Рак молочной железы (РМЖ) является самой распространенной злокачественной опухолью среди женщин всего мира, метастатическая его форма до сих пор занимает лидирующие позиции в структуре женской смертности [1]. Несмотря на успехи в лечении, метастатическая болезнь остается неизлечимой. Главными целями терапии распространенного РМЖ являются купирование симптомов болезни и увеличение продолжительности жизни. На сегодняшний день мы располагаем целым арсеналом препаратов для лечения РМЖ, но, несмотря на это, медиана выживаемости при IV стадии болезни не превышает 3 лет. Основными достижениями последних лет, действительно повлиявшими на продолжительность жизни больных, стали таргетные анти-HER2 препараты и новые опции эндокринотерапии.
В настоящее время практически все фармкомпании сосредоточены на разработках таргетной и/или иммунотерапии. Изучения и внедрения в практику новых цитостатических агентов практически не происходит, хотя для многих пациентов, не имеющих мишеней для проведения специального лечения, именно цитостатические агенты остаются единственной перспективой лечения. И здесь по-прежнему основную роль играют антрациклины и таксаны, являющиеся препаратами выбора, способными значимо повлиять на показатели выживаемости. За их пределами мы располагаем достаточным на первый взгляд количеством агентов, таких как капецитабин, эрибулин, гемцитабин, винкоалколоиды, препараты платины. На практике же химиотерапия III и последующих линий оказывается все менее эффективной, принося лишь небольшой прирост к выживаемости и зачастую вызывая непреодолимую токсичность.
Появление нового препарата каждый раз дает надежду на увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациента.
Икземпра – представитель нового класса цитостатических препаратов
Эпотилоны представляют собой новый класс противоопухолевых препаратов. Впервые выделенные из микобактерий Sorangium сellulosum, они относятся к макролидам и являются противоопухолевыми антибиотиками. Основной механизм действия заключается в их способности стабилизировать микротрубочки, тем самым блокируется митотическая активность, что в итоге приводит к запуску программы апоптоза [2].
В 2007 г. FDA (Food and Drug Administration) одобрила для клинического применения иксабепилон (Икземпра), полусинтетический аналог эпотилона В. По своему механизму действия препарат схож с таксановыми агентами. Однако в доклинических и клинических исследованиях была продемонстрирована терапевтическая эффективность иксабепилона в случае как первичной, так и приобретенной резистентности к паклитакселу [3].
Резистентность опухолевых клеток к таксанам связывают с гиперэкспрессией βIII-тубулина, одной из 9 изоформ тубулина, ответственной за гетеродимеризацию с α-изотипом для формирования микротрубочек, необходимых для деления клетки. Паклитаксел связывает преимущественно β1-тубулин и не способен блокировать β-тубулин III класса [4]. В то время как эпотилоны способны блокировать β-тубулин как I, так и III классов.
Важным фактором также является то, что эпотилоны не являются мишенью для P-гликопротеиновой помпы, элиминирующей химиотерапевтические агенты из опухолевой клетки [3]. Гиперэкспрессия Р-гликопротеина сопряжена с резистентностью к основным группам препаратов: таксанам, антрациклинам и винкаалкалоидам.
В доклинических исследованиях иксабепилон продемонстрировал высокую противоопухолевую активность относительно клеточных линий РМЖ, толстой кишки, рака легкого и почки [5]. На основании этих данных был инициирован ряд клинических исследований. В данном обзоре мы приводим результаты наиболее значимых клинических исследований при РМЖ.
Иксабепилон при метастатическом РМЖ
Способность преодолевать резистентность к таксанам была подтверждена в двух близких по дизайну исследованиях II фазы [6, 7]. У больных метастатическим РМЖ, имевших прогрессирование после антрациклин-содержащих режимов и терапии таксанами, удалось достичь объективного ответа на монотерапию иксабепилоном от 22% пациенток с медианой времени до прогрессирования более 2,5 и медианой общей выживаемости (ОВ) – 7,9 месяца.
В исследовании E.A. Perez и соавт. с участием 126 интенсивно предлеченных больных, успевших получить как минимум 2 линии химиотерапии по поводу метастатической болезни с включением таксанов, антрациклинов и капецитабина, была продемонстрирована эффективность монотерапии иксабепилоном в 11,5% наблюдений. Медиана длительности эффекта составила 5,7, медиана ОВ – 8,6 месяца [8].
Ожидаемо более высокие показатели эффективности были достигнуты в исследованиях II фазы у больных, не получавших в анамнезе терапию таксанами. Так, в исследовании H. Roché и соавт. [9] эффективность монотерапии иксабепилоном в 1-й линии лечения метастатического РМЖ у больных, получавших в адъюванте только антрациклины, составила 41,5%. Медиана длительности эффекта – 8,2 месяца (95 % доверительный интервал [ДИ] – 5,7–10,2 месяца) а медиана ОВ – 22 месяца (95 % ДИ – 15,6–27,0).
В небольшом исследовании, включившем 23 больных, не получавших таксан-содержащую терапию по поводу метастатического РМЖ [10], частота частичных ответов составила 57%, еще 23% больных имели длительную стабилизацию болезни.
Применение комбинации иксабепилона с капецитабином в отношении больных метастатическим или местно-распространенным РМЖ была одобрена на основании 2 крупных рандомизированных исследований III фазы (BMS046 и BMS048), включивших более 2000 больных [11, 12]. Исследования имели аналогичный дизайн: пациентки с подтвержденной резистентностью к таксанам и резистентностью либо достижением лимитирующей дозы антрациклинов, рандомизировались в две группы. В контрольной группе пациентки получали капецитабин по 2,5 г/м2/сут в течение 14 дней 21-дневного цикла. Терапия экспериментальной группы предполагала инфузию иксабеплона в дозе 40 мг/м2 в 1-й день цикла, далее – прием капецитабина в дозе 2 г/м2/сут в течение 14 дней 21-дневного цикла. В первом исследовании применение комбинации препаратов позволило повысить частоту объективных ответов с 14% в контрольной группе до 35% (р<0,0001), увеличить время до прогрессирования с 4,2 до 5,8 месяца, снизив риск прогрессирования заболевания в экспериментальной группе на 25% (отношение рисков [ОР]=0,75; 95% ДИ – 0,64–0,88; р=0,0003) [11].
Во втором исследовании комбинированная терапия достоверно улучшила показатели времени до прогрессирования с 4,4 до 6,2 месяца (ОР=0,79, 95% ДИ – 0,69–0,90; р=0,0005), отмечена также тенденция к увеличению ОВ с достоверным снижением риска смерти на 20% (ОР=0,85; р=0,02). Токсичность ожидаемо была выше в группе комбинированного лечения. Так, нейтропения 3–4-й степеней встречалась в 68% по сравнению с 11% контрольной группы, вторым по частоте побочным эффектом была сенсорная нейропатия, которая отмечалась у каждой четвертой больной в группе комбинированного лечения [12, 13].
Больные с симптомными метастазами требуют особого внимания со стороны клиницистов: для данной категории пациентов на первое место выходит купирование проявлений болезни, улучшение качества жизни. В объединенном анализе двух исследований III фазы применение комбинации иксабепилона с капецитабином симптомными больными имело явное преимущество перед монотерапией капецитабином, значимо увеличив ОВ до 12,3 против 9,5 месяцев в контрольной группе (ОР=0,75, 95% ДИ – 0,63–0,90; р=0,0015) и выживаемость без прогрессирования до 4,6 против 3,1 месяца соответственно (ОР=0,76, 95% ДИ – 0,64–0,90; р=0,0021). Частота и степень побочных эффектов были абсолютно сопоставимыми в двух группах [14].
Иксабепилон и паклитаксел. В 2013 г. опубликованы результаты исследования II фазы, сравнивавшего эффективность и безопасность стандартного режима 1-й линии лечения метастатического HER2-отрицательного РМЖ: паклитаксел еженедельно+бевацизумаб каждые 2 недели и две модификации режима иксабепилон+бевацизумаб: с еженедельными введениями иксабепилона в дозе 16 мг/м2 и 3-недельными введениями в дозе 40 мг/м2 [15]. В данном исследовании была продемонстрирована сопоставимая с комбинацией паклитаксел+бевацизумаб эффективность режима бевацизумаб+иксабепилон в 3-недельном режиме. Частота достижения объективного ответа в этих группах составила 63 и 71% при медиане времени до прогрессирования 13,5 и 11,9 месяца соответственно, в группе с еженедельным применением частота объективных ответов составила 48%, медиана времени до прогрессирования – 9,6 месяца. Самым частым видом токсичности была нейтропения 3–4-й степеней, которая отмечалась у 60% больных при использовании комбинации бевацизумаб+иксабепилон в 3-недельном режиме. В то же время частота фебрильных нейтропений составила 2,2%.
В более позднем исследовании III фазы сравнивались еженедельные введения иксабепилона, паклитаксела и наб-паклитаксела в комбинации с бевацизумабом в качестве 1-й линии лечения метастатического РМЖ [16]. Медиана времени до прогрессирования в группе паклитакел+бевацизумаб составила 11 месяцев, в группе терапии наб-паклитакселом – 9,3 месяца, в группе с иксабепилоном – 7,4 месяца. Такие результаты, возможно, были обусловлены использованием нестандартного режима иксабепилона (еженедельнеые введения), а как было показано в исследовании H.S. Rugo и соавт. [15] эффективность 3-недельного режима введения значимо превосходила эффективность еженедельных введений.
Иксабепилон и эрибулин. Эрибулин – еще один новый цитостатик, относительно недавно зарегистрированный для применения больными метастатическим РМЖ, ранее получавшими антрациклины и таксаны. Обладает антимитотической активностью, действуя на микротрубочки. В отличие от таксанов и эпотилонов основной механизм действия заключается в способности эрибулина секвестрировать тубулин до неактивных агрегатов, нарушая структуру микротрубочек и тем самым блокируя митоз [17].
В сравнительном исследовании иксабепилона и эрибулина во 2-й и последующих линиях терапии метастатического РМЖ [18], основной целью которого было сравнить частоту развития нейропатии, достоверных различий в частоте достижения объективного ответа отмечено не было (р=0,13), также значимо не отличались медианы времени до прогрессирования: 104 дня в группе эрибулина и 95 дней в группе терапии иксабепилоном. В числовом выражении частота развития периферической нейропатии была несколько выше в группе иксабепилона – 44 против 31,4% в группе эрибулина, однако разница оказалась статистически недостоверной (р=0,16). Стоит также отметить, что на фоне применения иксабепилона чаще развивалась сенсорная нейропатия 1–2-й степеней, которая быстро регрессировала на фоне снижения доз препарата. Признаки нейропатии быстрее развивались в группе терапии иксабепилоном (медиана – 11,6 недели), нежели в группе эрибулина (35,9 недели). Однако и регрессировали симптомы нейропатии быстрее в группе иксабепилона – в течение 10,1 недели, тогда как в группе эрибулина на это требовалось 48,4 недели.
Иксабепилон при метастатическом HER2-положительном РМЖ
В настоящее время применение анти-HER2 терапии при HER2-положительном метастатическом РМЖ является неоспоримым стандартом лечения. Еще в ранних исследованиях было продемонстрировано, что добавление трастузумаба к монотерапии паклитакселом увеличило частоту объективных ответов с 16 до 38% (р<0,001) [19, 20]. Позже в исследовании III фазы [21, 22] было показано, что добавление к данной комбинации карбоплатина позволило достичь частоты объективных ответов в 57% наблюдений при медиане выживаемости без прогрессирования в 10,7 месяца в экспериментальной группе против 7 месяцев в контрольной группе (р=0,03).
В исследовании II фазы, посвященном изучению эффективности применения комбинации трастузумаба с иксабепилоном больными метастатическим HER2-положительным РМЖ как предлеченных (до 3-й линий терапии), так и не получавших ранее лечения по поводу метастатической болезни, частота достижения объективных ответов в общей группе больных составила 51% [23].
В другом исследовании II фазы [19], целью которого было изучение эффективности режима иксабепилон+карбо-платин+трастузумаб у больных метастатическим HER2-положительным РМЖ в 1-й линии лечения, частота достижения объективного ответа составила 41% [95% ДИ – 26–58%] и еще 15% больных имели стабилизацию болезни более 6 месяцев. Время до прогрессирования болезни составило 7,1 месяца (95% ДИ – 5,5–5,7), медиана ОВ – 34,7 месяца (95% ДИ – 21,4 – НД). И хотя исследование не достигло своей основной цели – частоты объективных ответов у 75% больных, режим оказался достаточно эффективным и обладал умеренной и управляемой токсичностью. Частота нейтропений 3–4-й степеней составила 49%, частота периферической нейропатии – 6,8%.
Иксабепилон в неоадъювантной терапии РМЖ
Неоадъювантные исследования позволяют оценить не только клинический, но и патоморфологический ответ опухоли на проводимую терапию. Как известно, достижение полного патоморфологического регресса опухоли является суррогатным маркером увеличения безрецидивной выживаемости и ОВ [24, 25].
В настоящее время мы располагаем результатами двух исследований, оценивающих эффективность применения иксабепилона в неоадъювантных режимах лечения РМЖ.
В исследовании J. Baselga и соавт. [26], включившем 161 больную местнораспространенным РМЖ вне зависимости от подтипа опухоли, была изучена эффективность монотерапии иксабепилоном в дозе 40 мг/м2 каждые 3 недели. После 4 курсов лечения полный патоморфологический регресс в первичной опухоли был достигнут у 18% больных, патоморфоз в первичной опухоли и регионарных л/узлах – 11% больных. Такие результаты вполне сопоставимы с данными других исследований, оценивавших эффективность монотерапии цитостатиками в неоадъювантных режимах. Важно отметить, что наибольшая частота достижения полного морфологического регресса была в группе больных, чьи опухоли не экспрессировали рецепторы эстрогенов и прогестерона, и составила 33%.
В рандомизированном исследовании 313 больных [27] ранним РМЖ была продемонстрирована сопоставимая эффективность 2 вариантов неоадъювантной химиотерапии: 4АС (доксорубицин/эпирубицин) →4P и 4АС→4 курса иксабепилоном. Частота достижения полных патоморфологических ремиссий была равной в двух группах и составила 25,2 и 24,3% соответственно (р=0,89).
Иксабепилон в адъювантной терапии РМЖ
Высокие результаты, продемонстрированные в неоадъювантных исследованиях, подтолкнули к изучению иксабепилона в качестве агента для адъювантной терапии.
В рандомизированное исследование PACS08 [28] были включены 762 больных, радикально прооперированных по поводу HER2-отрицательного РМЖ с неблагоприятным прогнозом: опухоли 592 пациенток имели трижды негативный фенотип, у пациенток с другими подтипами опухоли отмечено поражение регионарных лимфоузлов. Сравнивался стандартный адъювантный режим 3АС→3 курса доцетакселом и режим 3АС→3 курса иксабепилоном в 3-недельном режиме. В исследовании было продемонстрировано, что при медиане наблюдения 36 месяцев отдаленные результаты адъювантного применения иксабепилона и паклитаксела после 3 курсов химиотерапии АС были сопоставимыми в отношении как безрецидивной выживаемости, так и ОВ (ОР=1,2; р=0,25 и ОР=1,8; р=0,47 соответственно). Как и в исследованиях при использовании иксабепилона при метастатическом РМЖ наиболее часто встречавшейся токсичностью была гематологическая и полинейропатия [29].
Эффективность иксабепилона в адъювантном режиме при трижды негативном РМЖ была изучена в исследовании TITAN, включившем 614 больных ранним РМЖ, рандомизированных в соотношении 1:1 на получение 4 курсов АС с последующим проведением либо 4 курсов иксабепилона, либо 12 еженедельных введений паклитаксела. Медиана возраста включенных пациенток составила 54 года, метастазы в регионарных лимфоузлах имелись у 32% больных, 50% пациенток на момент хирургического лечения имели размеры опухоли от 2 до 5 см. И в этом исследовании отдаленные результаты проведенной адъювантной химиотерапии были сопоставимыми в обеих группах. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в группе терапии иксабепилоном составила 87,1% по сравнению с 84,7% в группе терапии паклитакселом, 5-летняя ОВ в обеих группах оказалась идентичной и составила 89,7 и 89,6% соответственно [30]. Следует отметить, что прекращение адъювантной химиотерапии по причине токсичности (наиболее часто в связи с полинейропатией) чаще требовалось при использовании еженедельного паклитаксела, чем при терапии иксабепилоном: в 16 и 8% случаев соответственно. Нейтропения 3–4-й степеней отмечалась нечасто: в 11% при использовании иксабепилона и в 6% – при терапии еженедельным паклитакселом. Новых данных о токсичности иксабепилона при использовании препарата после 4 курсов адъювантной химиотерапии в режиме АС получено не было.
Иксабепилон при трижды негативном РМЖ
Применение иксабепилона при трижды негативном РМЖ (ТНРМЖ) стоит выделить в отдельный раздел. Химиотерапия является основным, а в реальной клинической практике – единственным методом лечения данной агрессивной формы болезни.
Больные трижды негативным метастатическим РМЖ не являются кандидатами для применения эндокринотерапии или анти-HER2-таргетной терапии и при этом не имеют большого успеха от применения стандартных схем терапии [31]. В связи с этим новые химиотерапевтические агенты рассматриваются как реальная возможность добиться клинического эффекта именно от данной группы больных. Еще в 2010 г. E.A. Peres и соавт. [32] проанализировали результаты терапии иксабепилоном больных метастатическим и местнораспространенным ТНРМЖ на основании 7 ранее опубликованных исследований. Частота достижения полного патоморфологического регресса опухоли на фоне неоадъювантного применения иксабепилона больными ТНРМЖ достигла 26%, в то время как при других фенотипах эта цифра составила 15%.
Эффективность иксабепилона при метастатической болезни варьировалась от 6 до 55% в зависимости от линии терапии и не зависела от фенотипа опухоли. В объединенном анализе исследований III фазы, упомянутых ранее [11–13], по изучению комбинации иксабепилона с капецитабином частота достижения объективного ответа при ТНРМЖ составила 31%. Медиана выживаемости без прогрессирования была значимо выше у больных ТНРМЖ, получивших комбинацию препаратов по сравнению с монотерапией капецитабином: 4,2 против 1,7 месяца (ОР=0,63 [0,52–0,77]). Отмечена также тенденция к увеличению ОВ (10,3 против 9,0 месяца соответственно; ОР=0,87 [0,71–1,07]). Профиль токсичности у больных ТНРМЖ был абсолютно сопоставимым с профилем токсичности у больных другими типами опухолей.
Как было отмечено ранее, адъювантная терапия с включением иксабепилона была высокоэффективной именно в группе ТНРМЖ. Полученные результаты абсолютно сопоставимы по эффективности с классическими комбинированными режимами адъювантной терапии.
Заключение
Иксабепилон (Икземпра) является представителем нового класса цитостатических препаратов – эпотилонов. Благодаря уникальному антимитотическому механизму действия он продемонстрировал эффективность для больных, имевших первичную или приобретенную резистентность к препаратам таксанового ряда. Икземпра обладает предсказуемой и контролируемой токсичностью в любой линии терапии.
В настоящее время одобрено применение иксабепилона в дозе 40 мг/м2 каждые 3 недели в качестве монотерапии больных метастатическим или местнораспространенным РМЖ, ранее получавших терапию таксанами, антрациклинами и капецитабином, либо в комбинации с капецитабином 2 г/м2/сут 14 дней, каждые 3 недели у больных, ранее его не получавших.
Представляется интересным дальнейшее изучение комбинаций препарата как с другими цитостатиками, так и с препаратами направленного действия или онкоиммунными препаратами. Перспективен дальнейший отбор больных, способных получить максимальную выгоду от применения иксабепилона, на основе молекулярно-биологических и генетических маркеров.
Наиболее перспективным, на наш взгляд, является применение Икземпры при ТНРМЖ. На основе имеющихся проспективных данных именно эта категория больных имела наибольший выигрыш эффективности от применения иксабепилона. Токсичность при этом была абсолютно сопоставимой с токсичностью больных другими фенотипами первичной опухоли. Ожидаемо результаты были выше у больных, имевших в анамнезе меньшее число линий химиотерапии.
Применение иксабепилона больными HER2-положительным РМЖ также оказалось высокоэффективным без повышения риска развития токсичности на фоне совместного применения с анти-HER2 терапией.
Появление новых эффективных цитостатиков востребовано в повседневной клинической практике. Пока это остается основным методом лечения наших больных. Каждый такой препарат демонстрирует может и небольшую, но значимую прибавку в выживаемости и за счет купирования симптомов болезни улучшает качество жизни больных.
