Введение
Остеопороз (ОП) – системное заболевание скелета, встречающееся преимущественно у людей пожилого и старческого возраста и проявляющееся переломами различной локализации. Вся лекарственная и немедикаментозная терапия ОП направлена на достижение главной цели – снижение риска переломов.
Большие эпидемиологические исследования, проведенные во многих странах мира, показали, что частота переломов с возрастом увеличивается, поскольку начиная с 50 лет у женщин и несколько позже у мужчин постепенно, но неуклонно снижается минеральная плотность костной ткани (МПК) [1]. МПК является основной детерминантой прочности кости, что позволило использовать этот показатель в качестве критерия диагностики ОП [2]. Однако риск некоторых типов остеопоротических переломов с возрастом увеличивается быстрее, чем это можно было бы предположить на основании физиологического снижения МПК [3]. Вместе с тем следует иметь в виду, что прочность кости определятся не только ее плотностью, но и другими качественными характеристиками.
С клинической точки зрения о качестве кости стали говорить после того, как было обращено внимание на некоторые факты. Во-первых, лишь в 50 % случаев патологические остеопоротические переломы возникали у женщин, у которых ОП был диагностирован на основании костной денситометрии (Т-критерий < -2,5 стандартных отклонений), а в остальных случаях переломы развивались при более высоких показателях МПК – при остеопении (-1,0 ≤ Т-критерий < -2,5 стандартных отклонений) [4]. Во-вторых, в некоторых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) было продемонстрировано снижение риска переломов при использовании антиостеопоротических препаратов в отсутствие снижения или при незначительном повышении МПК. Эти данные послужили поводом к исследованию микроструктуры кости по ряду параметров, однако на первых этапах требовалось проведение биопсии кости, что было возможно лишь в РКИ, а не в широкой клинической практике. Позже новые технологии лучевой диагностики позволили проводить микрокомпьютерную томографию различных участков скелета. По сути, сегодня мы можем говорить о прижизненной неинвазивной биопсии кости. В настоящее время практически все РКИ включают этот метод диагностики.
Внедрение костной денситометрии в качестве основного метода выявления ОП на том этапе заболевания, когда у пациента отсутствуют переломы, позволило сформулировать показания к началу медикаментозной профилактики и лечения. Справедливо ли считать, что обоснованием для инициации лекарственной терапии может служить только измерение МПК? Нет сомнений, что лечение показано больным, у которых в анамнезе есть хотя бы один перелом, развившийся в результате низкоэнергетической травмы (или падения). В этих случаях показатели костной денситометрии позволяют только уточнять диагноз. С другой стороны, положительная динамика МПК свидетельствует об эффективности терапии в целом вне зависимости от того, насколько возросли ее показатели в процентах по Т-критерию. Иных суррогатных маркеров эффективности лечения применительно к конкретному пациенту пока не существует.
Клиническая ситуация выглядит сложнее, когда МПК меньше -2,5 SD, т. е. диагноз ОП подтвержден инструментальным методом, но никаких переломов не было на протяжении всей жизни. При этом женщина находится в менопаузе, ее возраст меньше 60 лет и у нее нет каких-либо значимых факторов риска ОП и переломов. До настоящего времени врач самостоятельно принимал решение о начале антиостеопоротической лекарственной терапии. Если терапия назначалась, то в дальнейшем возникали вопросы: как долго проводить лечение и когда его можно прекратить, какое значение МПК должно быть достигнуто? Единственный определенный ответ на поставленные вопросы можно сформулировать следующим образом – антиостеопоротические препараты следует назначать на срок не менее 3 лет, поскольку в РКИ именно за этот период удавалось статистически значимо снижать риски как позвоночных, так и внепозвоночных переломов, включая перелом шейки бедра. Однако следует напомнить, что чаще всего в РКИ включались женщины в возрасте старше 60 лет с ОП, установленным по результатам денситометрии, при этом в качестве одного из критериев включения могло (или должно было) быть наличие остеопоротических переломов, а также определялись дополнительные факторы риска ОП. Таким образом, отечественные и зарубежные/международные рекомендации по профилактике и лечению ОП основываются на популяционных исследованиях [5].
Лекарственная терапия ОП должна быть продолжена до 5–7 лет в тех случаях, когда у пациента имеет место осложненная форма заболевания, о чем свидетельствуют продленные РКИ. Следует стремиться к достижению возрастной популяционной “нормы” МПК, когда Z-критерий составит 100 %, хотя это значение достаточно условно.
Клиническое значение расчета абсолютного риска переломов (индекс FRAX)
Для определения вариантов индивидуализированной терапии необходимо учитывать особые специфические факторы риска ОП, наличие сопутствующей патологии, проводимую лекарственную терапию и многое другое. Индекс FRAX (Fracture Risk Assessment Tools) в определенной мере дает возможность обеспечить такой подход, поскольку учитывает не только или даже не столько показатели МПК, но и другие клинические, а также демографические факторы риска ОП и переломов у конкретного пациента. Индекс FRAX позволяет отдельно оценивать абсолютный риск перелома шейки бедра и других остеопоротических переломов вместе взятых (компрессионных переломов позвоночника, дистального отдела предплечья, проксимального отдела плечевой кости и шейки бедра) и указывает на вероятность возникновения данных переломов на протяжении последующих 10 лет жизни человека [6]. Понятно, что чем ниже значение МПК шейки бедра и больше факторов риска ОП, тем выше абсолютный риск переломов. Особую ценность этот показатель представляет в ситуациях, когда нет возможности провести костную денситометрию. Осталось решить вопрос: при каком значении абсолютного риска переломов следует назначать лекарственную терапию? Так, в США и Канаде приняты следующие показатели: > 3 % для перелома бедра и > 20 % для всех других переломов. Именно такая модель апробируется во многих странах для доказательства ее адекватности с учетом клинических параметров и фармакоэкономических данных. Однако авторы, разработавшие индекс FRAX, ни в коей мере не настаивают на том, чтобы врач использовал только этот показатель. Решение о начале терапии должно приниматься исходя из этих и других данных о больном. Никакие инструменты и математические модели не могут заменить клиническое мышление. Ответственность за лечение, его эффективность и безопасность все равно будет возложена на лечащего врача, а не на разработчиков различных инструментов, тем более что индекс FRAX имеет ряд ограничений и не учитывает такой важный параметр, как риск падений, особенно среди людей старшего возраста.
В настоящее время индекс FRAX применим для 42 стран всех континентов (www.shef.ac.uk/FRAX/), в т. ч. для России с января 2012 г.
Лекарственные средства для профилактики и лечения остеопороза
Консервативная терапия ОП предусматривает сочетанное применение комбинированных препаратов кальция и витамина D, специфических препаратов для лечения остеопороза, а также воздействие на модифицируемые факторы риска ОП и переломов. В клинической практике часто сложно бывает сделать выбор в пользу того или иного препарата. Однако приоритетность указанных групп препаратов на сегодняшний день четко определена в Российских клинических рекомендациях по диагностике, профилактике и лечению остеопороза (2005, 2009).
Препараты кальция и витамина D
Исходя из результатов опросов врачей и пациентов, данных о приверженности больных лечению, можно утверждать, что отношение к препаратам кальция и витамина D в большей степени скептическое, чем оптимистическое. Авторы статьи стоят на позиции их полезности, учитывая представленные ниже основные положения, вытекающие из научных обзоров, РКИ и мета-анализов.
Установлен и не подвергается сомнению тот факт, что недостаточное содержание кальция и витамина D в организме приводит к снижению костной массы и возрастанию риска переломов, особенно среди людей старшего возраста [7]. Причин для формирования дефицита витамина D много, и все они должны подвергаться анализу. Наиболее надежным способом выявления такого дефицита является его определение по содержанию 25(ОН)D в сыворотке крови. Оптимальной концентрацией 25(ОН)D, при которой наблюдаются наибольшие значения МПК и снижаются риски падений, считается 80–100 нмоль/л [8]. Известно, что у людей, имевших остеопоротические переломы, дефицит витамина D наблюдался значительно чаще. Однако, несмотря на ясность вопроса, клинические исследования по применению кальция и витамина D с целью профилактики переломов давали противоречивые результаты. Такая неоднозначность была обусловлена особенностями формирования выборки пациентов, их возрастом, условиями проживания, питания, используемыми дозами, длительностью лечения, а также комплаентностью.
В первое крупное РКИ, доказавшее эффективность применения комбинации кальция и витамина D, было включено более 3000 женщин, средний возраст которых составил 84 года. Через 18 месяцев от начала терапии холекальциферолом в дозе 800 МЕ/сут и кальция фосфатом в дозе 1200 мг/сут (в пересчете на элементарный кальций) отмечено снижение относительного риска (ОР) переломов шейки бедра на 43 % и любых внепозвоночных переломов – на 32 % [9].
В дальнейшем для формирования четкой позиции в отношении роли препаратов кальция и витамина D при ОП потребовались обобщенные данные многих клинических исследований. Мета-анализ, выполненный Н.А. Bischoff-Ferrari и соавт. в 2005 г., позволил сформулировать положение о минимальной эффективной дозе витамина D. Так, применение витамина D в дозе 700–800 МЕ как вместе с кальцием, так и без него приводило к снижению риска переломов бедра (ОР – 0,74; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,61–0,88) и других внепозвоночных переломов (ОР – 0,77; 95 % ДИ – 0,68–0,87) [10].
Исследование WHI (Women’s Health Initiative), в которое были включены 36 282 здоровые женщины в постменопаузе, получавшие комбинацию кальция и витамина D, показало, что значимо снижались риски переломов бедра у женщин в возрасте старше 60 лет (ОР – 0,79; 95 % ДИ – 0,64–0,98) при условии хорошей приверженности лечению данным препаратом [11].
В.М. Tang и соавт. подтвердили, что чем старше женщина, тем более эффективны комбинированные препараты кальция и витамина D. Мета-анализ 17 РКИ показал, что терапия была успешнее среди лиц старше 70 лет по сравнению с 50–70-летними женщинами при условии применения 1200 мг кальция и 800 МЕ витамина D [12].
Кокрановский обзор, выполненный на основе мета-анализа 8 исследований с участием 46 658 пациентов, показал, что лишь комбинация витамина D и кальция оказалась способной достоверно снизить ОР переломов шейки бедра на 16 % [13].
Важно отметить дополнительный эффект как нативного, так и активного витамина D на мышечную систему и нервно-мышечную регуляцию. Мета-анализ 5 РКИ показал, что у пациентов, получавших витамин D, наблюдалось снижение риска падений на 22 % по сравнению с группой плацебо [14]. Витамин D пока является единственным лекарственным средством, обладающим таким клиническим эффектом у людей пожилого возраста.
Оригинальная по постановке цели научная работа, опубликованная в 2009 г., показала, что большая эффективность препаратов лечения остеопороза наблюдалась среди пациентов с уровнем 25(ОН)D более 30 нг/мл [15].
Препараты для лечения остеопороза
Фармакотерапия ОП направлена на нормализацию процессов костного ремоделирования, замедление потери костной массы, что способствует предотвращению новых переломов, улучшению качества жизни пациента. Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике, профилактике и лечению ОП (2009), к препаратам первой линии относятся бисфосфонаты и стронция ранелат, которые имеют доказанную эффективность в отношении снижения риска переломов различной локализации [16]. Однако механизмы действия данных препаратов различны. Так, азотсодержащие бисфосфонаты (алендроновая кислота, ризедроновая кислота, золедроновая кислота) подавляют процессы костной резорбции, снижая риск позвоночных и внепозвоночных переломов, включая перелом проксимального отдела бедренной кости.
Вместе с тем во многих случаях требуется лечение, которое предусматривало бы стимуляцию костеобразования. Положительное влияние на костеобразование доказано для препаратов двух групп – анаболического действия (единственным препаратом из этой группы является паратгормон) и двойного действия (стронция ранелат). Паратгормон и стронция ранелат, как и бисфосфонаты, снижают риск основных остеопоротических переломов. Однако анаболический препарат – паратгормон (терипаратид) – усиливают не только формирование костной ткани, но и ее резорбцию.
Стронция ранелат имеет принципиально иной механизм действия, заключающийся в стимуляции костеобразования и одновременном подавлении костной резорбции. Экспериментальные и клинические исследования позволили доказать физиологическое влияние стронция ранелата на процессы костного ремоделирования. Доказано, что стронция ранелат оказывает прямое стимулирующее действие на остеобласты посредством активизации кальций-чувствительных рецепторов, увеличивая количество и репликацию клеток. Стронция ранелат способствует созреванию остеобластов из клеток-предшественников (преостеобластов). Вместе с тем препарат снижает экспрессию RANKL и увеличивает экспрессию остеопротегерина, что приводит к подавлению повышенной костной резорбции за счет уменьшения дифференцировки остеокластов.
В многоцентровом исследовании BIOPSY подтверждено, что показатели костеобразования (скорость костеобразования, скорость минерализации, объем минерализованных поверхностей) на фоне применения стронция ранелата выше, чем при применении алендроновой кислоты.
Имеются доказательства положительного влияния стронция ранелата на микроархитектонику как трабекулярной, так и кортикальной кости.
По завершении крупномасштабных 3-летних исследований SOTI и TROPOS пациенты продолжали прием стронция ранелата (Бивалоса) и прошли обследования на 5-й, 7, 8, 9 и 10-й годы непрерывной терапии. Риск общего количества новых периферических и позвонковых переломов снизился на 13,7 и 20,0 % соответственно через 10 лет терапии. Важно, что прирост МПК составил 34,5 % в поясничном отделе и 10,7 % в области шейки бедра. Высокая эффективность препарата сопровождалась отличной переносимостью и приверженностью пациентов лечению [17, 18].
На сегодняшний день доказательная медицина не располагает достаточным количеством данных о лечении ОП у людей старческого возраста (> 75–80 лет). Конечно, небольшая продолжительность предстоящей жизни этих пациентов требует делать акцент не только на повышении МПК, но и на снижении риска падений как основной причины переломов. Тем не менее важной составляющей качества жизни является физическая и социальная активность больных. Группой авторов [19] был проведен повторный анализ данных пациентов, включенных в исследования SOTI и TROPOS, исходя из выраженности синдрома старческой немощи (frailty) по критериям L.P. Fried (2001). Согласно результатам 3-летнего наблюдения, снижение риска вертебральных переломов наблюдалось во всех группах пациентов, получавших стронция ранелат (Бивалос) 2 г ежедневно, и было максимальным для пациентов с наиболее выраженным синдромом старческой немощи, имевших самый высокий риск переломов. Таким образом, для предотвращения одного нового вертебрального перелома у пациентов с синдромом старческой немощи в течение 3 лет нужно пролечить Бивалосом 5 таких больных с выраженными признаками синдрома (NNT = 5) и 13 пациентов с минимальными признаками этого состояния (NNT = 13).
Общие выводы
ОП относится к наиболее распространенным неинфекционным заболеваниям человека старшей возрастной группы и является главной причиной переломов различной локализации. В повседневной клинической практике врач любой специальности должен уделять повышенное внимание пациентам с факторами риска ОП, подробно собирать анамнез и осуществлять инструментальную (лучевую) диагностику ОП, включая костную денситометрию.
Основной задачей практикующего врача должна стать оценка индивидуальных факторов риска, инициация терапии специфическими препаратами для лечения остеопороза в сочетании с комбинированными препаратами кальция и витамина D. Только такая тактика позволит эффективно снижать риски переломов у людей пожилого и старческого возраста.
