Антибактериальная химиотерапия составляет основу этиотропного лечения пневмоний и широко применяется при лечении бронхитов и обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Первым шагом в лечении пневмоний всегда являются решение о начале антибактериальной терапии и правильный выбор антибактериального средства для исходной терапии, что во многом определяет течение и исход пневмонии.
Для того чтобы антибактериальная терапия была эффективной и рациональной, идеальным является применение антимикробного препарата, наиболее активного в отношении установленного возбудителя. Для этого желательно установить этиологию или по крайней мерезнать, какой патоген наиболее вероятен, оценить аллергологический анамнез и причины неэффективности предшествующей (если она проводилась) терапии. Необходимо решить, какие антибактериальные средства предпочтительны, определить дозу и ритм применения препарата, а также путь введения (пероральный или парентеральный). Весьма существенна и стоимость предполагаемой терапии.
В реальной жизни типичной является ситуация, когда возбудитель пневмонии до начала лечения неизвестен. Традиционное бактериологическое исследование мокроты занимает 3–4 дня и не всегда информативно. Микроскопия мазка мокроты, окрашенного по Граму, не обеспечивает идентификацию внутриклеточных агентов и малоинформативна, если принимались какие-либо антибактериальные препараты. Даже в условиях современного клинического стационара лишь у половины больных пневмонией удается достоверно установить возбудителя [4], причем этиологическая диагностика может длиться до 10 дней (максимальные сроки выделения гемокультуры). К экспресс-методикам можно отнести лишь определение в моче антигена легионеллы, но это исследование пока не получило широкого распространения. Поэтому почти всегда выбор антибиотика первого ряда осуществляется эмпирически. Врач принимает решение, основываясь на оценке эпидемиологической и клинической ситуации, знании спектра действия антибиотика и аллергологического анамнеза.
При лечении пневмонии тяжелого течения, когда ошибка в выборе препарата может оказаться драматической, рекомендуются сочетания антибактериальных средств, способные обеспечить подавление максимального количества возможных микроорганизмов.
У лиц молодого возраста без вредных привычек пневмонии обычно вызываются микоплазмой, хламидиями, пневмококками. У лиц старше 60 лет более частыми этиологическими агентами являются пневмококки и гемофильные палочки. При предшествующем хроническом бронхите возбудителем пневмонии могут быть гемофильные палочки и моракселла. Те же патогены характерны и для курильщиков, у которых привычка к курению неизменно ведет к развитию хронического бронхита. Внутриклеточные агенты: легионеллы, микоплазма, хламидии вызывают т. н. атипичные пневмонии, по частоте уступающие только пневмококковой инфекции. Микоплазма и хламидии также могут быть причиной обострений хронического бронхита/ХОБЛ.
Респираторные фторхинолоны
В последние годы значительный интерес проявляется к т. н. респираторным фторхинолонам последних поколений [1, 3–6], к которым относятся разрешенные к применению в России левофлоксацин и моксифлоксацин. Широко применявшиеся ранее при лечении бронхолегочных инфекций офлоксацин и ципрофлоксацин обладали невысокой активностью в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков и стрептококков, что снижало их эффективность при лечении внебольничных пневмоний (ВП).
Левофлоксацин и моксифлоксацин в отличие от фторхинолонов предшествующих поколений эффективно подавляют грамположительные микроорганизмы. Эти фторхинолоны высокоактивны в отношении грамположительных микроорганизмов: стрептококков, пневмококков, стафилококков, листерий, коринебактерий и в меньшей степени способны подавлять энтерококки. Антибактериальные препараты этой группы обладают также высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий: гемофильных палочек, моракселлы, ацинетобактера, энтеробактера, цитробактера, гонококка. Несколько ниже эффективность этих препаратов в отношении синегнойной и кишечной палочек и клебсиеллы.
Левофлоксацин и моксифлоксацин высокоактивны в отношении внутриклеточных микроорганизмов – легионелл, микоплазм, хламидий. Они также подавляют микобактерии туберкулеза и некоторые анаэробы. В последние годы [4, 6] левофлоксацин и моксифлоксацин рассматриваются как альтернативное средство для монотерапии внутрибольничных пневмоний, вызванных полирезистентными штаммами грамотрицательных палочек, включая легионеллу. Респираторные фторхинолоны хорошо всасываются и обладают высокой биодоступностью (левофлоксацин до 99 %, моксифлоксацин до 92 %). При этом создаются высокие концентрации препаратов в слизистой оболочке бронхов, альвеолярных макрофагах, легочной паренхиме, превышающие концентрации в сыворотке крови. Существенно, что особенности фармакокинетики препаратов позволяют применять их один раз в сутки [1, 3–5].
Левофлоксацин и моксифлоксацин обычно хорошо переносятся. Им в меньшей степени, чем другим фторхинолонам, свойственны гепато- и фототоксичность, удлинение QT интервала. Рассматриваемые лекарственные средства не должны назначаться лицам с указаниями на аллергию к любым хинолонам, беременным, кормящим матерям и детям.
Широкий спектр антибактериальной активности, высокая биодоступность, особенности фармакокинетики и распределения в органах дыхания, хорошая переносимость респираторных фторхинолонов определили их место в первом ряду средств, применяемых при лече-
нии ВП [5]. Имеется позитивный опыт применения этих фторхинолонов и при лечении внутрибольничных пневмоний, развившихся в первые дни пребывания в стационаре.
Левофлоксацин и моксифлоксацин зарегистрированы в России в двух лекарственных формах (парентеральной и пероральной), что позволяет использовать их в двух режимах терапии. При лечении ВП (как амбулаторно, так и в условиях стационара) легкой и средней тяжести течения и при обострениях ХОБЛ респираторные фторхинолоны могут применяться перорально. Левофлоксацин назначают перорально по 500 мг 1 раз в сутки в течение 7–14 (в среднем 10) дней. Моксифлоксацин применяется по 400 мг 1 раз сутки 10 дней при лечении ВП и 5 дней – при обострении хронического бронхита/ХОБЛ. Естественно, трудно принять решение о пероральном применении препарата 1 раз в сутки в случаях, когда отмечаются признаки бактериемии, нестабильной гемодинамики, дыхательной недостаточности. Поэтому при ВП тяжелого течения в условиях стационара левофлоксацин назначают внутривенно капельно по 500 мг каждые 24 часа, а моксифлоксацин – соответственно по 400 мг внутривенно капельно 1 раз в сутки.
Левофлоксацин и моксифлоксацин включены в формуляры антибактериальной терапии пневмоний Российской Федерации, Американского торакального общества, Европейского респираторного общества. Весьма показательно, что в руководствах по антибактериальной терапии последних лет, пользующихся всемирной известностью [4–6], респираторным фторхинолонам прочно определено место препаратов первого ряда для лечения инфекций нижних отделов дыхательных путей.
Наличие двух лекарственных форм респираторных фторхинолонов делает возможным их применение в режиме ступенчатой терапии, когда антибактериальный препарат применяют внутривенно в течение 1–3 дней, а затем продолжают пероральный прием на протяжении 7–14 дней. Применение
антибактериальных химиопрепаратов в режиме ступенчатой терапии позволяет обеспечить эффективную терапию, которая экономически более рентабельна по сравнению с парентеральным применением антибиотиков.
Широкий спектр действия фторхинолонов новых поколений допускает возможность монотерапии в ситуациях, когда этиология достоверно не известна, и обычно антибиотики комбинируют. Общепринято [4–6], что при госпитализации больных ВП тяжелой и средней тяжести течения и пациентов, у которых пневмония развилась на фоне серьезных фоновых заболеваний, терапию начинают с двух антибактериальных средств. Обычно рекомендуется назначать цефалоспорины III–IV поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефепим) или аминопенициллины, усиленные ингибиторами β-лактамаз в сочетании с макролидами или фторхинолонами II поколения (офлоксацин, ципрофлоксацин). Подобные сочетания антибиотиков подавляют абсолютное число потенциальных пневмотропных агентов. Альтернативой сочетанной антибактериальной терапии является применение респираторных фторхинолонов, что особенно актуально при аллергии к β-лактамным антибиотикам
(аминопенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам).
Применение левофлоксацина
В отделении пульмонологии Центральной клинической больницы левофлоксацин применяется при лечении ВП и обострениях ХОБЛ более 12 лет [2]. Ежегодно в отделение госпитализируются 700–800 больных пневмонией и обострениями ХОБЛ. Среди больных доминировали (более 70 %)
лица пожилого и старческого возраста. Чаще всего применялись цефалоспорины III поколения, азитромицин, фторхинолоны. Левофлоксацин (Таваник) применялся при лечении инфекций нижних отделов дыхательных путей с частотой 3–7 % среди всех назначений антибиотиков.
Этиологически удавалось расшифровывать до 60 % ВП. Среди установленных агентов были пневмококки, микоплазма, хламидии, гемофильные палочки, стрептококки, стафилококки, ассоциации возбудителей. Анализ идентифицированных в 2008 г. этиологических агентов у больных пневмонией и обострениями ХОБЛ показал высокую частоту микоплазменной и хламидийной инфекций. Немаловажно, что почти в половине случаев (особенно среди лиц пожилого и старческого возраста) внутриклеточные агенты выявлялись в ассоциации с пневмококками, гемофильными и другими грамотрицательными палочками. В последние годы отмечено увеличение частоты выделения из мокроты больных ХОБЛ ацинетобактера.
При острых трахеобронхитах нередко поводом для госпитализации являлся выраженный синдром трахеобронхиальной дискинезии, когда из-за пароксизмов тяжелого “коклюшеподобного” кашля с периодическими затруднениями вдоха пациенты лишались активности и сна. Весьма показательно, что практически во всех случаях этиологически были идентифицированы маркеры микоплазменной или хламидийной инфекций.
Чаще всего использовали режимы пероральной и ступенчатой терапии. Таваник обычно применяли в виде монотерапии, а у части больных пневмонией крайне тяжелого течения – в сочетании с цефалоспоринами III–IV поколений. У некоторых пациентов с ВП после расшифровки микоплазменной или хламидийной природы заболевания исходная терапия цефотаксимом заменялась Таваником.
В течение последних 5 лет участились случаи респираторных эпидемических вспышек в семьях и трудовых коллективах. В нескольких эпизодах пневмонию диагностировали у 2–3 членов семьи, но обычно соотношение пневмоний и трахеобронхитов составляло 1 : 3. В отделение пульмонологии из эпидемических очагов, как правило, поступали больные пневмонией. Весьма показательно, что практически во всех случаях этиологически были идентифицированы маркеры микоплазменной или хламидийной инфекции. Таким образом, представляется оправданным в качестве препаратов первого ряда при лечении ВП, развившихся в условиях отягощенной эпидемиологической обстановки, использовать макролиды или респираторные фторхинолоны.
Наличие двух лекарственных форм Таваника делает возможным его применение в режиме ступенчатой монотерапии, когда антибактериальный препарат вводят внутривенно в течение 1–3 дней, а затем препарат применяют перорально на протяжении 7–14 дней. При проведении ступенчатой терапии весьма существенно определить период, когда можно перейти с внутривенного введения химиопрепарата на пероральный прием. Обычно для этого используют следующие критерии: афебрильность (или низкий субфебрилитет) на протяжении 8–16 часов, улучшение состояния больного, уменьшение “степени гнойности” мокроты, нормализация или значительное улучшение лейкоцитарной формулы.
На 2–3-й день лечения (если ситуация не критическая) оценивают эффективность исходной антибактериальной терапии и принимают решение о том, следует ли продолжать терапию в прежнем объеме, или необходимо провести коррекцию лечения, подразумевающую изменение дозировок препарата или назначение антибиотиков другого спектра действия. При переходе с парентерального на пероральный прием препаратов решают, продолжать лечение тем же антибактериальным средством или заменить его. Обычно, если установлены маркеры острой микоплазменной или хламидийной инфекций (специфические антитела класса иммуноглобулинов M в сыворотке крови) – дальнейшую пероральную терапию продолжают левофлоксацином или макролидами, или доксициклином.
Применение антибактериальных химиопрепаратов в режиме ступенчатой терапии позволяет обеспечить эффективную терапию, которая экономически более рентабельна по сравнению с парентеральным применением антибиотиков. В некоторых случаях, при тяжелом течении пневмонии, мы применяли Таваник в повышенной дозировке – внутривенно капельно по 1000 мг/сут в первые 1–2 дня лечения с последующим переходом на стандартный режим дозирования (500 мг/сут внутривенно).
При лечении обострений хронического бронхита/ХОБЛ эффективным был пероральный прием левофлоксацина по 500 мг/сут. Иногда при терапии обострений левофлоксацин применяли внутривенно, а поводом для такой тактики обычно были особые обстоятельства (пребывание в отделении реанимации, резецированный желудок).
Нередко лечение больных ВП может вызывать трудности, потому что этиологическими агентами подобных пневмоний обычно являются госпитальные штаммы резистентных стафилококков и грамотрицательных палочек. В рамках международного многоцентрового исследования мы наблюдали несколько больных ВП, которые получали Таваник внутривенно в повышенной дозировке (750 мг/сут). Как правило, лечение левофлоксацином было высокоэффективным. Побочные эффекты отмечались редко.
В конце 2009 г. мы необычайно часто наблюдали субтотальные многодолевые пневмонии, развившиеся на фоне вирусных инфекций или поздно диагностированных (первично неверный диагноз – грипп). Из-за тяжести состояния внутривенно применяли левофлоксацин в исходной дозе 1000 мг/сут с последующим переходом на стандартные дозировки. В наиболее тяжелых клинических ситуациях (особенно при необходимости использования искусственной вентиляции легких) использовали сочетание антибиотиков внутривенно: меропенем 1,0 г/8 часов + левофлоксацин 500 мг/сут. Эта программа антибактериальной терапии полностью себя оправдала. Летальных исходов не было.
Широкий спектр антибактериальной активности респираторных фторхинолонов определяет возможность их применения в качестве препаратов первого ряда для лечения пневмоний и обострений хронического бронхита/ХОБЛ. Терапия этими препаратами инфекций нижних отделов дыхательных путей отличается высокой эффективностью
