминаза нормализуется на 10-й и 14-й дни соответственно [21].
Стандартизированный силимарин снижает уровень гликемии натощак, уменьшает содержание в крови гемоглобина A1c (HbA1c) и повышает тощаковый уровень инсулина у больных инсулинозависимым сахарным диабетом в сочетании с ЦП [44].
Препараты силибинина крайне редко вызывают диспепсию, сухость во рту, кожный зуд.
Одним из оснований для назначения силибинина являются различные токсические поражения печени, в т. ч. при отравлении грибами, нарушениях алкогольного и лекарственного генеза, воздействии профессиональных вредностей. Препарат Легалон, содержащий оригинальный силибинин, имеет в этом отношении значительную доказательную базу. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано достоверное снижение уровня трансаминаз крови и содержания проколлагена-III-пептида (П-III-П) в печени при алкогольном ЦП под влиянием силибинина в сравнении с плацебо (лечение продолжалось 6 месяцев) [42]. Выраженные антиоксидантные свойства силибинина, назначавшегося по 600 мг/сут в течение года, подтверждены достоверным снижением уровня малонового диальдегида в крови при сравнении с плацебо в открытом контролируемом исследовании больных с сочетанием сахарного диабета и алкогольного ЦП [43].
Длительный прием силибинина 420 мг/сут (4 года) достоверно увеличивал выживаемость больных при ЦП, что было продемонстрировано в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [49].
Значительная эффективность оригинального силибинина (Легалона) при лекарственных гепатитах, в т. ч. связанных с приемом психотропных препаратов, показана в открытом контролируемом исследовании [62], двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами [34].
Доказано антифибротическое действие силибинина. Так, S.C. Lieber и соавт. (2003) [59] показали, что под влиянием силимарина уменьшается содержание коллагена I в печени у бабуинов, получающих высокие дозы этанола. D. Schuppan и соавт. (1999) [54] обследовали 792 пациента, страдавших хроническими заболеваниями печени, в т. ч. стеатозом, стеатогепатитом, ЦП. В качестве маркера фиброгенеза был выбран показатель П-III-П. Период наблюдения в среднем составил 107 дней. При исходно повышенном уровне П-III-П у 47 % пациентов со стеатозом печени, 41 % больных стеатогепатитом и у 26 % пациентов с ЦП через 3 месяца лечения препаратом, содержащим силибинин, содержание П-III-П снизилось до нормального.
Инъекционная форма силибинина (Легалон SIL) эффективна в качестве антидота при токсическом поражении печени грибом Amanita phalloides (бледной поганкой).
В последние годы показана эффективность силибинина в лечении острых и хронических вирусных гепатитов. При гепатите С ежедневные инъекции препарата, содержащего силибинин, в течение 2 недель параллельно с противовирусной терапией пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином способствовали существенному снижению виремии [55]. Молекулярные механизмы этого эффекта продолжают изучать, но они соответствуют ранее полученным in vitro данным о противовирусной активности силимарина [39].
Таким образом, позитивными эффектами и преимуществами силимарина являются:
- технология производства;
- терапевтическая эффективность;
- успешный опыт применения в 40 странах мира;
- высокая биодоступность;
- безопасность, минимальный риск побочных эффектов;
- свойства единственного антидота при поражении печени, вызванном бледной поганкой (инъекционная форма);
- антифибротическое действие;
- возможный противовирусный эффект.
Завершаем статью высказыванием выдающегося русского патолога А.И. Полунина: “Врач, узнав, как природа излечивает болезни, только помогает ей”.