Втечение последних 50 лет было разработано более 10 различных классификаций эндометриоза (ЭМ). Одной из наиболее применяемых в мировой практике стала предложенная в 1979 г. и пересмотренная в 1985-м классификация Американского общества фертильности (R-AFS), основанная на подсчете количества эндометриоидных гетеротопий, выраженном в баллах (см. таблицу). При внутреннем ЭМ тела матки прорастание эндометриоидных ходов в этот орган может иметь различные степени распространения.
Разработана следующая клиническая классификация ЭМ тела матки [1]:
- 1-я стадия: патологический процесс ограничен подслизистой тела матки;
- 2-я стадия: патологический процесс переходит на мышечные слои;
- 3-я стадия: распространение патологического процесса на всю толщу мышечной стенки матки до ее серозного покрова;
- 4-я стадия: вовлечение в патологический процесс помимо матки париетальной брюшины малого таза и соседних органов.
На разрезе в ткани миометрия у больных ЭМ определяются уплотненные участки, по внешнему виду напоминающие инфильтраты без четких контуров, узлы или кистозные образования, едва видимые невооруженным глазом. Визуально ткань матки на разрезе слегка выбухающая, плохо очерченная, наблюдаются островки белесоватой ткани без капсулы со спиралевидно закрученными волокнами, между которыми находятся пучки мышечной ткани. Плотная консистенция связана с развитием вокруг очагов гетеротопий инфильтративно-рубцовых изменений в результате проникновения в ткани менструальноподобных кровянистых выделений, протеолитических элементов, выделяемых очагами ЭМ, а также продуктов деструкции тканей, образующихся в зоне функционирующего эндометрия [2].
Для эндометриом (эндометриальных кист яичников) одной из популярных классификаций является следующая [3]: 1-я стадия – мелкие точечные эндометриоидные образования на поверхности яичников, брюшине прямокишечно-маточного углубления без образования кистозных полостей; 2-я стадия – эндометриоидная киста одного яичника размером не более 5–6 см с мелкими эндометриоидными включениями на брюшине малого таза, незначительный спаечный процесс в области придатков матки без вовлечения кишечника; 3-я стадия – эндометриоидные кисты обоих яичников (диаметр кисты более 5–6 см, может быть небольшая киста другого яичника), обнаруживаются эндометриоидные гетеротопии небольших размеров на серозном покрове матки, маточных труб и париетальной брюшине малого таза, выраженный спаечный процесс в области придатков матки с частичным вовлечением кишечника; 4-я стадия – двусторонние эндометриомы больших размеров (более 6 см в диаметре) с переходом патологического процесса на соседние органы – мочевой пузырь, прямую и сигмовидную кишку; выражен распространенный спаечный процесс.
Клиника
Наиболее важным клиническим симптомом ЭМ считается болевой синдром, связанный с менструальным циклом. В течение всего месяца пациентка жалуется на тянущие боли внизу живота и в области поясницы, которые усиливаются накануне менструации, и резко болезненные менструации.
Диспареуния (боли при половом акте) встречается среди 25–70 % пациенток с диагнозом ЭМ. Наличие циклически повторяющегося во время менструации кровотечения из прямой кишки, мочевого пузыря или пупка патогномонично для ЭМ соответствующей локализации. Диагноз ЭМ устанавливается на основании характерных клинических симптомов (дисменорея, боль внизу живота, диспареуния, бесплодие), признаков увеличения и болезненности матки в предменструальном периоде.
Установлено, что от 30 до 40 % женщин с ЭМ предъявляют жалобы на бесплодие. Трудно установить причину бесплодия при наличии нескольких эндометриоидных гетеротопий. При средней тяжести ЭМ возможной причиной могут быть эндокринные нарушения, включая ановуляцию, нарушение секреции пролактина, синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула. На репродуктивную способность женщины оказывает влияние изменение функции маточных труб (нарушение захвата яйцеклетки фимбриями в результате развития спаечного процесса в области маточных труб и прорастание гетеротопий в просвет маточных труб, нарушение их сократительной способности). При выраженной диспареунии происходит снижение частоты половых актов, образование антиспермальных антител, вызывающих инактивацию сперматозоидов, что также может способствовать развитию бесплодия.
Нарушение функциональных взаимосвязей в системе гипоталамус–гипофиз–яичники сопровождается ановуляцией, синдромом лютеинизации неовулировавшего фолликула, недостаточностью фазы желтого тела, гиперпролактинемией, повреждением функциональных взаимосвязей в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, что приводит к нарушению секреции гонадотропных гормонов и стероидгенеза в яичниках (хаотичные выбросы фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов), что приводит к задержке трансформации эндометрия из пролиферативной фазы в секреторную.
Развитие аутоиммунных реакций способствует:
- инактивации сперматозоидов (перитонеальная жидкость больных ЭМ обусловливает нарушения функциональной активности сперматозоидов путем фагоцитирования последних макрофагами [2];
- прерыванию беременности в ранние сроки [4].
Эндометриоидные гетеротопии в различной степени реагируют на изменения уровня гормонов яичников. Циклические кровотечения из эндометриоидных гетеротопий способствуют возникновению локальной воспалительной реакции и формированию фиброзной ткани, что в дальнейшем приводит к образованию спаек между органами. Локализация эндометриоидных гетеротопий в ткани яичников ведет к формированию «шоколадных» кист, или эндометриом.
Диагноз ЭМ тела матки устанавливается на основании характерных клинических симптомов, признаков увеличения и болезненности матки в предменструальном периоде.
Матка, как правило, имеет шарообразную форму и отклонена кзади. При ультразвуковом исследовании органов малого таза обнаруживаются диффузное утолщение эндометрия и неоднородная ячеистая структура пораженной стенки. При узловатой форме выявляется узел неоднородной структуры, вокруг которого в отличие от миомы отсутствует четкая капсула. При уточнении диагноза ЭМ основными процедурами являются гистеросальпингография и гистероскопия. Эти процедуры необходимо проводить в 1-й фазе менструального цикла (на 7–9-й день), т. к. отторгнувшийся функциональный слой эндометрия не препятствует проникновению контрастного вещества в эндометриоидные полости. При гистеросальпингографии на рентгенограммах выявляются «законтурные тени» различной длины и формы, что зависит от локализации эндометриоидных очагов. Гистероскопия больных ЭМ позволяет выявлять единичные или множественные отверстия (эндометриоидные ходы) округлой, овальной или линейной форм. Более характерными гистероскопическими критериями внутреннего ЭМ матки Л.В. Адамян и Е.Н. Андреева (2001) считают изменение рельефа слизистой полости матки, наличие неровного «скалистого» рисунка, который не изменяется после удаления функционального слоя эндометрия, рубцов, крипт.
Единственно точным способом диагностики наружного генитального и экстрагенитального ЭМ является обнаружение очагов в ходе хирургического вмешательства или лапароскопии с последующей биопсией. Эндометриоз влагалищной части шейки матки и стенок влагалища распознается при исследовании с помощью влагалищных зеркал, кольпоскопии с прицельной биопсией и последующего исследования биоптата. При подозрении на ЭМ слизистой оболочки цервикального канала биопсии предшествует диагностическое выскабливание эндоцервикса. При локализации ЭМ в проксимальной части слизистой цервикального канала производится цервикоскопия.
Наиболее доступным методом обследования больных ЭМ является ультразвуковое исследование. Данный метод дает возможность уточнить размеры эндометриоидных кист, их изменения в зависимости от менструального цикла и проводимой терапии, локализацию. Характерным признаком эндометриомы является наличие кисты яичника с гомогенным гипоэхогенным содержимым.
Для скрининга ЭМ исследователи пытались определить в сыворотке крови уровень опухолевого маркера Са-125 – гликопротеина, экспрессируемого некоторыми эпителиальными клетками целомического происхождения. Установлено, что его уровень в сыворотке крови повышен у значительного числа больных, страдающих раком яичников. Показано, что у больных ЭМ (особенно при тяжелой его форме) уровень Са-125 также может повышаться, но в меньшей степени, чем у больных раком яичников. В процессе лечения снижение уровня данного онкомаркера служит хорошим прогностическим признаком. Однако динамику онкомаркера при постановке диагноза и оценке эффективности терапии следует оценивать наряду с другими диагностическими методами, поскольку чувствительность и специфичность этого показателя настолько малы, что при легком ЭМ он остается нормальным.
Для диагностики ЭМ применяются и другие методы исследования – магнитно-резонансная томография, лапароскопия. Магнитно-резонансная томография обеспечивает визуализацию органов малого таза, локализацию эндометриоидных гетеротопий, их структуру, позволяет уточнять анатомическое состояние органов малого таза. Полученные данные дают возможность контроля эффективности лечения, планирования оперативного вмешательства. Магнитно-резонансная томография имеет важное значение для диагностики ЭМ при наличии кист яичника или поражения соседних органов. Эндометриоз яичников при применении этого метода удается диагностировать с точностью 96 %.
Наилучшим методом диагностики ЭМ в настоящее время считается лапароскопия. Роль последней весьма важна, т. к. она обеспечивает возможность непосредственной визуализации эндометриоидных гетеротопий, проведения биопсии из подозрительных участков и выяснения стадии заболевания путем оценки степени спаечного процесса, числа и размеров очагов ЭМ. Лапароскопический метод применяется не только для диагностики ЭМ, но и с лечебной целью. Так, во время лапароскопии возможно проведение лечения путем каутеризации или лазерного воздействия на участки с эндометриоидными гетеротопиями. При лапароскопии необходимо тщательно осматривать оба яичника. При выраженном спаечном процессе этого обычно не удается сделать. На яичниках во время лапароскопии удается выявить типичные и атипичные очаги ЭМ. В тяжелых случаях яичник может быть полностью замещен эндометриоидной кистой (эндометриомой), которая бывает спаянной с висцеральной и париетальной брюшиной. Эндометриомы содержат густую темно-коричневую жидкость, представляющую собой старую кровь. Из-за своеобразного цвета и консистенции содержимого эти кисты называют шоколадными. Во время лапароскопии кисты подвергаются удалению с последующим гистологическим исследованием, т. к. подобная макроскопическая картина наблюдается при кровоизлиянии в опухоль или в кисту желтого тела.
Эндометриоз в большинстве случаев прогрессирует. E.J. Thomas, I.D. Cooke [5] указывают, что в отсутствие лечения в течение 6 месяцев ухудшение течения ЭМ наблюдается среди 47 % больных, улучшение – среди 30 %, регресс – среди 23 %. В течение 12 месяцев ухудшение происходит в 64 %, стабилизация в 9 и улучшение в 27 % случаев [6].
Лечение ЭМ
Не существует стандартной схемы лечения данного заболевания, так же как и невозможно полное излечение. Необходим индивидуальный подбор терапии с учетом возраста, симптомов и желания женщины иметь в будущем ребенка. Терапия ЭМ может быть консервативной (медикаментозной) и оперативной. При проведении хирургического лечения лапароскопическим методом целью терапии является деструкция очагов ЭМ и по возможности устранение всех клинических проявлений.
Эндометриоз является эстрогензависимым заболеванием, и поэтому его медикаментозное лечение направлено на подавление секреции эстрогенов. Очаг ЭМ отличается секреторной и пролиферативной активностью желез, набором ферментов и содержанием рецепторов стероидных гормонов, он реагирует на циклические изменения уровней половых стероидов аналогично, но не идентично нормальному эндометрию.
С 1960-х гг. для лечения ЭМ применяют комбинированные монофазные эстроген-гестагенные препараты. Механизм их действия состоит в подавлении гонадотропной функции гипофиза с последующим торможением синтеза стероидов в яичниках и пролиферативных процессов в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях. При длительном применении этих препаратов происходят регрессивные изменения эндометриоидных очагов, выраженные в их склерозировании и облитерации [3, 7]. Болевой синдром, обусловленный ЭМ, через 1–2 месяца лечения ослабевает. Однако в течение нескольких месяцев после прекращения лечения боли возобновляются.
При лечении ЭМ применяются также прогестагены, или чистые гестагены. Наиболее перспективными оказались гестагены пролонгированного действия (медроксипрогестерона ацетат). При их применении происходит уменьшение болей и других симптомов у 70–80 % больных умеренными и распространенными формами ЭМ. Эти препараты оказывают угнетающее действие на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему и приводят к аменорее. Эффективность терапии гестагенами близка к таковой при использовании комбинированных оральных контрацептивов.
Побочные эффекты применения комбинированных оральных контрацептивов и прогестагенов: аменорея, прибавка в весе, в редких случаях могут наблюдаться прорывные кровотечения, которые купируются увеличением дозы.
С конца 1970-х гг. в лечении ЭМ широко используется синтетическое производное 17-этинилтестостерона – даназол. Основной принцип лечения ЭМ основывается на предположении, будто клетки эктопической ткани эндометрия содержат рецепторы эстрогенов и прогестинов, а нейтрализация лигандов этих рецепторов приводит к атрофии эндометриальных образований. При лечении даназолом большое значение, по-видимому, имеет угнетение связывания половых стероидов со своими рецепторами. Кроме того, данные произведенных исследований указывают на вытеснение даназолом тестостерона и эстрадиола из связи с глобулином, связывающим половые гормоны, а прогестерона и кортизола – из связи с кортикостероидсвязывающим глобулином. Это приводит к увеличению в крови свободных форм указанных гормонов и появлению симптомов гиперандрогении. Кроме того, даназол тормозит образование глобулина, связывающего половые гормоны в печени, что также приводит к повышению уровня свободных андрогенов.
Длительный прием даназола вызывает псевдоменопаузу, снижение синтеза стероидов в яичниках. Результатом действия препарата является атрофия ткани эндометрия и эндометриоидных гетеротопий. Назначается даназол перорально по 2–4 таблетки (400–800 мг) в день в течение 6 месяцев. Целью лечения даназолом является достижение аменореи. При минимальном ЭМ уровень эстрадиола в крови нужно поддерживать ниже 40 пг/мл, а в более тяжелых случаях – ниже 20 пг/мл. Однако препарат обладает рядом побочных эффектов, обусловленных развивающимся гипоэстрогенным состоянием, а также андрогенными свойствами даназола. Гипоэстрогенное состояние характеризуется уменьшением размеров молочных желез, диспареунией, приливами жара, эмоциональной лабильностью и развитием атрофического вагинита. Андрогенное действие даназола заключается в прибавке массы тела, появлении акне, сальности кожи, огрубении голоса, гирсутизме и т. д. Лечение даназолом, так же как и предыдущими препаратами, не предотвращает повторных проявлений ЭМ. Частота рецидивов ЭМ наиболее высока в первый год после отмены препарата и составляет 23 %. В настоящее время для лечения ЭМ даназол применяется редко из-за побочных эффектов.
Ранее широкое применение при лечении больных ЭМ имел гестринон, который относится к 19-норпрогестагенам, обладает андрогенным и антигонадотропным действиями. Препарат оказывает как центральное, так и периферическое действия. Он подавляет гонадотропную функцию гипофиза, снижает уровень эстрадиола и повышает содержание свободного тестостерона в крови путем снижения концентрации глобулина, связывающего половые гормоны [7]. Гестринон подавляет рост очагов ЭМ, но не приводит к их исчезновению. Назначают препарат в дозе 2,5 мг внутрь 2 раза в неделю. Однако, по данным некоторых исследований, доза 1,25 мг внутрь столь же эффективна [7, 8]. Гестринон при ЭМ по эффективности не уступает даназолу. Побочные эффекты препарата связаны с его андрогенным действием и аналогичны таковым при применении даназола.
В последние годы для лечения ЭМ используются синтетические аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), активность которых примерно в 100 раз выше таковой эндогенного ГнРГ. Аналоги ГнРГ на сегодняшний день представляются наиболее эффективным средством лечения ЭМ. Эти препараты применяются как для предоперационной подготовки больных, так и в послеоперационном периоде и в виде монотерапии [3, 1, 9]. Применение аналогов ГнРГ в предоперационном периоде упрощает операцию, уменьшая величину очагов ЭМ, их кровоснабжение и воспалительную реакцию. В послеоперационном периоде аналоги ГнРГ оптимизируют результат операции, снижают частоту рецидивов ЭМ, сокращают риск развития спаечного процесса [10, 11]. Их длительное применение приводит к отрицательной регуляции и десентизации гипофизарных рецепторов к действию природного гормона, результатом чего является обратимая медикаментозная кастрация. Применение аналогов ГнРГ при ЭМ не вызывает андрогенного эффекта и метаболических нарушений. На фоне их использования сохраняются психологический комфорт и физическая активность больных. При назначении указанных препаратов 1 раз в месяц наблюдается устойчивое клиническое улучшение. Основные побочные эффекты лечения аналогами ГнРГ связаны с резким падением уровня эстрогенов, которое сопровождается приливами, ослаблением либидо, сухостью влагалища, иногда развитием депрессии и т. д.
Наиболее эффективным и простым в употреблении лекарственным средством лечения ЭМ является аналог ГнРГ с пролонгированным действием – трипторелин. Трипторелин – это агонист естественного ГнРГ, содержит 3,75 мг активного вещества (депонированная форма для однократного внутримышечного введения) в форме микросфер с продолжительностью действия 1 месяц. Микросферы представляют собой биосовместимую и биодеградирующую полимерную сеть – полилактид ко-гликолид. Такая структура делает возможным пролонгированное и постепенное высвобождение пептида путем прогрессирующей деградации матричной системы. Введение трипторелина после короткого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза оказывает ингибирующее действие на секрецию гонадотропинов с последующим подавлением как женского, так и мужского стероидгенеза. Препарат вводится внутримышечно в ягодичную область, не требует специальных условий хранения. Он является первым аналогом ГнРГ с пролонгированным высвобождением, ставшим доступным для клинического использования.
Препарат вводится в течение первых 5 дней менструального цикла по 3,75 мг каждые 4 недели. Длительность лечения зависит от степени тяжести ЭМ. Проведенные клинические исследования показали, что трипторелин подавляет рост эндометриоидных гетеротопий [1, 10, 11]. Однако после прекращения лечения в 6–12 % случаев наблюдается рецидив ЭМ. С целью предотвращения рецидива используют прогестаген пролонгированного действия – левоноргестрел-высвобождающую внутриматочную систему (ЛНГ-ВМС) [12].
Доза ЛНГ в крови на фоне применения ЛНГ-ВМС не приводит к подавлению овуляции [13] и эстрогенпродуцирующей функции яичников [14]. На фоне применения ЛНГ-ВМС сохраняется овуляторный менструальный цикл, реже наблюдается ановуляция или недостаточность лютеиновой фазы цикла. Использование ЛНГ-ВМС снижает менструальную кровопотерю на 80–95 % и в ряде случаев приводит к олиго- и аменорее [15]. Причиной изменения менструальной функции у женщин, применяющих ЛНГ-ВМС, являются торможение пролиферативных процессов, атрофические преобразования слизистой матки, подавление митотической активности клеток желез, выраженная децидуальная реакция и капиллярный тромбоз [16]. По данным В.Н. Прилепской и соавт. [17], через год после начала применения ЛНГ-ВМС у 16,6 % женщин наступает аменорея, которая не сопровождается гипоэстрогенией, т. к. обусловлена не торможением гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, а локальным влиянием ЛНГ-ВМС на эндометрий. В крупном многоцентровом исследовании [18] было установлено, что левоноргестрел снижает вероятность возникновения и тормозит рост миомы матки. В ряде исследований был показан положительный лечебный эффект ЛНГ-ВМС у женщин с ЭМ [19, 20]. Механизм положительного действия ЛНГ-ВМС [21] объясняют прямым влиянием ЛНГ на очаги ЭМ, вызывающим гипотрофию эктопического эндометрия. Высвобождение ЛНГ непосредственно в полости матки изменяет состояние эндометрия, приводит к снижению интенсивности менструальных болей и менструальной кровопотери, связанных с ЭМ. Так, в 1997 г. Fedele и соавт. опубликовали результаты своих наблюдений по применению ЛНГ-ВМС 25 женщинами с ЭМ, сопровождающимся меноррагией [19]. Диагноз ЭМ был подтвержден с помощью ультразвукового исследования, гистероскопии, биопсии эндометрия, а у ряда больных – с помощью магнитно-резонансной томографии. Спустя год после начала лечения у всех пациенток отмечено уменьшение менструальной кровопотери, при проведении ультразвукового исследования имело место значительное уменьшение объема матки у всех больных. Fong и соавт. (1999) описали случай, когда у больной ЭМ через 12 месяцев после введения ЛНГ-ВМС размеры матки значительно уменьшились, что сопровождалось снижением выраженности меноррагии и дисменореи.
Применение ЛНГ-ВМС больными ректовагинальным ЭМ уже через 12 месяцев приводит к исчезновению диспареунии, дисменореи и выраженному уменьшению эндометриоидных гетеротопий. Особо следует остановиться на применении ЛНГ-ВМС в период пременопаузы. По данным ряда исследователей [22], ЛНГ-ВМС является эффективным контрацептивным средством для женщин старше 40 лет.
Авторы называют три причины, которые свидетельствуют в пользу применения ЛНГ-ВМС в этом возрасте:
- Высокая контрацептивная активность системы.
- Уменьшение менструальной кровопотери, которая с возрастом увеличивается.
- Возможность проведения заместительной гормональной терапии эстрогенами при необходимости, т. к.
- ЛНГ-ВМС защищает эндометрий от гиперпластических процессов.
Одним из осложнений применения ЛНГ-ВМС могут быть функциональные кисты яичников в связи с преовуляторным подавлением роста фолликулов. Частота функциональных кист яичников, по данным J. Robinson и соавт. [23], составила 12 %, величина их не превышала 2–7 см, и имели они бессимптомное течение. Эти кисты не требуют лечения и в течение нескольких недель развиваются обратно. При наличии больших кист проводится симптоматическая терапия, а при их персистенции показано оперативное лечение.
Эффективность трипторелина при ЭМ повышается при применении препарата в течение 6 и более месяцев. Следует учитывать, что после 6 месяцев лечения аналогами ГнРГ плотность костной ткани снижается на 6–8 %. Остеопороз представляет собой серьезную проблему при терапии этими препаратами. Для его профилактики и предупреждения рецидивов ЭМ, а также смягчения побочных эффектов препарата применяется заместительная гормональная терапия. Однако схема комбинированного лечения ЭМ с использованием аналогов ГнРГ и заместительной гормональной терапии до конца не отработана.
Ближайшие и отдаленные результаты лечения генитального ЭМ трипторелином и ЛНГ-ВМС были изучены нами на 37 женщинах в возрасте от 20 до 45 лет (в среднем 32 ± 2,6 года) [11]. Наиболее характерной жалобой были боли внизу живота и в поясничной области, дисменорею отмечали 27 женщин, у 16 больных имело место бесплодие (первичное у 9, вторичное у 7). У 10 пациенток бесплодие было единственной жалобой. Длительность бесплодия составляла от года до 10 лет. Диспареунию отмечали 12 больных, у 11 женщин наблюдались межменструальные кровянистые выделения. Эндометриоз подтверждался данными клинической картины, бимануального, ультразвукового исследований, гистеросальпингографией, гистероскопией и у части больных – лапароскопическим исследованием. Длительность симптомов составила от 3 месяцев до 10 лет. Семнадцать больных ранее получали гормональную терапию прогестинами, даназолом, комбинированными оральными контрацептивами, остальные пациентки никогда не лечились по поводу ЭМ.
Помимо общеклинического обследования всем больным до введения трипторелина проведено цитологическое исследование мазков из шейки матки и расширенная кольпоскопия. В крови определяли содержание эстрадиола, прогестерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов до лечения и 1 раз в месяц после начала введения препарата. Пролонгированная форма трипторелина назначалась внутримышечно 1 раз в месяц в дозе 3,75 мг, которая обеспечивает суточную дозу в 100 мкг/24 часа в течение 30 дней. Препарат назначался в течение 3–6 месяцев. Через 5–6 месяцев оценивали эффективность терапии. С целью предупреждения рецидива ЭМ в полость матки вводили ЛНГ-ВМС. После первой инъекции трипторелина у подавляющего большинства больных (27 пациенток) на 10–14-й день менструального цикла было зарегистрировано появление умеренных кровяных выделений из половых путей, продолжавшихся в течение 7–10 дней. У 5 пациенток после первого введения трипторелина менструации прекратились. После второй инъекции препарата аменорея отмечена у 29 женщин, у 6 женщин менструация сохранялась к моменту третьего введения препарата.
Болевой синдром, зарегистрированный у 32 пациенток до начала лечения, после первой инъекции сохранялся у 13 больных, а после второй инъекции трипторелина болевые ощущения значительно уменьшились у всех пациенток. Межменструальные кровянистые выделения на фоне лечения прекратились у всех женщин.
Ультразвуковое исследование, проведенное в динамике лечения, показало нормализацию структуры миометрия у 17 из 37 больных ЭМ, улучшение отмечено у 14 больных, в 6 случаях существенных изменений не наблюдалось, 2 женщины не ответили на терапию трипторелином. В последующем у одной из них были выявлены эндометриомы обоих яичников.
«Приливы» зарегистрированы после второй инъекции трипторелина у 27 больных, а после третьей – у всех женщин. Преходящая головная боль, умеренная бессонница и эмоциональная лабильность наблюдались у 17 пациенток. Увеличение массы тела на 1–3 кг имело место в 11 случаях. Назначение диетотерапии приводило к нормализации массы тела у всех женщин. Сухость влагалища и диспареуния отмечены у 21 пациентки. На снижение либидо жаловались 9 женщин. Все побочные эффекты были вторичными, обусловленными торможением эстрогенной функции яичников и ни в одном случае не потребовали досрочного прекращения лечения. Ни у одной из пациенток не было отмечено влияния трипторелина на пищеварение и аппетит.
У одной больной наблюдалось снижение настроения, однако выраженность депрессии была умеренной и пациентка не отказалась от продолжения лечения.
Менструальный цикл возобновился в течение 3–4 месяцев после последней инъекции трипторелина у всех больных. Последующие циклы были регулярными, а у подавляющего большинства женщин (у 19) – безболезненными, у 13 из них они стали слабее. После окончания лечения трипторелином 21 пациентке в полость матки ввели ЛНГ-ВМС, которая представляет собой Т-образный стержень с пластиковым контейнером, содержащим 52 мкг ЛНГ. Корпус контейнера покрыт полидиметилсилоксановой мембраной, которая регулирует выделение ЛНГ в полость матки, поддерживая его на уровне 20 мкг в сутки. Применение ЛНГ-ВМС после окончания лечения трипторелином поддерживало и усиливало эффект последнего. Оценка эффективности проводилась в течение 4 лет. При обследовании 21 больной через 6–12 месяцев и 4 года после введения в полость матки ЛНГ-ВМС ни в одном случае рецидива ЭМ мы не наблюдали, в то же время побочные эффекты трипторелина («приливы», сухость влагалища, эмоциональная лабильность, умеренно выраженная бессонница, боли в костях), как правило, становились менее выраженными или исчезали, что расценивалось как ремиссия ЭМ. У 7 пациенток после окончания лечения трипторелином наступила беременность. Наблюдения за остальными больными продолжаются.
Таким образом, назначение агониста ГнРГ является высокоэффективным методом лечения ЭМ и хорошо переносится больными. Комбинированная терапия ЭМ трипторелином и ЛНГ-ВМС предупреждает развитие рецидива ЭМ, предотвращает побочные эффекты препарата и усиливает лечебное действие трипторелина. Терапия трипторелином и ЛНГ-ВМС способствует уменьшению размеров матки и эндометриоидных гетеротопий, уменьшению менструальной кровопотери или аменорее, восстановлению регулярного менструального цикла после их отмены, уменьшению или полному исчезновению болевых ощущений, а у части больных – к восстановлению фертильности.
При среднетяжелых и тяжелых формах ЭМ, выраженных тубоовариальных спайках и больших эндометриоидных опухолях, когда гормональная терапия не дает эффекта, проводят хирургическое лечение. К оперативному лечению прибегают и при узловатых формах ЭМ, сочетании ЭМ с миомой матки, ЭМ 3-й степени, наличии эндометриоидных кист яичников и распространенном ретроцервикальном ЭМ. При этом обязательным остается послеоперационное применение гормональных препаратов в течение 3–6 месяцев для предотвращения рецидива ЭМ, поскольку гарантии полного удаления эндометриоидных очагов во время операции нет. Большинство больных ЭМ женщин репродуктивного возраста желают в дальнейшем иметь детей, поэтому оперативное лечение должно быть органосохраняющим, эффективным и недорогим. Всем этим требованиям отвечают лапароскопические операции, которые могут быть выполнены большинству больных. При лапароскопической операции снижаются стоимость лечения, риск осложнений и рецидивы после разделения спаек. Во время лапароскопической операции очаги ЭМ разрушают с помощью биполярной электрокоагуляции или лазера. При лапароскопии коагулируют или удаляют все видимые очаги ЭМ, производят разделение спаек и восстановление анатомии органов малого таза. Поверхностные очаги ЭМ на яичниках коагулируют. Эндометриоидные кисты яичников менее 3 см в диаметре пунктируют, эвакуируют из них содержимое и промывают. После осмотра внутренней поверхности кисты и исключения опухолевого процесса кисту подвергают лазерной вапоризации [24]. Если диаметр кисты превышает 3 см, ее пунктируют, эвакуируют содержимое и производят максимально щадящую резекцию яичника, бережно разделяя все спайки. При сохранении 10-й части яичника возможно восстановление фертильности у женщины [25].
При распространенных и сочетанных формах ЭМ с длительным и персистирующим течением и нарушениями функций или поражением соседних органов, при больших размерах эндометриоидных кист, сочетании ЭМ с другими гинекологическими заболеваниями, для устранения которых требуется хирургическое лечение, больным проводится лапаротомия. Овариэктомия или экстирпация матки с придатками производится в самых тяжелых случаях. Таким больным в послеоперационном периоде назначается заместительная гормональная терапия. Уменьшение боли после каутеризации или лазерной вапоризации отмечается при всех формах ЭМ, кроме минимальной.
В последнем случае лазерная вапоризация препятствует прогрессированию процесса.
Удаление очагов ЭМ, спаек и восстановление анатомии органов малого таза приводят к восстановлению фертильности у подавляющего большинства больных. По данным разных исследований, частота беременности после хирургического лечения среднетяжелого ЭМ составляет 60 %, тяжелого – 35 % [26]. Для уменьшения очагов ЭМ целесообразно перед операцией назначать аналоги ГнРГ, даназол или прогестагены. Медикаментозное лечение назначается и после операции больным, которые не желают восстановления фертильности, поскольку все эти препараты обладают контрацептивным действием, а оптимальный срок наступления беременности – первые 6–12 месяцев после операции.
В отсутствие беременности в течение 2 лет после лапароскопии вероятность ее наступления практически сводится к нулю [27]. При резко выраженном ЭМ некоторым больным может помочь только экстракорпоральное оплодотворение, хотя, по данным литературы, у пациенток с ЭМ такой метод не часто дает положительные результаты [18]. Однако в некоторых работах описываются результаты, позволившие достичь частоты возникновения беременности 29 % при применении экстракорпорального оплодотворения, в то время как в контрольной группе частота возникновения беременности была равна 25 % [28].
В настоящее время продолжаются поиски новых средств лечения ЭМ. Данные некоторых исследований [2] указывают на высокий уровень пролиферации и низкий уровень апоптоза в эндометриоидных очагах и аутологичном эндометрии у больных клинически активным ЭМ по сравнению с неактивным вариантом течения ЭМ матки. Как показали исследования тех же авторов, важную роль в генезе ЭМ играет не только преобладание пролиферации или низкий уровень апоптоза в отдельности, но и нарушение их соотношения. В зарубежных исследованиях приводится описание двух активных химических соединений: индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат, обладающих корригирующим эффектом, влияющим на процессы апоптоза, пролиферации, инвазии, неоангиогенеза, имеющие место при ЭМ. На основе этих соединений синтезированы препараты, которые оказывают корригирующее действие на нарушенные процессы. Механизм действия индол-3-карбинола заключается в его выраженной антиэстрогенной активности.
Основные свойства препарата сводятся к следующему:
- нормализует метаболизм эстрадиола и ингибирует синтез 16а-гидроксиэстрона, обладающего выраженными канцерогенными свойствами;
- ингибирует образование эстрогенных рецепторов, снижая их количество в тканях-мишенях;
- подавляет рост эстроген-зависимых и эстроген-независимых опухолей женской репродуктивной системы;
- индуцирует избирательный апоптоз в опухолевых и опухолеподобных клетках через систему Bax-Bcl;
- нейтрализует действие ростовых факторов и таким образом тормозит патологическую клеточную пролиферацию.
Препарат на основе эпигал-локатехина-3-галлата обладает следующими свойствами:
- блокирует неоангиогенез;
- ингибирует инвазивные процессы при заболеваниях опухолевого и неопухолевого генеза;
- вызывает избирательный апоптоз опухолевых клеток путем усиления прооксидантной активности.
