Введение
С точки зрения патофизиологии термин “запор” подразумевает замедление транзита содержимого по толстой кишке или затруднение акта дефекации без нарушения транзита или и то, и другое. В соответствии с этим запоры подразделяются на кологенные, проктогенные или смешанные. Рассмотрение проктогенных запоров не входит в задачу настоящей работы. Что касается кологенных запоров, то замедление кишечного транзита может быть обусловлено разными типами нарушения двигательной функции толстой кишки – как гиперкинетическими, так и гипокинетическими. Классическим примером гиперкинетического запора является запор при синдроме раздраженного кишечника (СРК), обусловленный усилением тонического компонента моторики (гиперсегментарный гиперкинез), т. е. спастическими сокращениями кишки. Другой вариант нарушения моторики – гипокинез – приводит к тому же результату, а именно развитию запора. Несмотря на то что клинические симптомы запора возникают в обоих случаях, в англоязычной литературе принято выделять идиопатический медленно-транзитный запор (ИМТЗ) неизвестной этиологии (российский синоним – хронический толстокишечный стаз) в отдельное заболевание, отличающееся от СРК, симптоматических, проктогенных и других вариантов запора [1–3]. Крайнее проявление ИМТЗ называют “инертной кишкой”, что обусловлено полным отсутствием пропульсивных сокращений в ответ на раздражение и атонией кишки (в России – это колостаз тяжелой степени).
ИМТЗ характерен в основном для женщин (70–80 %), начинается в раннем детском или подростковом возрасте, продолжается всю жизнь и очень плохо отвечает на любые попытки медикаментозной коррекции (слабительные, пищевые волокна), равно как и на очистительные клизмы, изменения образа жизни, занятия йогой и другой специальной гимнастикой, biofeedback-терапию [1]. Гипотонический медленно-транзитный вариант запора может отмечаться также у пациентов старшей возрастной группы в связи со снижением чувствительности к стимулирующим перистальтику импульсам и возрастной деградацией структур энтеральной нервной системы (ЭНС) [4]. Однако запоры пожилых не эквивалентны ИМТЗ. Типичный ИМТЗ полностью соответствует диагностическим критериям функционального запора, принятым в рамках Римских критериев III. Следует, однако, помнить, что Римские критерии содержат только клиническую, но не патофизиологическую характеристику хронического функционального запора.
В то же время для правильного выбора лечения необходимо учитывать топографию (кологенный или проктогенный запор) и тип нарушения моторики (гипер- или гипокинетический), поскольку лечебные подходы при указанных типах дисмоторики принципиально различаются. В первом случае применяются спазмолитики, во втором – прокинетики.
Патофизиология ИМТЗ
ИМТЗ, по-видимому, представляет собой неоднородную группу, характеризующуюся первичными моторными нарушениями по всей длине толстой кишки. Следует отметить, что нервная регуляция моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) осуществляется двумя видами иннервации: внешней и внутренней. Внешняя иннервация (преимущественно парасимпатическая) наибольшее значение имеет в желудке; в регуляции моторики кишечника значительно преобладает внутренняя иннервация со стороны ЭНС [5]. Будучи гетерогенным по механизмам развития, ИМТЗ формируется вследствие нарушения различных регулирующих влияний на кишечную моторику – уменьшения стимулирующих и/или увеличения ингибирующих воздействий на уровне внешней (ЦНС, гипоталамо-гипофизарная система, периферическая нервная система), внутренней иннервации и регуляторных кишечных пептидов (см. рисунок). Это может быть связано с дисбалансом соответствующих медиаторов как центрального, так и периферического действия, в частности энкефалинов, с дефицитом мотилина, серотонина и холецистокинина. Совокупное или изолированное действие этих гормонов определяет моторную дискоординацию и нарушение транзита по кишечнику. В табл. 1 суммированы пептиды и нейротрансмиттеры, влияние которых на желудочно-кишечную моторику доказано или обсуждается.
Таблица 1. Регуляторные пептиды и нейротрансмиттеры кишечной моторики.
За стимуляцию кишечной моторики на уровне ЭНС отвечают ацетилхолин, мотилин, холецистокинин, нейротензин, серотонин, галанин, кальцитонин ген-связанный пептид, субстанция Р и др. [7–11]. Эти медиаторы действуют как циркулирующие гормоны или как нейротрансмиттеры в ЭНС. Гастрин, как полагают, участвует в формировании гастроколитического рефлекса, т. к. его повышенные концентрации в крови обнаруживаются после еды у больных СРК [10].
Тормозящее влияние на двигательную функцию кишечника оказывают ВИП, АТФ, оксид азота, норадреналин, нейропептид Y, пептид YY, энтероглюкагон, соматостатин [7]. Эти пептиды участвуют в процессах релаксации гладких мышц кишечника и увеличивают транзитное время. Механизмы их нейротрансмиттерного действия на моторику различны. ВИП является одним из основных посредников релаксации, индуцированной ЦНС, и оказывает прямое ингибирующее воздействие на тонус гладких мышц. Доказательством участия ВИП в процессе гладкомышечной релаксации является тот факт, что число ВИП-содержащих нервных волокон в ректальном сфинктере значительно меньше, чем в других отделах толстой кишки [7]. Это способствует его нормальному устойчивому тонусу. Нейропептид Y, пептид YY ингибируют моторику опосредованно – за счетподавления холинергической передачи в межмышечном Ауэрбаховом сплетении [7]. Энтероглюкагон и пептид YY действуют на моторику как нейротрансмиттреры и как системные гормоны [7]. Соматостатин угнетает двигательную активность кишки за счет ингибирования синтеза стимуляторов моторики: мотилина, серотонина, холецистокинина и др. гормонов [6, 12].
Что касается энкефалинов, то они могут оказывать на кишечную моторику разнонаправленное действие, как стимулирующее, так и релаксирующее [2, 10, 11, 13].
Оценку моторных нарушений при ИМТЗ следует проводить с учетом данных о возможной роли циркулирующих гормонов и изменении баланса нейротрансмиттеров. При этой патологии отмечено уменьшение базальной концентрации и снижение выделения после стандартного завтрака мотилина, панкреатического полипептида, гастрина, глюкагона, холецистокинина и нейротензина, что может быть причиной замедления транзита и отсутствия гастроколитического рефлекса [10, 14, 15]. Обнаружены также морфологические аномалии в межмышечном сплетении: увеличение концентрации нейронов, содержащих оксид азота, и снижение уровня ВИП в слизистой оболочке сигмовидной кишки [2, 16, 17]. Предполагается определенное участие гормонов надпочечников и половых гормонов в развитии запора [10]. Некоторые исследователи полагают, что запор обусловлен высоким уровнем пептида YY [10]. В ряде исследований установлены высокие концентрации соматостатина в крови больных ИМТЗ, что с учетом его блокирующего действия на моторику может объяснить замедление транзита [10, 15]. У ряда больных было продемонстрировано наличие диффузного аганглиоза (отличающегося от болезни Гиршпунга) кишки на уровне энтеральных нервных сплетений [1]. У некоторых пациентов с ИМТЗ в толстой кишке снижена плотность клеток Кайала (Cajal cells) – кишечных пейсмейкеров, индуцирующих электрический импульс для сократительной активности [1]. Однако есть и противоположные данные. В ряде исследований содержание серотонина в слизистой оболочке толстой кишки при ИМТЗ было как понижено, так и повышено, а повышения уровня пептида YY и других пептидов, снижающих перистальтику, выявлено не было. При этом уровень энтероглюкагона, обладающего ингибирующим влиянием на моторику, был снижен, хотя следовало бы ожидать его повышения [15].
Противоречивость данных об изменениях модуляторов моторики при ИМТЗ связана в основном с разными условиями проведения исследований и различными методическими подходами. Но с нашей точки зрения, необходимо иметь в виду, что ИМТЗ не является единой нозологической формой (также, впрочем, как и СРК) и вариабельность регуляторных нарушений отражает патогенетическую неоднородность этой группы патологий (рис. 1).
Опиатная регуляция кишечных функций
История изучения опиатной регуляции в организме сравнительно непродолжительна. В 1971 г. были открыты опиатные рецепторы (ОР) в ЦНС (μ, κ, δ). В дальнейшем были обнаружены и другие типы ОК, но их функции до сих пор не изучены. В 1980-е гг. началось интенсивное изучение распределения ОР и их лигандов в организме: головном и спинном мозге, надпочечниках, сердечно-сосудистой системе, ЖКТ. Широкая распространенность ОР и опиоидных олигопептидов определяет спектр их регуляторных и триггерных влияний в организме.
Опиоидные эндогенные субстанции (эндорфины и энкефалины) являются регуляторными олигопептидами системного действия и опосредуют ряд физиологических эффектов как через
центральные, так и через периферические механизмы:
• анальгезирующее действие;
• регуляция поведенческих реакций;
• регуляция частоты сердечных сокращений;
• регуляция уровня артериального давления;
• влияние на висцеральные органы, прежде всего на ЖКТ.
центральные, так и через периферические механизмы:
• анальгезирующее действие;
• регуляция поведенческих реакций;
• регуляция частоты сердечных сокращений;
• регуляция уровня артериального давления;
• влияние на висцеральные органы, прежде всего на ЖКТ.
В ЖКТ обнаружено три основных типа ОР (μ, κ, δ), располагающихся как на мембранах гладких мышц, так и в ЭНС – в ганглиях подслизистого и межмышечного сплетений толстой и тонкой кишок, в интрамуральных волокнах и предположительно в железистом аппарате [5, 18–20].
Структуры, содержащие опиоидные пептиды в ЖКТ, распределяются следующим образом:
• эндокринные G-подобные клетки слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки;
• аналогичные клетки поджелудочной железы (предположительно);
• нейроны и волокна межмышечного сплетения Ауэрбаха;
• энкефалинергические волокна в составе блуждающего нерва;
• эффекторные клетки ЖКТ (гладкомышечные клетки, железистый аппарат).
• эндокринные G-подобные клетки слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки;
• аналогичные клетки поджелудочной железы (предположительно);
• нейроны и волокна межмышечного сплетения Ауэрбаха;
• энкефалинергические волокна в составе блуждающего нерва;
• эффекторные клетки ЖКТ (гладкомышечные клетки, железистый аппарат).
Таблица 2. Локализация и характер действия ОП.
Одной из важнейших функций опиатной системы организма является ее обезболивающее действие. Влияние экзогенных и эндогенных опиатов на болевую перцепцию достаточно хорошо изучено. Оно осуществляется через анальгезирующую систему организма, включающую энкефалинергические интернейроны в среднем и продолговатом мозге, лимбической системе, в задних рогах спинного мозга (табл. 2). Этот универсальный механизм реализуется при боли любого генеза и локализации (абдоминальной, нейро-мышечной, травматической, онкологической и др.). Конечный обезболивающий результат зависит от локали-зации эффекторных клеток – мишеней и болевых рецепторов в разных органах. Анальгезирующее действие наркотических средств основано именно на этом механизме. Тот же механизм является точкой приложения лекарственных препаратов – агонистов ОР при боли, развивающейся при СРК.
Двигательная функция ЖКТ регулируется, помимо прочего, опиатной системой в центральных и периферических структурах (табл. 2), при этом эндогенные и экзогенные опиаты влияют на моторику разными механизмами и разнонаправленно. С одной стороны, энкефалины действуют опосредованно, ингибируя холинергические стимулирующие нейроны и высвобождение ацетилхолина, подавляя таким образом моторную активность. С другой стороны, они ингибируют высвобождение ВИП из нейронов мышечной оболочки кишечника и стимулируют моторную активность кишки [5, 19]. Кроме того, энкефалины действуют непосредственно через ОР гладких мышц и ганглии ЭНС в зависимо-
сти от функциональной направленности ОР и степени аффинности вещества к тому или иному типу ОР. Так, κ-рецепторы блокируют возбуждающие нейроны ЭНС и угнетают моторику ЖКТ, в т. ч. толстой кишки, а μ- и δ-рецепторы блокируют тормозные нейроны ЭНС и вызывают стимуляцию моторики [20].
сти от функциональной направленности ОР и степени аффинности вещества к тому или иному типу ОР. Так, κ-рецепторы блокируют возбуждающие нейроны ЭНС и угнетают моторику ЖКТ, в т. ч. толстой кишки, а μ- и δ-рецепторы блокируют тормозные нейроны ЭНС и вызывают стимуляцию моторики [20].
Возможности медикаментозной терапии ИМТЗ
Лекарственные воздействия при ИМТЗ крайне затруднены, т. к. точные механизмы его развития не установлены. Весьма ограниченный эффект обеспечивают высокие дозы стимулирующих слабительных [1], к которым постепенно развивается привыкание. Осмотические слабительные также малоэффективны. Предпринимались не очень удачные попытки лечить ИМТЗ макролидами, в частности эритромицином, поскольку он стимулирует моторику, увеличивая синтез мотилина. Большая часть прокинетиков по разным причинам также не оправдала себя при этой патологии. Прокинетики – блокаторы дофаминовых рецепторов (метоклопрамид, домперидон) эффективны только при атониях и гипотониях верхних отделов ЖКТ в силу особенности распределения дофаминовых рецепторов. Кроме того, дофамин в толстой кишке вызывает действие, противоположное оказываемому на желудок. Дофамин вызывает не расслабление, а стимуляцию сокращений гладкой мускулатуры толстой кишки, следовательно, его блокаторы будут вызывать дополнительную релаксацию. Цисаприд, на который возлагали большие надежды, отозван с фармацевтического рынка из-за побочных эффектов. Агонист серотониновых рецепторов 4-го типа (5-НТ4) тегасерод, показавший хороший результат при запорах, тоже не вышел на рынок.
В настоящее время значительно возрос интерес к опиатной системе в связи с синтезом новых субстанций, избирательно влияющих на ОР. В последние годы синтезировано два новых препарата (алвимопан и метилналтрексон), которые являются селективными μ-опиатными антагонистами периферического действия [21–23]. В России они пока не зарегистрированы. Несколько серий клинических испытаний продемонстрировали их хорошую эффективность при атонических запорах после операций (постоперационный илеус) [24, 25]. Причинами развития этой патологии является как сама операция на ЖКТ, так и применение наркотиков для обезболивания. Стимуляция μ-рецепторов ЖКТ препаратами группы морфина в этом случае вызывает усиление паралитической непроходимости у хирургических больных [25].
Результаты недавних экспериментальных исследований пока рано оценивать. Так, хорошо известный μ-опиатный антагонист налоксон в определенных условия индуцировал моторную активность кишечника крыс, а новый μ-опиатный агонист Damgo вызывал значимое ингибирование моторики. В том же исследовании высокоселективный κ-агонист U50488H существенно подавлял кишечную моторику, а такой же селективный антагонист не привел к ожидаемой стимуляции и не оказал на моторику кишки вообще никакого действия [26].
Таким образом, в арсенале врача сейчас практически нет средств, стимулирующих двигательную активность толстой кишки. Существующие на сегодняшний день агонисты опиатных рецепторов этой функцией не обладают. Единственным реально действующим лекарственным препаратом для этой цели является тримебутин (Тримедат) – полный агонист всех трех типов ОР (табл. 3).
Таблица 3. Лекарственные препараты – агонисты опиатных рецепторов в ЖКТ.
Тримебутин является универсальным регулятором моторики ЖКТ. Механизм его действия связан со стимуляцией энкефалиновых рецепторов на протяжении всего ЖКТ; на другие рецепторы он не действует. Тримебутин влияет на моторику несколькими путями. Во-первых, будучи полным агонистом ОР, препарат оказывает прямое действие на гладкомышечные клетки через рецепторы на миоцитах и в ганглиях ЭНС, имитируя действие энкефалинов. При этом связывание с κ-рецепторами приводит к снижению мышечной активности, а связывание с μ- и δ-рецепторами вызывает ее стимуляцию. Во-вторых, тримебутин влияет на выделение кишечных пептидов: повышает уровень мотилинаи снижает содержание ВИП, стимулируя моторику [19]. Вследствие гармонизации функции отдельных энкефалиновых рецепторов он оказывает модулирующее (стимулирующее или расслабляющее) влияние на тонус гладкой мускулатуры ЖКТ в зависимости от ее исходного состояния.
Тримебутин продемонстрировал выраженное влияние на функции толстой кишки при СРК [27–29]. При этом он не только действовал как спазмолитик, но и купировал характерный болевой синдром [27]. По-видимому, препарат влияет на болевую перцепцию путем описанных выше центральных и периферических механизмов, включая повышение порога болевой чувствительности, модификацию оценки боли [19].
Ряд клинических исследований посвящен влиянию тримебутина на индукцию двигательной функции различных отделов ЖКТ. Так, он приводит к ускорению опорожнения желудка у больных функциональной неязвенной диспепсией, нормализует работу сфинктера Одди после холецистэктомии [30–32].
В контексте данного сообщения наиболее интересны две работы. В одном из исследований Тримедат был эффективным при лечении пациентов с хроническим идиопатическим запором. При этом препарат повышал электрофизиологическую активность кишечника и достоверно ускорял толстокишечный транзит по сравнению с группой плацебо (60 часов против 95 соответственно) и исходными цифрами (60 часов против начальных 105) [33].
Во втором исследовании тримебутин в дозе 400 мг в сутки внутривенно эффективно устранял послеоперационный парез кишечника и сокращал время восстановления кишечной моторики у пациентов, перенесших операцию на брюшной полости [19]. Все приведенные данные свидетельствуют о положительном терапевтическом действии тримебутина на различные функции ЖКТ, в т. ч. указывают на его способность стимулировать активность гладкой мускулатуры толстой кишки при ИМТЗ. Однако исследования при этой патологии не носили характер рандомизированных. Необходимы расширенные контролируемые исследования в этой области.
