На протяжении почти столетия медикаментозная терапия акромегалии играла лишь вспомогательную утешительную роль, поскольку используемые ранее средства оказывали только незначительное влияние на основные патогенетические звенья заболевания и не могли гарантировать достижения стойкой нормализации соматотропной функции, а также профилактики витальных осложнений. Основными лечебными пособиями при акромегалии длительное время оставались транскраниальная аденомэктомия и рентгенотерапия межуточно-гипофизарной области, клинические последствия которых нередко проявлялись выраженными неврологическими и обменными нарушениями. В связи с запоздалой диагностикой и неадекватным лечением у больных быстро прогрессировали витальные полиорганные нарушения, потому показатели ранней инвалидизации и недожитых лет при акромегалии были крайне велики. Ситуация коренным образом изменилась с появлением новых инструментальных и фармакотерапевтических технологий, в большинстве случаев позволяющих обеспечить своевременную диагностику, органосберегающее лечебное воздействие и клинико-биохимическую ремиссию заболевания.
Качественные изменения в области медикаментозной терапии начались со 2-й половины 1980-х гг. благодаря внедрению в широкую лечебную практику селективных аналогов соматостатина (АСС), клиническая эффективность которых при лечении акромегалии существенно превзошла таковую всех ранее известных лекарственных средств. В ходе многочисленных многоцентровых сравнительных исследований было доказано, что продолжительное использование препаратов этой группы у пациентов, изначально чувствительных к АСС, способствует не только стойкой нормализации концентраций ГР и инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1) в крови, но и существенному уменьшению объема опухолевой массы при сохранении всех жизненно важных функций организма.
Несколько слов о биологическом действии соматостатина (СС). Нативный СС человека представляет собой циклический пептид, состоящий из 14 аминокислот с одной дисульфидной связью. Он способен подавлять базальную и стимулированную секрецию ГР, ингибировать продукцию глюкагона, инсулина, гастрина, секретина, холецистокинина и вазоактивного интестинального пептида. Биологический эффект СС реализуется через специфические рецепторы, относящиеся к семейству рецепторов, ассоциированных с нуклеотидрегуляторным Gi-белком. К настоящему времени выявлено пять подтипов соматостатиновых рецепторов (ССР), экспрессированных в различных органах и тканях. В гипофизе представлены преимущественно 2-й и 5-й подтипы ССР, в меньшей степени – 1-й, 3-й и 4-й.
СС обладает антисекреторным и антипролиферативным действием. Блокада секреции ГР осуществляется путем комплексирования СС с внеклеточным доменом специфического рецептора, что инициирует запуск каскада последовательных внутриклеточных процессов, способствующих блокированию активности аденилатциклазы, открытию калиевых каналов, поляризации клеточной мембраны и блокированию внутриклеточного доступа ионов кальция. Результатом соматостатинецепторного взаимодействия является уменьшение внутриклеточного содержания цАМФ и концентрации Ca2+, что в итоге приводит к снижению скорости секреции ГР. Механизм антипролиферативного действия СС гораздо сложнее и включает приостановку клеточного цикла, активизацию апоптоза, ингибирование продукции ангиогенных ростовых факторов [2].
В результате проведенных иммуно-гистохимических исследований установлено, что клетки более чем 90 % ГР-продуцирующих опухолей обладают высоким уровнем экспрессии 2-го и 5-го подтипов ССР. Эти данные открыли путь к разработке лекарственных препаратов, способных контролировать соматотропную функцию. Поскольку клиническое использование нативного СС из-за короткого периода его полужизни (менее 3 минут) оказалось невозможным, путем направленного синтеза были созданы его аналоги (октреотид, ланреотид и вапреотид), обладающие более выраженным и продолжительным терапевтическим действием (см. рисунок).
Из синтезированных селективных АСС в эндокринологической практике в настоящее время широко используются две группы препаратов, отличающихся по виду биологически активного аналога: группа октреотида и группа ланреотида. Что же касается клинической судьбы вапреотида, то это соединение в форме вапреотида ацетата (Санвар) применяется для профилактики и лечения острых кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода у больных портальной гипертензией.
К октреотид-содержащим препаратам относятся Сандостатин®, Сандостатин ЛАР® (Новартис Фарма, Швейцария), а также отечественные препараты – Октреотид и Октреотид-депо (Фармсинтез). Эти группы включают как водорастворимые соединения, так и депонированные лекарственные формы. Увеличение лечебной экспозиции Сандостатина ЛАР® обеспечивается путем предварительного смешивания субстанции октреотида с полимерным матриксом. Постепенное высвобождение из микросфер активного вещества с последующей деградацией полимерной основы повышает продолжительность терапевтического действия одной внутримышечной инъекции до 28 дней.
Как показывают сравнительные данные, биологическая активность октреотид-содержащих препаратов в 45 раз превышает таковую нативного СС. Они обладают высоким сродством со 2-м и средним – с 3-м и 5-м подтипами ССР. Тропность октреотида ацетата к ССР 2-го подтипа в 10 раз выше по сравнению с рецепторами 5-го подтипа [7].
Из лечебной группы ланреотидсодержащих препарататов эндокринологам хорошо известен созданный в 1993 г. Соматулин® (Ипсен Фарма Биотек, Франция), который представляет собой циклический октапептид, содержащий внутри кольца D-триптофан, стабилизирующий молекулу, а также N-концевой D-аланин, повышающий избирательность действия препарата. Антисекреторное действие ланреотида в 85 раз превышает таковое нативного СС. В препарате Соматулин® активное вещество заключено в микросферы из кополимера полилактид-полигликолида методом микроинкапсулирования, что и определяет особенности фармакокинетики препарата. Постепенное высвобождение ланреотида из микросфер обеспечивает длительное лечебное присутствие препарата в крови со стабилизацией его уровня в течение 8,0 ± 1,0 суток и периодом полувыведения 5,2 ± 2,5 суток. Таким образом, внутримышечное введение 30 мг ланреотида ацетата позволяет эффективно контролировать уровень ГР у больных акромегалией в течение 10–14 дней. Фармакологический эффект препарата модулируется путем изменения интервала между инъекциями: через 7, 10 или 14 дней.
Как показали отечественные и зарубежные клинические исследования, использование АСС у больных акромегалией, чувствительных к препарату, приводит к быстрому и стойкому клиническому эффекту. Вслед за нормализацией гормональных и биохимических показателей происходит заметное улучшение клинической картины заболевания. Уменьшаются (а подчас полностью исчезают) краниалгии, боли в суставах, отечность, потливость, мышечная слабость. Нормализуются гемодинамические параметры, улучшается состояние углеводного обмена [10].
В последние годы были предприняты исследования по оценке антисекреторного и антипролиферативного действия АСС при первичной или вторичной терапии акромегалии. Ремиссия регистрировалась при снижении спорадического или среднего содержания ГР в крови ниже 2,5 нг/мл, а также при уровне ГР менее 1 нг/мл после глюкозной нагрузки. По данным Freda P.U., вторичная (после проведенного оперативного вмешательства) терапия Сандостатином-ЛАР® или Соматулином® способствовала нормализации уровня ГР в 56 и 49 %, а концентрации ИРФ-1 – в 66 и 48 % случаев соответственно. Также были представлены позитивные результаты использования АСС у больных, перенесших лучевую терапию акромегалии [8].
Однако следует отметить, что высокая частота необходимых инъекций Соматулина ограничивала качество жизни пациентов и снижала конкурентоспособность препарата по отношению к продленным лекарственным формам октреотида. В связи с этим в 2000 г. была создана особая пролонгированная форма ланреотида – Соматулин® Аутожель® (Ипсен Фарма Биотек) в виде готового водного раствора в специальном шприце для глубоких подкожных инъекций в трех концентрациях (60, 90 и 120 мг), которая при подкожном введении обеспечивала подавление продукции ГР опухолью в течение 28 дней. Новый препарат не только обладает эффективным лечебным действием, но и значительно упрощает, а также сокращает процедуру инъекций.
При изучении фармакокинетического профиля препарата отмечено линейное его распределение с характерным сглаживанием первоначальных колебаний концентрации ланреотида в крови при регулярном введении, кроме того, выявлена хорошая переносимость препарата во всех предлагаемых дозах. Соматулин® Аутожель® демонстрирует устойчивое высвобождение ланреотида в течение 23–30 дней при средней концентрации препарата в течение 28 дней: дозы 90 и 120 мг > 1 нг/мл, доза 60 мг > 0,9 нг/мл. После глубокого подкожного введения препарата преципитированное активное вещество путем пассивной диффузии проникает в окружающие ткани и абсорбируется в общий кровоток. При этом абсолютная биодоступность Соматулина® Аутожеля® у здоровых субъектов составляет 73,4; 69,0 и 78,4 % для доз 60, 90 и 120 мг соответственно [4]. Ниже представлены дизайн и результаты наиболее известных клинических исследований.
В работе, проведенной Colao А. и соавт., оценивалось влияние длительного применения Соматулина® Аутожеля® в дозе 120 мг/28 дней на содержание ГР и ИРФ-1 в сыворотке крови, а также размеры опухоли гипофиза у 26 больных акромегалией (9 мужчин) в возрасте от 31 до 70 лет. У 20 пациентов регистрировалась макроаденома, у 6 – микроаденома гипофиза. Лечение проводилось по следующей схеме. Первоначально больные в течение 12 недель получали Соматулин® Аутожель® подкожно в дозе 120 мг каждые 4 недели. В случае снижения уровня ГР < 2,5 или < 1 нг/мл интервал между инъекциями увеличивался до 6 или 8 недель соответственно. Общая длительность лечения составляла 12 месяцев. В итоге проведенного исследования 4-недельный исходный интервал между введениями препарата сохранялся у 9 (34,6 %), 6-недельный – у 8 (30,8 %) и 8-недельный – у 9 (34,6 %) больных. Содержание ГР и ИРФ-1 в крови нормализовалось у 53,8 % (14/26) больных. Объем опухолевой ткани снизился с 1405 ± 1827 до 799 ± 1161 мм3 (p < 0,001). Величина снижения объема аденомы гипофиза через 6 и 12 месяцев лечения составила 35,8 ± 28,1 и 48,4 ± 27 % соответственно. Практически у 77 % (20/26) больных удалось достичь более чем 25 %-ного уменьшения объема опухолевой ткани. Лечение сопровождалось улучшением клинической симптоматики и характеризовалось хорошей переносимостью. Никто из пациентов не прекратил исследование из-за выраженности побочных эффектов, которые наблюдались у менее чем 5 % пациентов и проявлялись преходящими гастроинтестинальными нарушениями (диареей, болями в животе, тошнотой, метеоризмом), холелитиазом, реакциями в месте инъекции [6].
В 2007 г. Ronchi C.L. и соавт. опубликовали результаты III фазы открытого многоцентрового продольного исследования по сравнительному изучению эффективности и толерантности Соматулина® Аутожеля® в дозе 120 мг с интервалом 4–8 недель и Сандостатина ЛАР® каждые 4 недели. Исследователями была доказана сходная клиническая эффективность препаратов, причем у половины пациентов медикаментозная ремиссия сохранялась при введении Соматулина® Аутожеля® с интервалом в 6–8 недель, что являлось более удобным. По итогам исследования у 62 % больных удалось достичь безопасного уровня ГР (< 2,5 нг/мл), а у 48 % – нормализации содержания в крови ИРФ-1. Фармакокинетический профиль характеризовался сохранением терапевтической концентрации препарата в течение 42–56 дней у большинства пациентов. По мнению авторов, потенциальным преимуществом Соматулина® Аутожеля® являются относительная простота его введения, отсутствие необходимости предварительного тщательного растворения препарата как облигатного условия эффективности его фармакологического действия.
Авторы приводят такое наблюдение: у ряда пациентов отмечена чувствительность как к обоим препаратам, так и только к одному из них, что допускает возможность оперативной замены одного АСС на другой до принятия решения о смене группы препаратов или способа лечения [11].
В работе Lombardi G. и соавт. также оценивались эффективность и безопасность Соматулина® Аутожеля® в дозе 120 мг каждые 4–8 недель. Был обследован 51 пациент (23 мужчины) в возрасте 19–78 лет. В течение 24 недель все больные получали Соматулин® Аутожель® 120 мг с интервалом в 8 недель. В последующем в зависимости от достигнутого уровня ГР схема введения препарата корректировалась. При уровне ГР менее 2,5 нг/мл интервал между инъекциями оставался прежним (1-я группа), при уровне ГР 2,5–5,0 нг/мл он сокращался до 6 недель (2-я группа) и при ГР > 5 нг/мл инъекции проводились с интервалом в 4 недели (3-я группа). Общая продолжительность лечения составила 48–52 недели.
В результате лечения уровень ГР нормализовался у 63 % пациентов: в 1-й группе – у 100 % больных, во 2-й – у 73 %, в 3-й – у 21 % (p < 0,001). Нормализация уровня ИРФ-1 отмечена у 37 % больных (65 % – в 1-й, 33 % – во 2-й и 16 % – в 3-й группах). У всех пациентов отмечено улучшение клинической картины и повышение качества жизни. Переносимость препарата была хорошей. Наиболее частым побочным явлением была преходящая диарея, наблюдаемая в 76 % случаев [9].
Многие авторы отмечают сравнительную простоту введения Соматулина® Аутожеля®. Отсутствие необходимости предварительного тщательного смешивания основных ингредиентов препарата существенно облегчает саму процедуру его введения и допускает возможность самостоятельного (или с помощью другого лица) выполнения инъекций. Это обстоятельство представляется немаловажным, поскольку, во-первых, избавляет пациентов от облигатной необходимости ежемесячно в строго определенное время обращаться в лечебное учреждение для проведения укола, что значительно повышает качество жизни и степень свободы пациентов, предоставляя им возможность самостоятельно распоряжаться своим временем и планировать длительные поездки. Во-вторых, в лечебных учреждениях, соответственно, исчезает необходимость содержать специально подготовленный персонал для правильного и своевременного введения препарата [3].
Поскольку Соматулин® Аутожель® в настоящее время проходит в РФ предрегистрационные клинические испытания, уместно более подробно остановиться на рекомендуемых схемах его применения и особенностях введения. Следует отметить, что наличие у препарата широкого спектра терапевтических дозировок, а также допустимость оперативной смены промежутков времени между инъекциями в зависимости от реальной ситуации существенно увеличивают возможность терапевтического маневра. Рекомендуемая стартовая доза Соматулина® Аутожеля® составляет 90 мг/28 дней. После трех инъекций оценивается переносимость препарата, а также динамика уровней ГР и ИФР-1.
При необходимости проводится коррекция:
• при уровне ГР выше 2,5 нг/мл, сохранении высокого уровня ИФР-1 и/или в отсутствие контроля над клиническими симптомами следует увеличивать дозу препарата до 120 мг каждые 28 дней;
• если уровень ГР составляет 1,0–2,5 нг/мл, уровень ИФР-1 нормален и контроль над клиническими симптомами достигнут, следует сохранять дозу неизменной;
• при достижении уровня ГР ниже 1 нг/мл, нормализации уровня ИФР-1 и обеспечении контроля над клиническими симптомами следует снижать дозу препарата до 60 мг каждые 28 дней.
Пациентам, у которых на фоне терапии АСС достигнут эффективный контроль над заболеванием, может быть назначен Соматулин® Аутожель® в дозе 120 мг с увеличенным интервалом – каждые 42–56 дней. У этих пациентов необходимо регулярно и в долгосрочной перспективе контролировать клинические симптомы и содержание ГР и ИФР-1 в крови.
В случае использования Соматулина® Аутожеля® в дозировке 120 мг первоначально препарат назначается с кратностью 1 подкожная инъекция с интервалом в 6 недель. Затем после трех инъекций в зависимости от выраженности результата (содержания ГР и ИРФ-1) интервал между введениями либо укорачивается до четырех, либо увеличивается до восьми недель.
В случае если больной ранее получал Соматулин®, рекомендуемая схема перевода больных на Соматулин® Аутожель® следующая. У пациентов, ранее получавших Соматулин® в дозе 30 мг каждые
14 дней, начальная доза Соматулина® Аутожеля® должна составлять 60 мг каждые 28 дней. У пациентов, получавших Соматулин® в дозе 30 мг каждые 10 дней, начальная доза Соматулина® Аутожеля® – 90 мг каждые 28 дней. У пациентов, получавших Соматулин® в дозе 30 мг каждые 7 дней, начальная доза Соматулина® Аутожеля® – 120 мг каждые 28 дней [1, 12].
В настоящее время АСС применяются как в комбинации с рутинными методами лечения, так и в качестве самостоятельной первичной терапии. Доказано, что эффективность медикаментозного лечения зависит от объема аденомы гипофиза, рецепторной архитектоники опухолевых клеток, базальной концентрации ГР, адекватной лечебной дозы препарата [5]. Показания к первичному или вторичному лечению АСС:
1. Первичная терапия при бесперспективности хирургического лечения (большая экстраселлярная опухоль без признаков интракраниальной компрессии).
2. Вторичная терапия при нерадикальной аденомэктомии.
3. Предоперационная подготовка для улучшения соматического статуса и снижения риска внутри- и послеоперационных осложнений.
4. Обеспечение полного (или частичного) контроля соматотропной функции до проявления клинического эффекта лучевой терапии.
К сожалению, около 30 % больных акромегалией резистентны к АСС, что требует использования иных лечебных схем. Поскольку целью лечения акромегалии является максимально быстрое достижение клинико-биохимической ремиссии как облигатного условия для повышения качества и увеличения продолжительности жизни пациентов, то от клиницистов требуется более активное использование комбинированных методов лечения.
В заключение следует сказать, что наблюдаемая в последние годы отрадная тенденция к увеличению линейки разнообразных фармакологических препаратов и лекарственных форм, контролирующих соматотропную функцию, позволяет клиницистам намечать наиболее оптимальную лечебную стратегию с учетом индивидуальных особенностей течения заболевания и при необходимости проводить оперативный терапевтический маневр.
