Глюкагоноподобный пептид-1: от физиологии к эффективному управлению сахарным диабетом 2 типа

Несмотря на большие дости­жения в управлении сахар­ным диабетом 2 типа (СД2), в этой области медицины по-прежнему сохраняются нерешенные пробле­мы и имеется потребность в новых эффективных стратегиях лечения [1]. В связи с этим своевременными и адекватными являются предложения Американской диабетологической ассоциации/Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/EASD) и Американской ассоциации клиниче­ских эндокринологов (ААСЕ). В них особо подчеркивается необходимость всестороннего управления заболевани­ем, включая воздействие не только на параметры гликемического контроля, но и на другие факторы риска заболе­вания [2, 3].

Традиционные пероральные саха­роснижающие препараты (ПССП), используемые в повседневной клинической практике, такие как мет­формин, производные сульфонилмо­чевины (ПСМ) и тиозолидиндионы, имеют ограниченные возможности в предотвращении прогрессирова­ния СД2. Кроме того, большинство ПСМ способствуют увеличению массы тела, повышают риск гипогли­кемий и ускоряют прогрессирование функциональной недостаточности β-клеток [4, 5]. В отличие от ПСМ метформин позволяет большинству пациентов избегать прибавки массы тела и гипогликемий. Именно поэто­му он рассматривается как препарат первого выбора больными СД2 при отсутствии противопоказаний к его применению и непереносимости [2]. Однако в целом, как и другие ПССП, метформин не способен поддержи­вать необходимый уровень контроля в течение длительного времени [6, 7]. В этом плане внедрение в клиниче­скую практику инновационных лекар­ственных препаратов приобретает осо­бое значение.

Инкретиновые гормоны

Научные разработки последних лет позволили досконально изучить роль инкретиновых гормонов в регуляции метаболизма углеводов в организме человека и их влияние на β-клетку, а также создать новое направление фармакотерапии. Терапия на основе инкретинов влияет не только на гликемический контроль. Возможно, она воздействует на функцию β-клеток и может способствовать замедлению потери их функциональной активно­сти или даже ее восстановлению.

Кроме того, получены обнадежива­ющие результаты, свидетельствующие о том, что эффекты терапии, основан­ной на инкретинах, смогут выходить за рамки простого улучшения контроля гликемии [8].

Инкретиновые гормоны – глюка­гоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), вырабатываются в желудочно-кишечном тракте в ответ на прием пищи и играют ключевую роль в поддержании гомеостаза глюкозы путем стимуляции секреции инсулина.

Рецепторы к ГИП экспрессируют­ся в основном на панкреатических β-клетках. В отличие от них рецепторы к ГПП-1 достаточно широко представлены в различных органах: в α- и β-клетках поджелудочной желе­зы, различных отделах желудочно­кишечного тракта, центральной и периферической нервной системах, в сердечной мышце, почках, печени. Поэтому в дополнение к глюкозозави­симой стимуляции секреции инсулина (по-видимому, основному, эволюци­онно выработанному эффекту инкре­тинов) активация рецепторов к ГПП-1 (но не к ГИП) ведет и к подавлению секреции глюкагона, замедлению опо­рожнения желудка, снижению аппе­тита/повышению чувства сытости, а также к положительным эффектам на сердечно-сосудистую и центральную нервную систему (последние два фено­мена показаны на экспериментальных моделях).

Общепринято представление о СД2 как о неуклонно прогрессирующем заболевании. В классическом иссле­довании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) было подтверждено, что на момент верификации диагно­за СД2 функциональная активность β-клеток снижена в среднем напо­ловину [9]. Кроме того, результа­ты многочисленных проспективных исследований показывают, что парал­лельно ухудшению гликемического контроля снижется функциональный резерв β-клеток. Несколько лет назад Butler (2003) показал снижение массы β-клеток у больных СД2 на основании результатов аутопсии. Основной при­чиной, обусловливающей подобное снижение, является усиленный апоп­тоз инсулинопродуцирующих клеток на фоне их обычной репликации [10]. В исследованиях на животных и in vitro препараты, воспроизводящие эффек­ты инкретинов, подобно естественным инкретиновым гормонам, продемон­стрировали подавление апоптоза и повышенную репликацию/пролифе­рацию β-клеток. Таким образом, они могут представлять большой клиниче­ский интерес.

У пациентов с СД2 инкретиновый эффект усиления секреции инсулина снижен или даже отсутствует. Это про­исходит вследствие специфического снижения выработки ГПП-1 в ответ на прием пищи и падения чувстви­тельности островкового аппарата к физиологическому уровню ГПП-1, а также редуцированного инсули­нотропного эффекта ГИП [11] (рис. 1).

Рис. 1. Инсулиновый ответ на ГПП-1 и ГИС у пациентов с СД2

Поскольку действие ГПП-1 (в отли­чие от действия ГИП) у пациентов с СД2 не нарушено, одним из направле­ний по разработке медикаментозного воздействия стало создание агонистов к рецепторам ГПП-1. Основным пре­пятствием для успешной разработки подобного лекарственного препарата стал тот факт, что формирующийся при попадании в циркуляцию уровень эндо­генных инкретинов снижается неверо­ятно быстро вследствие протеолитиче­ской инактивации, в основном за счет дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).

Решение было найдено посредством создания двух групп препаратов:

- агонистов к рецепторам ГПП-1 (эксенатид и лираглутид), резистент­ных к ферментативному разрушению за счет воздействия ДПП-4;

- ингибиторов ДПП-4 (глиптины), которые потенцируют эффект инкретиновых гормонов за счет конкурентного ингибирования ДПП-4, ответственного за их деградацию.

Лираглутид (Виктоза) – первый ана­лог природного человеческого ГПП-1 длительного действия, соответствую­щий природному ГПП-1 и содержащий пальмитиновую (С16) жирную кисло­ту, присоединенную к основной поли­пептидной цепочке через глютамино­вую кислоту [12]. Такая модификация способствует самоассоциации молекул лираглутида в гептамеры, пролонгируя всасывание препарата из места введе­ния [13] и обеспечивая высокую фер­ментативную стабильность к ДПП-4 и эндопептидазам. Вследствие этого период полужизни лираглутида состав­ляет около 13 часов [14, 15], что обе­спечивает стабильную концентрацию препарата в циркуляции в течение 24 часов и позволяет вводить его один раз в сутки в любое время [16] независимо от приема пищи.

Агонисты ГПП-1 эксенатид и лира­глутид в многочисленных проспектив­ных рандомизированных контроли­руемых исследованиях продемонстри­ровали клинически значимое дозоза­висимое долгосрочное улучшение всех основных параметров гликемического контроля (HbA1c, глюкозы крови нато­щак и постпрандиальной гликемии) при низком риске гипогликемии, а также значительное стабильное сни­жение массы тела и систолического артериального давления. Кроме того, результаты клинических исследований подтвердили, что терапия агонистами ГПП-1 сопровождается улучшением функции β-клеток [17]. Это подтверж­дается исследованиями с использова­нием гомеостатической модели функ­ции β-клеток поджелудочной железы (НОМА) и оценкой соотношения инсулина к проинсулину.

Клинические исследования инкретиновых препаратов

Возможность прямого сравнения различных классов и отдельных пред­ставителей инкретиновых препаратов имеет большое значение в плане выбо­ра индивидуальной терапии. В настоя­щее время опубликованы результаты нескольких прямых сравнительных исследований различных инкретино­вых препаратов. Результаты одного из них – прямого сравнительного рандо­мизированного исследования агониста ГПП-1 лираглутида (Виктоза) и ингиби тора ДПП-4 ситаглиптина (Янувия) – продемонстрировали, что при неэф­фективности предшествующей терапии метформином (± ПСМ) добавление лираглутида (1,2 и 1,8 мг/сут) или сита­глиптина (100 мг/сут) сопровождалось существенным улучшением гликеми­ческого контроля у пациентов с СД2 [18]. При этом терапия лираглутидом в обеих терапевтических дозировках снижала уровень HbA1c более эффек­тивно, чем лечение ситаглиптином: на 1,24, 1,50 и 0,90 % соответственно (p < 0,0001) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика HbА1с на фоне терапии лираглутидом и ситаглиптином у у пациентов с СД2.

Число пациентов, достигших цели гликемического контроля (HbA1c < 7,0 %), было также значимо выше на фоне терапии лираглутидом, чем сита­глиптином (рис. 3). При этом частота нетяжелых гипогликемий была низкой и сравнимой между всеми терапевти­ческими группами.

Рис. 3. Процент пациентов, достигших гликемического контроля (HbA1c < 7,0 %) на фоне терапии лираглутидом и ситаглиптином

Преимущества терапии лираглути­дом (особенно в дозе 1,8 мг/сут) в отношении улучшения контроля гли­кемии по сравнению с ситаглиптином сохранялись и при более длительной терапии (в течение года) [19].

Перевод на лираглутид пациентов, ранее получавших ситаглиптин, сопро­вождался дополнительным улучшени­ем гликемического контроля: число пациентов, достигших гликемического контроля (HbA1c < 7 %), возросло с 30 до 50 % [20].

Известно, что агонисты рецепторов ГПП-1 способствуют снижению массы тела. Результаты представленного исследования показывают, что терапия лираглутидом (обе дозировки) через 26 недель приводит к более выраженно­му снижению массы тела, чем лечение ситаглиптином (разница в снижении массы тела при использовании лира­глутида в дозе 1,2 и 1,8 мг по срав­нению с ситаглиптином составила 1,9 и 2,4 кг соответственно; p < 0,0001) [18]. Через год снижение массы тела было также достоверно более выражен­ным в группе терапии лираглутидом, чем ситаглиптином (-2,8 и -3,7 кг при использовании лираглутида в дозе 1,2 и 1,8 мг/сут соответственно и -1,2 кг при терапии ситаглиптином; p = 0,0001; рис. 4).

Рис. 4. Динамика массы тела на фоне терапии лираглутидом и ситаглиптином у у пациентов с СД2

Перевод пациентов с ситаглиптина на лираглутид сопровождался допол­нительным снижением массы тела (рис. 5) [18, 21].

Рис. 5.Динамика массы тела после перевода с ситаглиптина на лираглутид

Согласно данным клинических исследований, оба препарата хорошо переносятся. И хотя диспептические нежелательные эффекты в виде тош­ноты чаще встречаются при использо­вании лираглутида, они носят кратков­ременный характер, слабо выражены, не требуют коррекции терапии и не влияют на оценку удовлетворенности проводимой терапией. Чтобы избежать или минимизировать возможность раз­вития нежелательных диспептических явлений, рекомендуемая начальная доза лираглутида должна составлять 0,6 мг/сут с последующим увеличени­ем ее до терапевтической (1,2–1,8 мг/ сут) [22].

Результаты проспективного клини­ческого 26-недельного сравнительно­го исследования двух используемых в клинической практике агонистов ГПП-1 (LEAD-6) показали, что добав­ление лираглутида (1,8 мг/сут) и эксе­натида (10 мкг 2 раза/сут) к терапии больных СД2 (464 человек), получав­ших максимально переносимые дозы метформина (± ПСМ), способствует значительному улучшению гликемиче­ского контроля [23]. При этом терапия лираглутидом сопровождается более выраженным снижением уровней глюкозы плазмы натощак (-1,6 и -0,6 ммоль/л соответственно; р < 0,001) и HbА1с (-1,1 против -0,6 %; р < 0,0001; при исходном уровне HbA1c 8,2 и 8,1 % соответственно), чем эксенатидом. Число пациентов, достигших уровня HbA1c < 7 %, было также выше при использовании лираглутида, чем на фоне приема эксенатида (54 против 43 %; р < 0,01; см. таблицу).

Таблица. Эффективность и безопасность терапии лираглутидом и эксенатидом у пациентов с СД2 (LEAD-6)

Кроме того, терапия лираглутидом ассоциировалась с несколько более выраженной динамикой таких факто­ров сердечно-сосудистого риска, как масса тела (-3,2 и -2,9 кг соответствен­но) и систолическое артериальное дав­ление (САД; -2,5 и -2,0 мм рт. ст. соот­ветственно). Более того, перевод паци­ентов, в течение 26 недель получавших эксенатид, на лираглутид в дозе 1,8 мг/сут через 14 недель сопровождался дополнительным снижением постпран­диальной гликемии на 0,9 ммоль/л, HbA1c – на 0,32 %, массы тела – на 0,9 кг и САД – на 3,8 мм рт. ст. (p < 0,0001 для всех показателей) [24].

Терапия обоими агонистами ГПП-1 сопровождалась улучшением функции β-клеток, что характеризовалось повы­шением уровня инсулина натощак и улучшением индекса HOMA-B. При этом динамика показателей функци­ональной активности β-клеток была значительно лучше на фоне примене­ния лираглутида по сравнению с эксе­натидом (р < 0,0001) [23].

Кроме того, терапия лираглутидом показала достоверно лучшую перено­симость с меньшей частотой разви­тия побочных эффектов (тошноты) и гипогликемий. В ходе исследования было зарегистрировано всего 2 случая тяжелой гипогликемии у пациентов, находившихся на терапии эксенатидом в сочетании с ПСМ [23].

Отдельно необходимо отметить, что результаты как представленного, так и других исследований показали суще­ственные различия в иммуногенности агонистов ГПП-1. Лираглутид, обладая высокой гомологичностью к природно­му ГПП-1, ассоциируется со значитель­но более низким риском образования антител по сравнению с эксенатидом, что не приводит к снижению его терапев­тической эффективности. Так, согласно исследованию LEAD-6, образование антител было выявлено у 113 (61 %) из 185 пациентов, получавших эксенатид, и лишь у 4 (2,5 %) из 154 пациентов на терапии лираглутидом [23, 24].

Мета-анализ представленных срав­нительных исследований показал, что терапия лиаглутидом в комбинации с метформином приводит к достоверно бóльшему снижению HbA1c, чем эксена­тидом и ситаглиптином (также в комби­нации с метформином), независимо от исходного уровня HbA1c (рис. 6) [25].

Рис. 6. Динамика HbA1cв зависимости от исходных параметров гликемического контроля при терапии лираглутидом, эксенатидом и ситаглиптином (мета-анализ)

Так как СД2 – неуклонно прогрес­сирующее заболевание, требующее постоянного применения препаратов для эффективного долгосрочного кон­троля, вопрос о безопасности длитель­ного применения отдельных препара­тов приобретает особое значение.

Неоднократно поднимаемый вопрос о повышенном риске развития панкреати­та на фоне применения препаратов клас­са инкретинов, особенно эксенатида [26] и ситаглиптина [27], не нашел достовер­ного подтверждения. Поскольку риск развития панкреатита среди больных СД2 повышен примерно в 2,8 раза по сравнении с общей популяцией [28], данные многочисленных работ не под­тверждают наличия связи между ростом риска развития панкреатита и исполь­зованием инкретинов. Так, исследова­ния LEAD четко продемонстрировали, что частота панкреатита при примене­нии лираглутида меньше, чем в общей когорте больных СД2 [18, 23, 29–33].

Безопасность лираглутида продолжает мониторироваться в ходе продолжаю­щихся клинических исследований и наблюдательных программ (LEADER). Тем не менее необходимо помнить о предосторожностях у пациентов с повы­шенным риском развития панкреатита, а при появлении симптомов, напоминаю­щих панкреатит (например, опоясываю­щие абдоминальные боли), применение любого препарата инкретинового ряда следует приостанавливать до получения результатов соответствующих диагно­стических тестов.

Беспокойство по поводу возможно­сти развития С-клеточных опухолей при использовании агонистов ГПП-1, в частности лираглутида, на сегодняш­ний день также считается необоснован­ным [34]. Повышение частоты развития С-клеточных опухолей в доклинических исследованиях препарата у грызунов связано с более высокой плотностью у них рецепторов к ГПП-1 и их чувстви­тельностью к ГПП-1. Соответствующие исследования у приматов показали, что длительное применение лираглутида (в течение 20 месяцев) у обезьян в дозах, в 60–64 раза превышающих терапевтиче­ские дозы, не приводит к С-клеточной гиперплазии [34]. Кроме того, все про­спективные наблюдения, проведенные в рамках клинических исследований лираглутида, не выявили ни одного случая неоплазии железистых клеток щитовидной железы или изменения уровня кальцитонина (классического лабораторного маркера гиперплазии и изменения функции С-клеток). Важно отметить и авторитетное мнение экс­пертов ААСЕ, согласно которому, при назначении агонистов ГПП-1 специ­ального предварительного исследова­ния функции щитовидной железы не требуется [35].

Практические рекомендации по применению препарата лираглутид

Лираглутид (Виктоза) может быть использован для инициации терапии СД2, а также для улучшения гликеми­ческого контроля в составе комбини­рованной терапии с одним или двумя ПССП.

Согласно рекомендациям по при­менению, начальная доза лираглутида составляет 0,6 мг/сут, что позволяет избегать или минимизировать воз­можность развития нежелательных явлений (тошноты) [22]. Препарат вводится подкожно в область живота, бедра или плеча 1 раз в сутки в любое время независимо от приема пищи, что дает дополнительные преимущества по сравнению с эксенатидом, кото­рый надо вводить 2 раза/сут. Через неделю дозу лираглутида повышают до 1,2 мг/сут, а при необходимости – до 1,8 мг/сут. Коррекция дозы лира­глутида не требует проведения еже­дневного самоконтроля гликемии. Лираглутид вводится с помощью пред­варительно заполненной шприц-ручки с использованием игл длиной до 8 мм и толщиной до 32 G, что делает инъ­екцию безболезненной. После начала использования шприц-ручка не тре­бует специальных условий хранения (возможно хранение при комнатной температуре).

Поскольку эффект лираглутида, как и других препаратов группы инкретинов, носит глюкозозависимый характер, при его применении маловероятно развитие гипогликемии. Риск гипогликемиче­ских состояний может повышаться при использовании лираглутида в комбина­ции с другими сахароснижающими пре­паратами (особенно ПСМ) [30, 32].

Так как лираглутид практически полностью метаболизируется эндоген­но, его можно применять при лечении больных с легким и умеренным нару­шением функции почек, при этом кор­рекции дозы не требуется. Не рекомен­дуется применять лираглутид больным с выраженным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтра­ции – менее 30 мл/мин), при наруше­нии функции печени [36, 37], кетоаци­дозе, сердечной недостаточности III–IV функциональных классов (в соответ­ствии с классификацией NYHA), вос­палительных заболеваниях кишечника, парезе желудка, во время беременно­сти, в период грудного вскармливания и пациентам моложе 18 лет.

Заключение

Согласно консенсусу ААСЕ/АСЕ по лечению СД2 [3], а также Российским алгоритмам специализированной медицинской помощи больным с СД [38], агонистам ГПП-1 отводится важ­ная роль как на этапе начала терапии СД2, так и при ее интенсификации за счет комбинации с 1–2 ПССП для улучшения гликемического контроля у пациентов, не достигших постав­ленных целей на фоне предшество­вавшей терапии. Терапия препарата­ми, использующими инкретиновый эффект, особенно рекомендуется в тех случаях, когда дальнейшая интенси­фикация сахароснижающей терапии сопряжена с высоким риском гипогли­кемии или увеличением массы тела [3]. По сравнению с другими доступными сегодня препаратами группы инкрети­нов лираглутид (Виктоза) имеет высо­кую клиническую эффективность и безопасность [18, 23, 29–33].