Гормональная зависимость и резистентность – серьезные проблемы в лечении язвенного колита (ЯК). У этого контингента больных отмечаются наихудшие результаты консервативной терапии и самая высокая хирургическая активность. Согласно данным ГНЦ колопроктологии (ГНЦК), гормональная зависимость формируется у 20–35 % больных тяжелым ЯК. Нередко признаки зависимости и резистентности наблюдаются одновременно, вынуждая прибегать к небезопасным и агрессивным методам воздействия.
Согласно Европейскому консенсусу по лечению язвенного колита, гормонорезистентной называется форма ЯК, при которой активность воспаления сохраняется, несмотря на прием преднизолона в дозе 0,75 мг/кг/сут в течение 4 недель и более. Однако о гормональной резистентности можно говорить уже в отсутствие эффекта от внутривенного использования преднизолона в дозе 1 мг/кг/сут в течение 1-й недели.
Гормонозависимым ЯК считается, если в течение 3 месяцев от начала гормональной терапии невозможно без обострения снизить дозу стероидов ниже дозы, эквивалентной 10 мг преднизолона в сутки, либо обострение наступает в течение 3 месяцев после прекращения приема стероидов.
Существует по меньшей мере 4 различных этиопатогенетических варианта гормональной зависимости: истинная гормональная зависимость, сочетающаяся со стероидрезистентностью; ложная, обусловленная неадекватным лечением; собственно хроническая надпочечниковая недостаточность и смешанная, или комбинированная, форма [1, 2].
В настоящее время до конца установлены причины и механизмы формирования гормональной зависимости. Рассматриваются различные этиологические факторы, среди которых – и дефекты самой гормональной терапии, и персистирующая активность воспаления, и преходящее или стойкое снижение функции гипофизарно-надпочечниковой системы, и низкая плотность гормональных рецепторов у пациентов с воспалительными заболеваниями толстой кишки. Вероятно, в некоторых случаях гормональная зависимость и резистентность наследственно обусловлены, в других – представляют собой приобретенный дефект гормональных рецепторов, следствие дисбаланса между пролиферацией и гибелью клеток, т. е. разрегулированность апоптоза.
Важное место в лечении пациентов с воспалительными заболеваниями толстой кишки с гормональной зависимостью и резистентностью принадлежит иммунодепрессантам. Одним из препаратов этой группы, роль которого в терапии ЯК оценивается неоднозначно, является метотрексат.
Метотрексат представляет собой антиметаболит – антагонист фолиевой кислоты, препятствующий синтезу пуриновых нуклеотидов и тимидилата.
Исследования эффективности метотрексата при ЯК являются небольшими, в них использовались различные дозы и пути введения препарата, а результаты выглядят противоречиво. Частота ответа или ремиссии на применение метотрексата варьируется в пределах от 40 до 70 % [4, 5]. В единственном плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, в котором метотрексат назначался для индукции ремиссии при рефрактерном ЯК, использовалась небольшая доза препарата – 12,5 мг в неделю, являющаяся субтерапевтической. Доли пациентов, у которых наступило обострение после первой ремиссии (метотрексат – 64 %, плацебо – 44 %), достоверно не различались [3]. В открытом исследовании, включившем 72 гормонозависимых пациентов, в т. ч. 34 больных ЯК, сравнивались меркаптопурин, метотрексат и 5-аминосалициловая кислота (5-АСК).
В группе меркаптопурина ремиссия наступила у значительно большей части пациентов (79 %), чем в группе 5-АСК (25 %), разница по сравнению с метотрексатом (58 %) отсутствовала [4]. Учитывая гетерогенность результатов исследований, Европейский консенсус посчитал, что в настоящее
время не имеется достаточных оснований для рекомендаций лечения ЯК метотрексатом.
Тем не менее в ГНЦК имеется собственный опыт применения метотрексата для лечения ЯК. С 2007 по 2009 г. в ГНЦК было пролечено метотрексатом 72 пациента с ЯК. Мужчин среди больных было 29, женщин – 43. Возраст пациентов колебался от 18 до 62 лет, в среднем составив 35,4 ± 9,8 года.
У всех пациентов была тяжелая форма ЯК. Тяжесть атаки определялась по индексу активности Шредера (клиника Мейо; табл. 1).
Таблица 1. Индекс активности ЯК по Шредеру (клиника Мейо).
Согласно индексу активности, 0–2 балла соответствуют ремиссии, 3–5 –легкой, 6–9 – среднетяжелой и 10–12 – тяжелой формам ЯК. Степень активности ЯК оценивалась до начала лечения метотексатом, через 2, 16, 30 недель и в конце года.
У 56 пациентов было тотальное поражение толстой кишки, у 16 – левостороннее.
Острое течение ЯК отмечено у 10 пациентов, хроническое рецидивирующее – у 46, хроническое непрерывное – у 16.
Показанием к назначению метотрексата у 59 пациентов явилась гормональная резистентность, у 13 – гормональная зависимость.
До начала использования метотрексата все пациенты находились на гормональной терапии и получали преднизолон в дозе 2 мг/кг/сут. Метотрексат назначался в дозе 25 мг в неделю на протяжении одного года на фоне постепенной отмены преднизолона. Ежемесячно пациентам выполнялись общий и биохимический анализы крови.
Средний индекс активности пациентов до лечения составил 10,6 ± 0,6 балла, что соответствует тяжелой форме заболевания.
В течение первых двух недель после начала лечения положительный эффект в виде уменьшения частоты стула и количества крови при дефекациях наблюдался у 60 (83 %) пациентов. Двенадцать (17 %) больных были прооперированы из-за неэффективности консервативной терапии. В дальнейшем у пациентов, ответивших на терапию, наблюдалась клиническая ремиссия в течение полугода. К тому времени все пациенты закончили прием преднизолона и в качестве поддерживающей терапии принимали только метотрексат по 25 мг в неделю. Однако к 30-й неделе наблюдения у 9 пациентов развилось обострение ЯК, причем у двоих из них не удалось консервативными методами справиться с
тяжелым рецидивом и они были прооперированы. У 7 других пациентов обострение было купировано приемом месалазина без отмены метотрексата. У 51 (71 %) пациента сохранялась ремиссия заболевания. К окончанию срока наблюдения еще у 5 пациентов возникло обострение, купировавшееся применением месалазина. У 46 (63,8 %) больных сохранялась ремиссия ЯК.
Динамика индекса активности ЯК на протяжении года у пациентов, ответивших на терапию метотрексатом, представлена в табл. 2.
Таблица 2. Динамика индекса активности ЯК на протяжении года у пациентов, ответивших на терапию метотрексатом.
У большинства пациентов видимый эффект проявлялся только ко второй неделе применения метотрексата. Обращает на себя внимание, что к 30-й неделе индекс активности несколько повысился. Именно в этот период зафиксировано наибольшее количество обострений.
Если рассматривать эффективность Метотреската по отношению к гормональной резистентности и зависимости, то нами были получены следующие данные: у всех пациентов с гормональной зависимостью удалось полностью отменить преднизолон, но у 8 из 13 больных в течение года возникало обострение, не требующее назначения гормонов. Из 46 пациентов с гормонорезистентной формой 14 (30,4 %) больных были прооперированы из-за неэффективности консервативной терапии и у 4 пациентов в течение года возникло обострение, купировавшееся приемом месалазина.
Из 10 пациентов с острой формой ЯК 5 достигли ремиссии и 5 были прооперированы. Среди больных с хроническим рецидивирующим течением положительный эффект был достигнут у 39 пациентов и 7 больных были прооперированы. Из 16 пациентов с хроническим непрерывным течением ЯК из-за неэффективности были прооперированы 2 человека и у 14 отмечен положительный эффект.
Ни у одного пациента за время наблюдения снижения количества лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов не отмечено. Следует отметить, что у 6 больных к четвертому месяцу терапии отмечено незначительное повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ) до 50 ЕД/л.
Таким образом, общая эффективность метотрексата при тяжелом ЯК составила 63,8 %. У 23,3 % пациентов в течение года возникало обострение на поддерживающей терапии метотрексатом. Применение метотрексата позволяет полностью уйти от гормональной терапии в случае гормонозависимых форм ЯК.
