ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Фармакотерапевтические эффекты и клинические возможности эталонного препарата Силимарина

Губергриц Н.Б., Фоменко П.Г., Лукашевич Г.М., Голубова О.А.

Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Донецк
Статья содержит обзор литературы, посвященной результатам экспериментальных и клинических исследований силимарина. Представлены убедительные доказательства наличия у силимарина гепатопротекторных и антиоксидантных свойств, а также способности стимулировать регенерацию гепатоцитов, тормозить фиброз печени, оказывать противовирусный эффект. Эталонный препарат силимарина — Легалон – имеет доказанные преимущества в фармакодинамике и клинической эффективности.

Ключевые слова

силимарин
силибинин
Легалон
гепатопротектор
антиоксидантное действие
фиброз печени

Гепатопротекторы – разнородная группа лекарственных средств, препятствующих разрушению клеточных мембран и стимулирующих регенерацию гепатоцитов; данные по клинической эффективности гепатопротекторов при различных формах поражения печени противоречивы [19].

Требования к идеальному гепатопротектору были сформулированы R. Preisig в 1970 г. [47]:

· достаточно полная абсорбция;

· наличие эффекта “первого прохождения” через печень;

· выраженная способность связывать высокоактивные повреждающие соединения или предотвращать их образование;

· уменьшение чрезмерно выраженного воспаления;

· подавление фиброгенеза;

· стимуляция регенерации печени;

·естественный метаболизм при патологии печени;

· экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;

· отсутствие токсичности.

Общие преимущества гепатопротекторов: · влияние на патогенез заболевания печени;

· замедление прогрессирования заболевания;

· многолетний клинический опыт;

·как правило, хорошая переносимость;

· обычно отсутствие серьезных побочных эффектов;

· преимущественно естественные компоненты.

Как было сказано выше, единой классификации гепатопротекторов не существует. С.В. Оковитый и соавт. (2010) [5] предлагают следующую классификацию.

1. Препараты растительного происхождения:

· препараты, содержащие флавоноиды расторопши;

· препараты, содержащие флавоноиды других растений.

2. Препараты животного происхождения.

3. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды.

4. Препараты с преимущественным детоксицирующим действием:

· препараты с преимущественным прямым детоксицирующим действием;

· препараты с преимущественным непрямым детоксицирующим действием;

· уменьшающие образование эндогенных токсикантов;

· активирующие образование эндогенных детоксикантов;

· ускоряющие метаболизм токсикантов.

5. Препараты разных групп.

В других классификациях отдельными группами выделяют аминокислоты и их дериваты; витамины, антиоксиданты и витаминоподобные препараты [17].

Приблизительно 80 % гепатопротекторов, применяемых в клинической практике, имеют растительное происхождение, т.е. являются фитогепатопротекторами [4]. Это безусловно не случайно. Фитогепатопротекторы имеют ряд преимуществ перед синтетическими препаратами [2, 23, 24, 27].

Во-первых, фитогепатопротекторы позволяют соблюдать основной прин­цип лечения патологии печени – сведение к минимуму “экзотоксических” воздействий [6]. Метаболизм всех без исключения синтетических препаратов происходит в печени, причем в подавляющем большинстве случаев – с участием системы цитохрома Р450. Это зачастую нарушает метаболизм не только непосредственно синтетического гепатопротектора, но и параллельно назначаемых лекарственных средств. Проще говоря, “заставляя” больную печень метаболизировать синтетическое средство, можно не только усугубить состояние печени, но и привести к нарушению метаболизма гепатопротектора, других лекарственных средств. Фитогепатопротекторы более близки человеческому организму, поэтому обеспечивают максимальное щажение печени [4, 6].

Во-вторых, фитогепатопротекторы, как правило, обладают не одним, а рядом фармакологических свойств (кроме собственно гепатопротекторного эффекта антимикробным, противовоспалительным, спазмолитическим, желчегонным, антиоксидантным, иммуномодулирующим действиями и т. д.). То есть фитогепатопротекторы влияют сразу на несколько патогенетических звеньев заболевания печени, а в ряде случаев – и сопутствующей патологии [9, 21].

В-третьих, фитогепатопротекторы обладают большей биодоступностью, в связи с чем случаи передозировки, непереносимости, побочных эффектов относительно редки. В то же время максимальное накопление действую­щих веществ (например, силибинина) именно в гепатоцитах позволяет мак­симально реализовывать терапевтиче­ские эффекты этих препаратов [4, 9].

В-четвертых, “мягкость” действия, безопасность, хорошая переносимость позволяют назначать фитогепатопро­текторы в амбулаторных условиях, детям, пожилым пациентам.

В-пятых, биологически активные вещества в растительных препаратах содержатся в оптимальных количе­ствах и соотношениях, потенцируя друг друга, легко усваиваются орга­низмом, являются средством и пато­генетической, и симптоматической терапии [14].

В-шестых, лечебный эффект при назначении фитогепатопротекторов отличается устойчивостью, хотя и достигается в течение более длитель­ного времени, чем при терапии син­тетическими средствами. Это обосно­вывает целесообразность длительных курсов лечения растительными препа­ратами (3–4 недели и более) [4].

В-седьмых, фитогепатопротекторы характеризуются выгодными фарма­коэкономическими характеристиками [3, 9, 10].

Существуют моно-, поликом­понентные и комбинированные фитогепатопротекторы [11, 18, 22]. Комбинированные препараты приме­няют при гепатитах и циррозе печени (ЦП); два-три их компонента обычно дополняют и потенцируют действие друг друга, обеспечивая оптимальный спектр фармакологических эффек­тов. Поликомпонентные препараты с большим числом составляющих и, следовательно, с большим количеством эффектов, ассоциируются с большим риском развития нежелательных явле­ний, непереносимости у конкретного больного. Препараты с селективным действием эффективны и имеют боль­шую, чем комбинированные средства, безопасность.

Наиболее распространены гепато­протекторы, содержащие флавоноиды расторопши. Максимальное количе­ство действующего вещества (силима­рина) содержится в плодах растороп­ши пятнистой.

Силимарин – общее название химически связанных изомеров фла­вонолигнана из плодов расторопши. Основными биофлавоноидами в сили­марине являются: силибинин, силидианин, силикристин, изосилибинин, среди которых силибинин обладает наибольшей биологической активно­стью [6] Кроме флавоноидов плоды расторопши содержат 0,08 % эфир­ного масла, смолы, биогенные амины (тирамин, гистамин), 16–18 % жирно­го масла [13].

Являясь липофильным веществом, силимарин из необработанных экс­трактов плохо растворим в воде, что не позволяет флавоноидам активно транспортироваться и всасываться в кишечнике. Для улучшения всасыва­ния активного вещества необходим специальный усложненный процесс совместной преципитации, обеспечи­вающий высокую очистку силимари­на. Именно это позволяет повышать биодоступность основного активного вещества – оригинального (патенто­ванного) силибинина до 85 %. (рис. 1).

Рис. 1. Мнение международных экспертов по поводу по поводу назначения НПВС для купирования БС

При приеме внутрь стандартизиро­ванный силимарин (Легалон) быстро растворяется и поступает в кишеч­ник, где через систему воротной вены силибинин через 45 минут поступает в печень и избирательно распределяется в гепатоцитах. В печени силимарин метаболизируется путем конъюгации, не образуя активных метаболитов. Около 80 % активного вещества при первом прохождении через печень выделяются с желчью в соедине­нии с глюкуронидами и сульфатами. Вследствие деконъюгации в кишечни­ке до 40 % силимарина, выделившего­ся с желчью, вновь реабсорбируются и вступают в энтерогепатическую цирку­ляцию. Максимальная концентрация в желчи в 100 раз выше, чем в плазме. Концентрация оригинального силибинина после многократного приема стабилизируется, и препарат в организме не накапливается.

Стандартизированный оригиналь­ный силимарин имеет пять основных терапевтических эффектов: мембра­ностабилизирующий, антиоксидант­ный, регенеративный, противовоспалительный и антифибротический. Механизмы действия оригинального стандартизированного силимарина (Легалон) представлены на рис. 2.

Рис. 2. Фармацевтические эффекты силимарина/силибинина

Клиническая эффективность препа­ратов, содержащих силибинин, доказа­на при острых и хронических гепатитах вирусной и токсической этиологии. Так, при остром вирусном гепатите лечение оригинальным силибинином сокраща­ет время, необходимое для уменьшения на 50 % содержания общего и пря­мого билирубина в крови, активности щелочной фосфатазы и других фер­ментов крови. Силибинин эффективен при токсическом поражении печени в случаях отравления бледной поган­кой (внутривенная форма препарата Легалон SIL), тетрациклином.

Под влиянием силибинина меняется качественный состав клеточных мем­бран: увеличивается содержание жир­ных кислот и фосфолипидов, падает уровень триглицеридов и эфиров холестерина. Силимарин тормозит расще­пление лецитина и фосфатидилэтаноламина как основную обменную ферментативную реакцию между серином и эндогенными мембранными фосфолипидами в печени и мозге [21].

Опыты с перфузией изолированной печени показали, что силибинин оста­навливает индуцированную фаллои­дином (основное токсическое веще­ство бледной поганки) потерю калия. Возможно, это также играет роль в гепатопротекторном действии флаво­ноида [21].

Важнейшей особенностью феноль­ных соединений, в т. ч. биофлаво­ноидов и конкретно силимарина, с которой связаны их антиоксидантные свойства, является способность in vivo вступать в обратимые окислительно­восстановительные реакции фенол–семихинон–хинон, в которых корот­коживующий семихиноновый ради­кал выступает в качестве “ловушки свободных радикалов” [4, 8, 20, 21]. Антиоксидантные свойства силима­рина способствуют снижению уров­ня перекисного окисления липидов с уменьшением количества его токсиче­ского продукта — малонового диаль­дегида. Силимарин повышает актив­ность антиоксидантной защиты, в частности супероксиддисмутазы, ката­лазы, глутатионредуктазы. Результатом этих эффектов является уменьшение повреждения структур гепатоцитов. Важно, что образование комплексов между силимарином и кислородом обратимо, что позволяет изменять локальную концентрацию кислорода в клетке, защищать ее легкоокисляе­мые участки и реакционные центры или поставлять кислород в случае его дефицита [4]. Силимарин подавляет повышенное поглощение кислорода. В то же время некоторые синтетические антиоксиданты снижают генерацию активных форм кислорода клетками крови, оказывая тем самым неблаго­приятное действие на иммунный ответ [25, 30]. Силимарин, напротив, при необходимости способен увеличивать генерацию активных форм кислоро­да клетками крови для обеспечения функциональной активности фагоци­тов [4]. Антиоксидантная активность силимарина проявляется уже в низких концентрациях, причем химические превращения высокообратимы. Это еще одна из причин низкой токсич­ности и малой вероятности передози­ровки силимарина [7].

Оригинальный силибинин способ­ствует увеличению содержания вос­становленного глутатиона в печени и тем самым поддерживает ее дезинток­сикационную функцию [12]. Причем силибинин обладает дозозависимым эффектом.

Флавоноиды – активные комплек­сообразователи. Они создают ком­плексные соединения и участвуют в выведении ионов тяжелых металлов, радионуклидов и металлов с переменной валентностью, активирую­щих перекисное окисление липидов [4, 7, 8]. Участвуя в комплексообразовании белков и ферментов, сили­бинин участвует в важных фермента­тивных реакциях, в т. ч. дыхательном и окислительном фосфорилировании. Дезинтоксикационные свойства сили­бинина объясняют также тем, что он вступает в конкурентные отношения с гепатотропными ядами за связь с рецепторами гепатоцитов [21].

Силибинин уменьшает выражен­ность жировой дистрофии печени. При интоксикации ядом бледной поганки он ограничивает нарушения липидного обмена, что проявляется снижением содержания эфиров холе­стерина в сыворотке крови и повыше­нием уровня свободных жирных кислот в печени. Причем это увеличение происходит за счет жирных кислот с короткими цепями, тогда как количе­ство ненасыщенных жирных кислот с длинными углеродными цепями в липидных фракциях печени, напротив, уменьшается. При гидразиновой интоксикации даже однократное вве­дение силибинина крысам приводит к небольшому снижению содержания липидов в печени и крови [21].

Оригинальный силибинин способен снижать синтез ацетальдегида — про­межуточного токсического продукта, который образуется при метаболизме этилового спирта. В результате гепато­токсическое влияние алкоголя суще­ственно уменьшается [28].

Кроме того, метаболический эффект силибинина обусловлен активацией им синтеза белка и регенерации гепатоци­тов. Так, под влиянием оригинального силибинина увеличивается содержа­ние ядерной и цитоплазматической РНК в гепатоцитах, причем стимули­руется синтез рибосомальной РНК. В результате увеличивается количество рибосом и синтез белка гепатоцита­ми. По мере увеличения количества РНК, индуцированного силибини­ном, содержание белка в гепатоцитах возрастает на 10 % [6, 21]. Усиление синтеза белка реализуется в ускоре­нии регенерации гепатоцитов. Причем силибинин не влияет на репликацию и транскрипцию в измененных клет­ках, что обеспечивает невозможность стимуляции силибинином опухолевого роста [21].

Лечение силибинином приводит к уменьшению продукции воспали­тельных медиаторов (липоксигеназ, лейкотриенов), активности клеток Купфера и клеток Ито, под действием которых повышается синтез колла­гена. Этим объясняется торможение фиброзирования печени при приеме силибинина [4, 12].

Антифибротические свойства Легалона имеют особое значение. Легалон (стандартизированный силимарин) влияет на несколько значимых точек формирования фиброза печени (ФП) [26, 32, 46]. Этот эффект был доказан в ряде исследований. В экс­периментальной модели ФП у крыс, индуцированного диметилнитрозами­ном, продемонстрировано, что стан­дартизированный силимарин суще­ственно уменьшал и степень ФП, и содержание коллагена в ней [29]. В данном исследовании была использована высокодоказательная методо­логия, а публикация по результатам исследования включает схему развития ФП с обозначением конкретных мест влияния силимарина.

Антифибротический эффект Легалона при хронических повреж­дениях печени включает два аспекта: предупреждение формирования и про­грессирования фиброза, воздействие на его обратное развитие.

Легалон обладает прямым антифи­бротическим (фибринолитическим) эффектом за счет индукции апоптоза миофибробластов в зонах повреждения и подавления активности ингибиторов тканевых металлопротеиназ [26].

В других исследованиях показано прямое ингибирование коллагеназы и эластазы в печени силимарином с уменьшением активности этих фер­ментов на 18–20 % [61].

Кроме антифибротической активно­сти показана и способность Легалона модулировать состояние внутрикле­точной серин/треониновой киназы, что сопровождается угнетением разви­тия клеток гепатомы [36]. Силибинин регулирует функциональное состояние стенок капилляров, уменьшает их лом­кость, улучшает микроциркуляцию во внутренних органах [28].

Эффекты силимарина чрезвычай­но многогранны. Он снижает синтез холестерина в печени и его экскрецию с желчью, не влияя на пул желчных кислот [52, 33].

Опубликованы работы о противо­вспалительном действии силимарина. Он не оказывает влияния на подвиж­ность нестимулированных полиморф­ноядерных клеток, их фагоцитарную активность. В то же время при сти­мулировании этих лейкоцитов сили­марин препятствует активации мие­лопероксидазы [44, 56]. Силимарин препятствует выбросу лейкотрие­нов [40].

Ю.Х. Мараховский (2011) [16] отме­чает, что ключевой особенностью силимарина/силибинина является его способность блокировать 5-липоксиге­назный путь. При этом оригинальный силибинин оказывает подавляющее действие на образование лейкотриенов В4 [51]. Силимарин влияет на апоптоз, индукцию циклооксигеназы и актив­ность орнитиндекарбоксилазы [16].

Оригинальный силибинин облада­ет антибактериальным и антивирус­ным действиями. Показано его анти­септическое влияние в отношении грамположительных бактерий без гемолитической активности в отсут­ствие антимикробного действия в отношении грамотрицательных бак­терий и грибов [16, 37]. Недавними исследованиями доказано ингибиро­вание Легалоном репликации вируса гепатита С в культуре клеток [57]. Продемонстрировано также пода­вление силимарином пролиферации Т-лимфоцитов и образования цито­кинов in vitro при гепатите С [58].

Силимарин оказывает влияние и на эндокринные органы. Показано его протективное влияние на поджелудоч­ную железу при экспериментальном сахарном диабете [48]. Отмечено, что силимарин снижает уровень гликемии натощак, содержание гликозилирован­ного гемоглобина в крови при сахарном диабете 1 типа на фоне ЦП [16, 43].

При хроническом гепатите и ЦП силибинин способствует уменьшению выраженности клинических проявле­ний (боли и тяжести в правом подре­берье, диспепсии) и активности (сни­жению трансаминаз); улучшению бел­ковосинтетической и дезинтоксикаци­онной функций печени (устранению диспротеинемии, нормализации пока­зателей бромсульфалеиновой пробы); коррекции уровня сывороточных иммуноглобулинов [21]. Длительный прием стандартизированного силимарина (в течение 41 месяца) по 420 мг в сутки (140 мг 3 раза в день) увеличивал выживаемость больных ЦП до 58 ± 9 % (в группе контроля – 39 ± 9 %). Причем наилучший эффект получен при алко­гольном ЦП [21]. Силибинин пока­зан также при алкогольных стеатозе и гепатите. К концу трехмесячного лече­ния больных алкогольным стеатозом печени, несмотря на продолжающийся прием ими алкогольных напитков, под влиянием приема силибинина по 140 мг 3 раза в день снижалась активность аминотрансфераз и щелочной фосфа­тазы в сыворотке крови, уменьшалось содержание холестерина и мочевой кислоты в крови, улучшались пока­затели бромфеноловой пробы. При биопсии печени отмечено значитель­ное уменьшение содержания жира, иногда на 50–75 % [21].

Оригинальный силибинин (Легалон) высокоэффективен и при жировой дис­трофии печени неалкогольной этиоло­гии, возникающей в связи с воздействи­ем гепатотоксичных лекарственных средств. При этом у больных с жировой дистрофией печени или лекарствен­ным гепатитом, лечившихся силиби­нином, в течение 7 дней нормализуется активность глутаматпируваттрансами­назы, тогда как у получавших плацебо такой результат достигается на 23-й день. Глутаматоксалаттрансаминаза нормализуется на 10-й и 14-й дни соот­ветственно [21].

Стандартизированный силимарин снижает уровень гликемии натощак, уменьшает содержание в крови гемо­глобина A1c (HbA1c) и повышает тощаковый уровень инсулина у боль­ных инсулинозависимым сахарным диабетом в сочетании с ЦП [44].

Препараты силибинина крайне редко вызывают диспепсию, сухость во рту, кожный зуд.

Одним из оснований для назначе­ния силибинина являются различные токсические поражения печени, в т. ч. при отравлении грибами, нарушениях алкогольного и лекарственного генеза, воздействии профессиональных вред­ностей. Препарат Легалон, содержа­щий оригинальный силибинин, имеет в этом отношении значительную дока­зательную базу. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано достоверное снижение уров­ня трансаминаз крови и содержания проколлагена-III-пептида (П-III-П) в печени при алкогольном ЦП под влия­нием силибинина в сравнении с пла­цебо (лечение продолжалось 6 месяцев) [42]. Выраженные антиоксидантные свойства силибинина, назначавшегося по 600 мг/сут в течение года, подтверж­дены достоверным снижением уровня малонового диальдегида в крови при сравнении с плацебо в открытом кон­тролируемом исследовании больных с сочетанием сахарного диабета и алко­гольного ЦП [43].

Длительный прием силибинина 420 мг/сут (4 года) достоверно увеличи­вал выживаемость больных при ЦП, что было продемонстрировано в двой­ном слепом плацебо-контролируемом исследовании [49].

Значительная эффективность ори­гинального силибинина (Легалона) при лекарственных гепатитах, в т. ч. связанных с приемом психотропных препаратов, показана в открытом контролируемом исследовании [62], двой­ном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельными груп­пами [34].

Доказано антифибротическое дей­ствие силибинина. Так, S.C. Lieber и соавт. (2003) [59] показали, что под влиянием силимарина уменьшается содержание коллагена I в печени у бабуинов, получающих высокие дозы этанола. D. Schuppan и соавт. (1999) [54] обследовали 792 пациента, стра­давших хроническими заболевания­ми печени, в т. ч. стеатозом, стеатогепатитом, ЦП. В качестве маркера фиброгенеза был выбран показатель П-III-П. Период наблюдения в сред­нем составил 107 дней. При исходно повышенном уровне П-III-П у 47 % пациентов со стеатозом печени, 41 % больных стеатогепатитом и у 26 % пациентов с ЦП через 3 месяца лече­ния препаратом, содержащим силибинин, содержание П-III-П снизилось до нормального.

Инъекционная форма силибинина (Легалон SIL) эффективна в качестве антидота при токсическом поражении печени грибом Amanita phalloides (блед­ной поганкой).

В последние годы показана эффек­тивность силибинина в лечении ост­рых и хронических вирусных гепати­тов. При гепатите С ежедневные инъ­екции препарата, содержащего сили­бинин, в течение 2 недель параллельно с противовирусной терапией пегили­рованным интерфероном в сочета­нии с рибавирином способствовали существенному снижению виремии [55]. Молекулярные механизмы этого эффекта продолжают изучать, но они соответствуют ранее полученным in vitro данным о противовирусной актив­ности силимарина [39].

Таким образом, позитивными эффектами и преимуществами сили­марина являются:

- технология производ­ства;

- терапевтическая эффек­тивность;

- успешный опыт применения в 40 странах мира;

- высокая биодоступность;

- безопасность, минимальный риск побочных эффектов;

- свойства единственного антидота при поражении печени, вызванном бледной поганкой (инъекционная форма);

- антифибротическое действие;

- возможный противовирусный эффект.

Завершаем статью высказыванием выдающегося русского патолога А.И. По­лунина: “Врач, узнав, как природа изле­чивает болезни, только помогает ей”.

Список литературы

1. Анохіна Г.А. Застосування рослинних гепатопротекторів у профілактиці й лікуванні захворювань гепатобіліарної системи. Здоров’я України. 2007. С. 53.

2. Бабак О.Я. Хронические гепатиты. Киев, 1999. 208 с.

3. Биоантиоксиданты и проблемы их применения в клинической практике / Р.Р. Фархутдинов, Ш.З. Загидуллин, Н.Ф. Абдрашитова и др. // Здравоохр. Башкортостана 1996. № 1. С. 41–8.

4. Гарник Т. Гепатопротекторное действие фитосредств в комплексной терапии и реабилитации больных хроническим гепатитом // Ліки України 2002. № 11. С. 2–5.

5. Оковитый С.В., Безбородкина Н.Н., Улейчик С.Г., Шуленин С.Н. Гепатопротекторы. М., 2010. 112 с.

6. И.И. Дегтярева, И.Н. Скрыпник, А.В. Невойт и др. Гепатопротекторы-антиоксиданты в терапии больных с хроническими диффузными заболеваниями печени // Новые мед. технологии 2002. № 6. С. 18–23.

7. Грек О.Р. Новые аспекты фармакологического действия оригинальных полифенольных комплексов, выделенных из растительной флоры Сибири и Алтайского края / Введение в общую микронутриентологию. Под ред. Ю.П. Гичева, Э. Огановой. Новосибирск, 1999. С. 111–50.

8. Грек О.Р. Растительные биофлавоноиды и их биологические и фармакологические свойства / Введение в частную микронутриентологию. Под ред. Ю.П. Гичева, Э. Огановой. Новосибирск, 1999. С. 219–239.

9. Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени: Современные классификация, диагностика и лечение. Донецк, 2002. 166 с.

10. Дадали В.А. Процессы перекисного окисления в организме и природные антиоксиданты / Введение в частную микронутриентологию. Под ред. Ю.П. Гичева, Э. Огановой. Новосибирск, 1999. С. 240–63.

11. Диагностика и лечение хронических гепатитов // Лікування та діагност. 1999. № 1. С. 9–13.

12. Дегтярьова І.І., Осьодло Г.В., Скрипник І.М. та ін. Застосування силімаріновмісних препаратів для лікування хронічних токсичних гепатитів і жирової дистрофії печінки // Здоров’я України 2001. № 10. С. 14.

13. Йорданов Д., Николов П., Бойчинов А. Физиотерапия. София, 1968. 323 с.

14. Катикова О.Ю., Костин Я.В., Тишки В.С. Гепатопротекторное действие препаратов растительного происхождения // Эксперим. и клин. фармакол. 2002. № 1. С. 41–3.

15. Гаммерман А.Ф., Кадаев Г.Н., Шупинская М.Д., Яценко-Хмелевский А.А. Лекарственные растения. М., 1975. 389 с.

16. Мараховский Ю.Х. Легалон. Минск, 2011. 54 с.

17. Морозов С.В., Кучерявый Ю.А. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования: пособие для врачей. М., 2011. 28 с.

18. Препарати з гепатопротекторною дією, дозволені для застосування в Україні // Лікування та діагност. 1999. № 1. С. 14–15.

19. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., Богомолов П.О. и др. Рациональная фармакотерапия в гепатологии : рук-во для практикующих врачей / Под общ. ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова. М., 2009. 296 с.

20. Рыжикова М.А., Фархутдинов Р.Р, Загидуллин Ш.З. Влияние лекарственных растений на процессы свободнорадикального окисления в модельных системах // Здравоохр. Башкортостана 1998. № 5–6. С. 38–41.

21. Скакун Н.П., Шманько В.В., Охримо­вич Л.М. Клиническая фармакология гепатопротекторов. Тернополь, 1995. 272 с.

22. Сравнительная характеристика современ­ных гепатопротекторов // Доктор 2001. № 2. С. 43–7.

23. Сучасна фармакотерапія захворювань жовчного міхура та жовчовивідних шляхів : [Метод. рекомендації] / МОЗ України, Укр. центр наук.-метод. інформ. та патент.-ліценз. роботи ; Авт. : О.Я. Бабак, І.Е. Кушнір. Харків, 2000. 32 с.

24. Сучасна фармакотерапія хронічних гепатитів : [Метод. рекомендації] / МОЗ України, Укр. центр наук.-метод. інформ. та патент.-ліценз. роботи ; Авт. : О.Я. Бабак та ін. Харків, 1997. 16 с.

25. Фархутдинов Р.Р., Лиховских В.А. Хеми­люминесцентные методы исследования свободнорадикального окисления в биологии и медицине. Уфа, 1995. 87 с.

26. Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Иванов А.Н. и др. Фиброз печени: механизмы развития и вопросы терапии // Фарматека 2011. № 12. С. 16–22.

27. Харченко Н.В. Порівняльна характеристика сучасних гепатопротекторов // Вісн. фармакології та фармації 2001. № 3–4. С. 18–25.

28. Чекман И.С., Липкан Г.Н. Раститель ные лекарственные средства. Киев., 1993. 384 с.

29. Lin YL, Hsu YC, Chiu YT, Huang YT. Antifibrotic effects of a herbal combination regi­men on hepatic fibrotic rats. Phytother Res 2008; 22(1):69–76.

30. Ball S, Weindruch SR, Walford RI. Antioxidants and immune response. Free Radic Aging Degenerat Dis 1986; 5:427–56.

31. Gaedeke J, Fels LM, Bokemeyer C, et al. Cisplatin nephrotoxicity and protection by silibinin. Nephrol Dial Transplant 1996; 11(1):55–62.

32. Cohen-Naftaly M, Friedman SL. Current status of novel antifibrotic therapies in patients with chronic liver disease. Ther Adv Gastroenterol. 2011; 4(6):391–417.

33. Nassuato G, Iemmolo RM, Strazzabosco M, et al. Effect of silibinin on biliary lipid composi­tion. Experimental and clinical study. J Hepatol 1991; 12(3):290–5.

34. Palasciano G, Portincasa P, Palmieri V, et al. The effect of silymarin on plasma levels of malon­dialdehyde in patients receiving long-term treat­ment with psychotropic drugs. Curr Ther Res 1994; 55(5):537–45.

35. Ferenci P. Hepatitis: Treatment of chronic hepatitis C – how much interferon is enough? Nature reviews. Gastroenterol Hepatol 2010; 7(4):191–3.

36. Garcia-Maceira P, Mateo J. Silibinin inhibits hypoxia-inducible factor-1alpha and mTOR/ p70S6K/4E-BP1 signalling pathway in human cervical and hepatoma cancer cells: implica­tions for anticancer therapy. Oncogene 2009; 28(3):313–24.

37. Lee DG, Kim HK, Park Y, et al. Gram-positive bacteria specific properties of silybin derived from Silybum marianum. Arch Pharmacal Res 2003;26(8):597–600.

38. Grungreiff K, Albrecht M, Stregen-Hesse A. Nutzen der medikamentosen Lebertherapie in der hausarztlichen Praxis. Medwelt 1995; 46: 222–7.

39. Polyak SJ, Morishima C, Shuhart MC, et al. Inhibition of T-cell inflammatory cytokines, hepatocyte NF-kappaB signaling, and HCV infec­tion by standardized Silymarin. Gastroenterology 2007; 132(5):1925–36.

40. Leng-Peschlow E. Plantago ovata seeds as dietary fibre supplement: physiological and metabolic effects in rats. Br J Nutr 1991; 66(2):331–49.

41. Carini F, Bartolucci E, Cristallini E, et al. L’impiego della silimarina nel trittamento della steatosi epatica alcoolica. Clin Ter 1985; 114:307–14.

42. Feher J, Deak G, Muzes G, et al. Liver-protective action of silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases. Orv Hetil 1989; 130:2723–27.

43. Velussi M, Cernigoi AM, De Monte A, et al. Long-term (12 months) treatment with an anti­oxidant drug (silymarin) is effective on hyperin­sujinemia, exogenous insulin need and malon­dialdehyde levels in cirrhotic diabetic patients. J Hepatol 1997; 26(4):871–9.

44. Minonzio F, Venegoni E, Ongari AM, et al. Modulation of human polymorphonuclear leu­kocyte function by the flavonoid silybin. Int J Tissue React 1988; 10(4):223–31.

45. Pawlotsky JM. More sensitive hepatitis C virus RNA detection: what for? J Hepatol 2010; 52(6):783–85.

46. Poelstra K, Schuppan D. Targeted therapy of liver fibrosis/cirrhosis and its complications. J Hepatol 2011; 55:726–28.

47. Preisig R. Supplements to the editorial “Liver protection therapy” . Schweiz Rundsch Med Prax 1970; 59:1559–60.

48. Soto CP, Perez BL, Favari LP, Reyes JL. Prevention of alloxan-induced diabetes mellitus in the rat by silymarin. Comparative biochemistry and physiology. Part C. Pharmacol Toxicol Endocrinol 1998; 119(2):125–29.

49. Ferenci P, Dragosics B, Dittrich H, et al. Randomized controlled trial of silymarin treat­ment in patients with cirrhosis of the liver. J Hepatol 1989; 9(1):105–13.

50. El-Kamary SS, Shardell MD, Abdel-Hamid M, et al. A randomized controlled trial to assess the safety and efficacy of silymarin on symptoms, signs and biomarkers of acute hepatitis. Phytomedicine 2010; 16(5):391–400.

51. Ross SM. Milk thistle (Silybum marianum): an ancient botanical medicine for modern times. Holist Nurs Pract 2008; 22(5):299–300.

52. Schriewer H, Rauen HM. The effect of silybin dihemisuccinate on cholesterol biosynthesis in rat liver homogenates. Arzneimittelforschung 1977; 27(9):1691–94.

53. Schultz HK. A new test for HMO solvency. HMO 1995; 36(5): 61–4.

54. Schuppan D, Jax C, Hahn EG. Serum mark-ers of liver fibrosis. Dtsch Med Wochenschr 1999; 124(41):1213–18.

55. Ferenci P, Scherzer TM, Kerschner H, et al. Silibinin is a potent antiviral agent in patients with chronic hepatitis C not responding to pegylated interferon/ribavirin therapy. Gastroenterology 2008; 135(5):1561–67.

56. Kalmar L, Kadar J, Somogyi A, et al. Silibinin (Legalon-70) enhances the motility of human neutrophils immobilized by formyl-tripeptide, calcium ionophore, lymphokine and by normal human serum. Agents Actions 1990; 29(3–4):239–46.

57. Ahmed-Belkacem A, Ahnou N, Barbotte L, et al. Silybinin and related compounds are direct inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase. Gastroenterology 2010; 138(3):1112–22.

58. Morishima C, Shuhart MC, Wang CC, et al. Silymarin inhibits in vitro T-cell proliferation and cytokine production in hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2010; 138(2):671–81.

59. Lieber CS, Leo MA, Cao Q, et al. Silymarin retards the progression of alcohol-induced hepatic fibrosis in baboons. J Clin Gastroenterol 2003; 37:336–39.

60. Sonnenbichler J, Scalera F, Sonnenbichler I, Weyhenmeyer R. Stimulatory effects of silibi-nin and silicristin from the milk thistle Silybum marianum on kidney cells. J Pharmacol Exp Ther 1999; 290(3):1375–83.

61. Tamsyn SA. Anti-collagenase, anti-elastase and anti-oxidant activities of extracts from 21 plants. Complement Alternat Med 2009; 9:27.

62. Saba P, Galeon F, Salvadorini F, et al. Therapeutic action of silymarin on chronic hepatopathies caused by psychopharmaceuticals. Gazz Med Ital 1976; (135):236–51.

Об авторах / Для корреспонденции

Губергриц Н. Б. – заведующая кафедрой внутренней медицины им.проф. А. Я. Губергрица Донецкого национального медицинского университета им.М. Горьгого, Украина д.мед.н., профессор, nbg@pisem.net
Фоменко П. Г. – доцент кафедры внутренней медицины им.проф. А. Я. Губергрица Донецкого национального медицинского университета им.М. Горьгого, Украина к.мед.н., доцент, jaguar@cable.netlux.org
Лукашевич Г. М. – ассистент кафедры внутренней медицины им.проф. А. Я. Губергрица Донецкого национального медицинского университета им.М. Горьгого, Украина к.мед.н., nbg@pisem.net
Голубова О. А. – доцент кафедры внутренней медицины им.проф. А. Я. Губергрица Донецкого национального медицинского университета им.М. Горьгого, Украина к.мед.н., доцент, ogolubova@ukr.net

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.