Ингаляционные глюкокортикостероиды в лечении хронической обструктивной болезни легких: дискуссия продолжается

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – распространенное заболевание, характеризующееся персистирующей бронхиальной обструкцией. Важную роль в его развитии и прогрессировании играет хроническое воспаление дыхательных путей, возникающее под влиянием табачного дыма и поллютантов. К основным симптомам ХОБЛ относятся одышка и кашель с выделением мокроты [1].

Исследования, показавшие связь локального и системного воспаления с обострениями, скоростью снижения функции легких, потерей массы тела и кардиоваскулярным риском [2–5], а также результаты лечения бронхиальной астмы (БА) стали предпосылкой для использования ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) больными ХОБЛ. Стероидная резистентность хронического воспаления дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ [6] послужила на определенном этапе причиной использования при этом заболевании более высоких доз ИГКС, чем при БА.

Монотерапия ИГКС при ХОБЛ

История применения ИГКС при ХОБЛ начинается с 1980-х гг., когда группа экспертов Американского торакального общества в документе «Стандарты диагностики и лечения пациентов с ХОБЛ и астмой» [7] упомянула о возможности использования ИГКС для лечения некоторых больных с ХОБЛ.

Эффективность и безопасность монотерапии ИГКС при ХОБЛ изучались в четырех длительных (≥3 года) многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях: European Respiratory Society study in chronic obstructive pulmonary disease (EUROSCOP) и Copenhagen study (будесонид 800–1200 мкг/cут), Inhaled steroids in obstructive lung disease in Europe study (ISOLDE study, флутиказона пропионат 1000 мкг/cут) и Lung Health Study (триамцинолона ацетонид, 1200 мкг/сут), включивших более 3400 пациентов.

В них показано, что 3-летнее назначение ИГКС не оказывает достоверного влияния на величину ежегодного снижения объема форсированного выдоха за 1 секунду (OФВ1) [8–12]. В группе больных c тяжелым течением заболевания, получавших флутиказона пропионат (ФП) и будесонид (БУД), отмечено достоверное снижение уровня маркеров системного воспаления, эпизодов ишемии миокарда, частоты обострений (на 25%) ХОБЛ и улучшение качества жизни пациентов [8, 9]. Полученные результаты были подтверждены при мета-анализе рандомизированных исследований продолжительностью ≥6 месяцев [13]. Таким образом, результаты приведенных выше исследований продемонстрировали отсутствие влияния ИГКС на скорость снижения бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ. Для достижения относительно небольшого терапевтического эффекта требовалось применение высоких доз этих препаратов, что увеличивало вероятность развития их нежелательных эффектов и стоимость лечения.

Среди нежелательных эффектов у пациентов отмечены достоверное снижение концентрации эндогенного кортизола (ФП), появление кровоточивости кожи (ФП, БУД), снижение плотности костной ткани позвоночника и бедра (триамцинолона ацетонид – ТА), назофарингит (БУД).

Комбинация ИГКС и длительно действующих β2-адреномиметиков (ИГКС/ДДБА) при ХОБЛ

Неполная удовлетворенность результатами монотерапии ИГКС, многокомпонентная патофизиология, а также положительные эффекты, наблюдаемые при БА, стали предпосылкой к назначению пациентам ХОБЛ комбинации ИГКС и ДДБА.

Показано, что комбинация ФП/сальметерол (ФП/САЛМ) в дозе 500/50 мкг 2 раза в день в течение 12 недель снижает процент нейтрофилов, абсолютное число эозинофилов, Т-лимфоцитов и тучных клеток в биоптатах слизистой оболочки бронхов и в индуцированной мокроте у больных ХОБЛ средней тяжести и тяжелого течения [14]. Аналогичные результаты получены при исследовании бронхоальвеолярного лаважа [15]. Эти данные стали прямым подтверждением противовоспалительной активности комбинации ИГКС/ДДБА, которая может, вероятно, лежать в основе ее клинической эффективности.

Характеристика основных клинических исследований комбинаций ИГКС/ДДБА при ХОБЛ представлена в табл. 1. Показано, что длительное (12–36 месяцев) назначение этих препаратов больным ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения снижает выраженность симптомов, потребность в бронхолитиках, частоту среднетяжелых и тяжелых обострений улучшает бронхиальную проходимость и качество жизни пациентов по сравнению с терапией монокомпонентами и плацебо [16–25]. В двух масштабных клинических исследованиях (TORCH и SUMMIT) не удалось доказать влияния ФП/САЛМ и флутиказона фоурата/вилантерола (ФФ/ВИЛ) на выживаемость пациентов [19, 24].

Мета-анализ семи клинических исследований показал, что комбинация ИГКС/ДДБА превосходит ИГКС по влиянию на число обострений ХОБЛ [26]. Это одно из объяснений того, почему монотерапия ИГКС не рекомендуется для лечения этого заболевания [1].

Частота обострений как наиболее важный, определяющий качество жизни и прогноз заболевания фактор анализировался практически во всех исследованиях, касающихся терапии ХОБЛ. Так, в исследовании RISE (2017) [27] показано, что БУД/формотерол (БУД/ФОРМ) по сравнению с одним ФОРМ достоверно снижает количество обострений ХОБЛ в год без значимого нарастания частоты побочных эффектов. Наибольшая эффективность наблюдалась у больных ХОБЛ с частыми обострениями до включения в исследование.

Эффективность приема двойной терапии (ультрамелкодисперстного бекламетазона дипропионата/ФОРМ) была также подтверждена в отношении пациентов с ХОБЛ без частых обострений в post-hoc-анализе исследования FORWARD [28].

Особым показанием к назначением ИГКС/ДДБА служит сочетание БА и ХОБЛ, при котором эти препараты должны назначаться в соответствии с общепринятыми международными рекомендациями [26].

Развернувшаяся в последние годы дискуссия о роли ИГКС/ДДБА в терапии ХОБЛ была инициирована результатами исследований их эффективности по сравнению с бронхолитиками длительного действия, влиянию отмены ИГКС на течение заболевания и данными о возможных побочных эффектах.

В исследовании INSPIRE показано, что общая частота обострений ХОБЛ у пациентов, получавших ИГКС/ДДБА и длительно действующий антихолинергический препарат (ДДАХ) тиотропия бромид (ТБ), была сопоставимой. В первой группе чаще встречались обострения, требовавшие применения антибиотиков, во второй – системных глюкокортикоидов [20].

Эффективность и безопасность ИГКС/ДДБА и комбинаций двух длительно действующих бронхолитиков (ДДБА/ДДАХ) для больных ХОБЛ сравнивались в нескольких исследованиях, продолжавшихся от 12 до 52 недель [25, 29–32]. В трех из них использовалась комбинация индакатерол/гликопирроний (ИНД/ГЛИ), в остальных – вилантерол/умеклидиний. В качестве препарата сравнения применялся ФП/САЛМ.

Наиболее продолжительным из них стало исследование FLAME, которое продолжалось 52 недели и предусматривало назначение больным ХОБЛ с ОФВ1 25–60%, имевших одно и более обострений в год, ИНД/ГЛИ или ФП/САЛМ (табл. 1). Было показано, что частота обострений в первой группе на 11% ниже, чем во второй (3,59 против 4,03; p<0,003). Бронхолитические препараты в большей степени, чем ИГКС/ДДБА, увеличивали время до первого обострения различной тяжести [25]. Полученные результаты стали одним из обоснований для отнесения бронхолитиков длительного действия или их комбинаций к препаратам первого ряда при лечения ХОБЛ [1].

Тем не менее цитируемое выше исследование не дает окончательного ответа на вопрос о месте ИГКС в лечении ХОБЛ. В группе получавших комбинацию ДДБА/ДДАХ частота обострений в среднем составила 3,59 в год, что обосновывает необходимость назначения им тройной терапии (ИГКС/ДДБА/ДДАХ). Частота тяжелых обострений в исследуемых группах была сопоставимой. Различия между группами уменьшалась у больных, имевших ≥2 обострений ХОБЛ в предшествовавший год [25].

Комбинация ИГКС/ДДБА/ДДАХ

В последние годы опубликовано несколько исследований по использованию тройной терапии (ИГКС/ДДБА/ДДАХ) при ХОБЛ (табл. 2). Мета-анализ 21 исследования по применению при ХОБЛ комбинации ИГКС/ДДБА/ДДАХ показал значительное снижение частоты среднетяжелых и тяжелых обострений заболевания, количества госпитализаций; увеличение ОФВ1 по сравнению с двойной терапией (ИГКС/ДДБА, ДДБА/ДДАХ) или монотерапией ДДАХ [33]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ИГКС усиливают терапевтические эффекты длительно действующих бронхолитиков. Использование тройной терапии рекомендуется пациентам с тяжелым течением ХОБЛ, выраженными симптомами и высокой частотой обострений, несмотря на использование бронхолитиков или комбинации ИГКС/ДДБА.

Предикторы эффективности ИГКС

К возможным предикторам эффективности ИГКС при ХОБЛ с частыми обострениями относятся положительный тест на обратимость обструкции (прирост ОФВ1 на ≥12% и ≥400 мл), наличие гиперреактивности бронхов, высокий уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе и эозинофилия мокроты (>3%) и крови [34].

Одна из попыток выделить целевую группу больных ХОБЛ, которым показаны ИГКС, связана с использованием эозинофилов периферической крови как одного из наиболее доступных маркеров эозинофильного воспаления дыхательных путей. По данным изучения биопсий слизистой оболочки бронхов и мокроты, последнее имеется примерно у 10–40% пациентов при стабильном течении ХОБЛ и мало зависит от выраженности бронхиальной обструкции [35, 36]. При ретроспективном анализе нескольких исследований показано, что эффективность ИГКС/ДДБА выше при уровне эозинофилов крови >2% [37–39].

Опубликованный недавно мета-анализа нескольких клинических исследований показал, что предиктором эффективности стартовой комбинированной терапии ИГКС пациентов с ХОБЛ является уровень эозинофилов периферической крови ≥300 клеток/мкл [40]. При ретроспективном анализе трех клинических исследований установлено, что комбинация БУД/ФОРМ снижает частоту обострений ХОБЛ по сравнению с монотерапией ФОРМ при уровне эозинофилов крови ≥100 клеток в 1 мкл [41].

Полученные результаты послужили основанием для рекомендаций по назначению больных ХОБЛ комбинированной терапии ИГКС/длительно действующие бронхолитики (табл. 3).

Влияние отмены ИГКС на течение ХОБЛ

Данные о влиянии отмены ИГКС на легочную функцию, симптомы болезни, частоту обострений противоречивы.

В некоторых исследованиях показано увеличение числа обострений и ухудшение симптомов при отмене ИГКС, особенно у пациентов с признаками эозинофильного воспаления. [42, 43]. Интересно, что хотя снижение ИГКС происходило ступенчато, значимое ухудшение ОФВ1 наблюдалось у пациентов после полной отмены препаратов [44]. Эти наблюдения позволяют предположить, что использование низких доз ИГКС в ряде случаев предпочтительнее, чем их полная отмена.

В других исследованиях установлено, что отмена ИГКС у больных ХОБЛ не приводит к увеличению числа обострений в течение 1–5 лет, но сопровождается достоверным снижением показателей легочной функции и качества жизни пациентов [23, 45]. Эти данные свидетельствуют о возможности отмены ИГКС больным ХОБЛ, особенно тем, кому эти препараты были назначены необоснованно или у кого отсутствуют четкие клинические доказательства их эффективности.

В ту же группу, вероятно, можно отнести пациентов, имеющих побочные эффекты при их назначении. Вместе с тем пока недостаточно данных о методике снижения дозы или отмены ИГКС.

В недавнем исследовании SUNSET (2018) указывается на отсутствие увеличения числа обострений при отмене ИГКС у пациентов, получавших тройную терапию, не имевших в анамнезе частых обострений [46]. Тем не менее у больных ХОБЛ с уровнем эозинофилов крови ≥300 клеток/мкл отмечено увеличение числа обострений. Аналогичные данные были получены при ретроспективном анализе исследований WISDOM [47]. Таким образом, у пациентов с высокой частотой обострений ХОБЛ, уровнем эозинофилов крови ≥300 кл/мкл крови, с сочетанием БА и ХОБЛ отмена ИГКС может приводить к ухудшению течения заболевания.

Полученные данные о возможности отмены ИГКС пациентам с ХОБЛ особенно актуальны для стран Западной Европы, в которых более 70% лиц, страдающих этим заболеванием, получают высокие дозы ИГКС [48], при этом число больных с частыми обострениями не превышает 40% [49]. Недавно выполненное в реальной клинической практике в 23 городах России исследование, включившее 1111 больных ХОБЛ, показало иную картину. Фенотип с частыми обострениями имели 51% пациентов, из которых лишь менее половины (44,7%) получали комбинацию ИГКС/ДДБА или ИГКС/ДДБА/ДДАХ [50]. Из 222 больных ХОБЛ, присланных к нам на консультацию врачами первичного звена, частые обострения имели 48% пациентов, из которых лишь 35% получали комбинированную терапию с ИГКС. Причиной нерационального использования этих препаратов стали особенности системы льготного лекарственного обеспечения больных ХОБЛ, недостаточное знакомство врачей с национальными и международными рекомендациями.

Безопасность ИГКС

В клинических исследованиях показано, что использование высоких доз различных ИГКС ассоциировано с повышенной частотой развития кандидоза полости рта, осиплости голоса, кровоточивости кожи, пневмонии [1]. Пневмонии чаще встречались у больных пожилого и старческого возраста с низкими уровнями ОФВ1 (<50% от должного), низким индексом массы тела, выраженной одышкой и уровнем эозинофилов периферической крови менее 2% [19, 51–53]. Лечение ИГКС не сопровождалось увеличением числа летальных пневмоний. Механизмы развития этого нежелательного явления изучены недостаточно.

Полученные данные свидетельствуют о том, что при появлении признаков обострения ХОБЛ на фоне лечения ИГКС/ДДБА и ИГКС/ДДБА/ДДХЛ следует обязательно выполнять рентгенографию органов дыхания в двух проекциях с целью исключения легочной инфильтрации и назначения антибактериальной терапии в случае ее развития.

Применение ИГКС может приводить к увеличению микробной колонизации дыхательных путей и увеличению риска респираторных инфекционных заболеваний [54]. Причем такая закономерность также выявлена только у пациентов, получавших ИГКС и имевших низкий (<2%) уровень эозинофилов крови.

Связь между приемом ИГКС, снижением плотности костной ткани, развитием катаракты, сахарного диабета и ухудшением его течения, стероидной трахеобронхопатии, стероидной миопатии, нетуберкулезной микобактериальной инфекции и туберкулеза, отмеченная в некоторых наблюдательных исследованиях, изучена пока недостаточно [1, 55–57].

Дозозависимость обсуждаемых выше побочных эффектов ИГКС привела к обсуждению целесообразности использования высоких доз этих препаратов пациентами с ХОБЛ. Как правило, в странах Северной Америки зарегистрированные дозы ИГКС примерно в 2 раза ниже, чем в странах Европы и России. При исследовании новой комбинации ФФ/ВИЛ показано, что повышение дозы ФФ до 200 мкг/сут не приводит к улучшению функции легких и снижению частоты обострений по сравнению с дозой 100 мкг. Частота пневмонии была одинаковой в группах, получавших в течение 1 года ФП/САЛМ (500/50 мкг 2 раза в сутки) и ФФ/ВИЛ (100/25 мкг 1 раз в сутки) [58, 59].

Проведенные к настоящему времени клинические исследования и мета-анализы эффективности и безопасности применения ИГКС при ХОБЛ показывают, что повышение доз ИГКС выше средних приводит к небольшому положительному эффекту, но в то же время значимо повышает риск побочных эффектов [60].

Заключение

Таким образом, ИГКС в составе комбинированной терапии сохраняют свое место в лечении ХОБЛ, что подтверждено в опубликованных недавно международных рекомендациях [1]. Имеющиеся данные позволяют рекомендовать эти препараты при лечении пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ, а также при ХОБЛ с частыми обострениями (≥2 в год или 1 госпитализация в год), несмотря на терапию длительно действующими бронходилататорами (ДДАХ или ДДБА/ДДАХ). Предиктором эффективности ИГКС может быть абсолютный уровень эозинофилов периферической крови, превышающий пороговые значения. Не исключено, что при лечении пациентов с ХОБЛ возможно использовать минимальные эффективные дозы ИГКС, которые ниже официально зарегистрированных. Вместе с тем для окончательного ответа на этот вопрос необходимы дополнительные клинические исследования.