Несмотря на то что история применения опия в качестве лекарственного средства насчитывает не одно столетие, только во второй половине прошлого века были расшифрованы основные механизмы действия опийсодержащих веществ, выявлены структуры организма, обеспечивающие это действие. В 1971 г. Goldstein A. и соавт. [1] открыли в мозгу специфические рецепторы для морфина (опиатные рецепторы – ОР). Позднее было установлено, что ОР представляет собой комплекс с молекулярной массой 1,5 × 105 дальтон. Этот комплекс состоит из белка и кислых липидов и в интактной мембране соединен с аденилциклазой [2]. К моменту открытия ОР были уже хорошо известны их основные экзогенные лиганды (морфин, героин, фентанил, кодеин и др.), а несколько лет спустя были найдены и эндогенные лиганды, которыми оказались опиоидные пептиды (ОП): эндорфины, энкефалины, динорфины [3]. Под термином “лиганда” подразумевается молекула биологически активного вещества, взаимодействующая с каким-либо участком рецептора.
В организме человека ОР пред-ставлены как в структурах нервной системы, так и в клетках периферических органов и тканей [4], в т. ч. в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Предполагается, что взаимодействие лигандов с ОР вызывает в соответствующих клетках-мишенях специфический ответ, опосредованный общими внутриклеточными посредниками – цАМФ и кальцием.
Изучение связывания лигандов с ОР, а также результаты биотестирования позволили выявить в организме несколько разновидностей ОР. Наиболее изучены и охарактеризованы мю- (μ), дельта- (δ) и каппа(κ) рецепторы. В меньшей степени исследованы эпсилон- (ε), лямбда- (λ) и кси- (ξ) рецепторы. Некоторые из указанных структур подразделяются на субтипы, например δ1- и δ2-, κ1-и κ2-рецепторы. В начале 1990-х гг. μ-, δ-, κ-рецепторы были клонированы, что позволило объединить их в группу рецепторов, сопряженных с G-белком [5]. Гетерогенность ОР обеспечивает различные биологические эффекты. Например, в центральной нервной системе μ-рецепторы опосредуют анальгетические эффекты опиатных лигандов, а δ-рецепторы участвуют в регуляции поведенческих эмоциональных реакций и влияют на функции висцеральных органов [6]. В ЖКТ обнаружены все основные типы ОР (μ, κ, δ), располагающиеся как на мембранах гладкомышечных клеток, так и в энтеральной нервной системе (ЭНС): в ганглиях подслизистого и межмышечного сплетений толстой и тонкой кишки, в интрамуральных волокнах и предположительно в железистом аппарате [7–9].
Эндогенные лиганды ОР пред-ставлены главным образом ОП. Эти пептиды обладают многочисленными физиологическими эффектами, что сразу привлекло внимание ученых самых разных направлений [10]. В исследованиях 1980–1890-х гг. в добавление к уже известным представителям этого класса нейропептидов были охарактеризованы такие ОП, как эндоморфины, киоторфины, дельторфины, и ряд других. Обнаружены вещества, по структуре и действию близкие к опиоидам: дерморфины, FMRF-амид и FMRF-аминоподобные пептиды, экзогенное вещество казоморфин и др. Вся совокупность опиоидов и их лигандов сейчас составляет единую эндогенную опиоидную систему [11]. Некоторые авторы используют термин “опиатергическая система”.
Первоначально основное внимание исследователей привлекали психоневрологические и поведенческие реакции, обусловленные опиодами, велся поиск новых обезболивающих средств на основе этих соединений. Однако по мере накопления научных фактов стало очевидным, что ОП активно влияют на деятельность висцеральных органов. Так, например, они участвуют в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, влияя на частоту и ритм сердечных сокращений, уровень артериального давления. После того как ОП и их предшественники (препроэнкефалин и др.) обнаружили в тканях предсердий и желудочков, была выдвинута гипотеза о существовании собственной опиоидной системы сердца, которая может играть определенную роль в развитии функциональных изменений в нормальном и “пораженном” миокарде [12]. Кроме того, опиоиды участвуют в деятельности иммунной системы, эндокринных желез, легких и почек, регулируют температуру тела. Таким образом, ОП – одна из важнейших систем регуляции гомеостаза.
Опиоиды принимают активное участие в регуляции функций системы пищеварения. В связи с этим необходимо вспомнить, что опий и его алкалоиды издавна применялись в медицине для лечения заболеваний ЖКТ. Однако данные о гастроинтестинальных эффектах производных опия, в частности морфина, противоречивы. Наряду с информацией о способности морфина стимулировать выделение соляной кислоты [13] имеется достаточно много сообщений о его противоположном – ингибирующем – влиянии на секреторную функцию желудка [14].
В ходе научных исследований было установлено, что висцеральные (в т. ч. гастроэнтерологические) эффекты лигандов ОР, как правило, опосредуются сигма-рецепторами и в меньшей степени – μ-ОР. Известно, что основная часть ОП продуцируется мозговыми структурами, однако в выработке этих пептидов участвует и эндокринный аппарат ЖКТ. Так, ОП были обнаружены в эндокринных клетках желудка, морфологически сходных с G-клетками, вырабатывающими гастрин, кортикотропин и соматотропин. Значительное количество энкефалиноподобного иммунореактивного материала содержится в волокнах блуждающего нерва. Энкефалиноподобная иммунореактивность обнаружена в нервных волокнах пищевода у некоторых животных, причем эти волокна локализованы как в наружном мышечном слое, так и в мышечном слое эзофагеальной слизистой оболочки. В кишечнике и поджелудочной железе определяется значительное количество эндогенных ОП различных типов. Все эти факты свидетельствуют, что ЖКТ выступает в роли продуцента ОП.
Таблица. Лекарственные препараты – агонисты ОР.
К структурам ЖКТ, содержащим ОР, относятся:
• эндокринные G-подобные клетки слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки;
• аналогичные клетки поджелудочной железы (предположительно);
• нейроны и волокна межмышечного сплетения Ауэрбаха;
• энкефалинергические волокна в составе блуждающего нерва;
• эффекторные клетки (гладкомышечные и клетки железистого аппарата).
• эндокринные G-подобные клетки слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки;
• аналогичные клетки поджелудочной железы (предположительно);
• нейроны и волокна межмышечного сплетения Ауэрбаха;
• энкефалинергические волокна в составе блуждающего нерва;
• эффекторные клетки (гладкомышечные и клетки железистого аппарата).
Проведено огромное количество работ по изучению влияния ОП на деятельность органов пищеварения. К сожалению, результаты их нередко противоречивы, что может быть обусловлено гетерогенностью ОР и их лигандов, различной аффинностью использованных лигандов к тем
или иным популяциям рецепторов, широким спектром применявшихся доз. Например, до сих пор нет четкого ответа на вопрос о направленности секреторной реакции желез желудка на введение ОП. Так, польский физиолог Konturek S.I. [15] неоднократно сообщал о стимулирующем действии опиоидов на желудочную секрецию собак (использовались морфин, метионин-энкефалин, стабильный аналог FK 33824). Многие другие зарубежные исследователи наблюдали противоположный эффект опиоидов. В отечественных работах превалируют данные об ингибирующих свойствах ОП в отношении желудочной секреции, полученные в опытах на собаках [16, 17]. На снижение базального уровня гастрина под влиянием лейцинэнкефалина указывали Смагин В.Г. и соавт. [18].
или иным популяциям рецепторов, широким спектром применявшихся доз. Например, до сих пор нет четкого ответа на вопрос о направленности секреторной реакции желез желудка на введение ОП. Так, польский физиолог Konturek S.I. [15] неоднократно сообщал о стимулирующем действии опиоидов на желудочную секрецию собак (использовались морфин, метионин-энкефалин, стабильный аналог FK 33824). Многие другие зарубежные исследователи наблюдали противоположный эффект опиоидов. В отечественных работах превалируют данные об ингибирующих свойствах ОП в отношении желудочной секреции, полученные в опытах на собаках [16, 17]. На снижение базального уровня гастрина под влиянием лейцинэнкефалина указывали Смагин В.Г. и соавт. [18].
В 1980-е гг. в экспериментах на цистеаминовой модели дуоденальной язвы было показано, что эндогенные ОП, особенно некоторые их синтетические аналоги, обладают выраженным противоязвенным действием, снижают уровень сывороточного гастрина. Предполагалось, что
противоязвенное действие опиоидов опосредовалось взаимодействием с δ-рецепторами [11].
противоязвенное действие опиоидов опосредовалось взаимодействием с δ-рецепторами [11].
В отношении влияния лигандов ОР на внешнесекреторную функцию поджелудочной железы можно говорить, что при центральном введении морфин и эндогенные опиоиды угнетают базальную секрецию, а при внутреннем введении ингибируют экзокринную секрецию, стимулированнуюй как гормональными, так и пищевыми раздражителями [10, 11].
В дальнейшем на основании полученных данных в нашей стране был разработан первый в мире лекарственный препарат на основе эндогенного лейцин-энкефалина, предназначенный для лечения язвенной болезни. Он был создан путем направленного синтеза в лаборатории ВКНЦ АМН СССР и получил название "даларгин" [18]. Данный препарат является гексапептидным аналогом фрагмента ОП динорфина с аминокислотой последовательностью Tyr-DAla-Gly-Phe-Leu-Arg, даларгин преимущественно связывается с δ-ОР и в меньшей степени – с μ-рецепторами. Поскольку этот препарат практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, он рассматривается как ОП периферического действия.
В силу отсутствия центральных эффектов даларгин не вызывает привыкания и зависимости. Доказано, что фармакологическое действие даларгина реализуется исключительно через ОР, что было подтверждено способностью специфического антагониста ОР всех типов налоксона предупреждать
или устранять эффекты гексапептида. Экспериментальные данные о способности даларгина блокировать развитие эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, стимулировать процессы регенерации и заживления нашли подтверждение в клинических испытаниях этого пептидного препарата у больных с обострением дуоденальной язвы. Однако в настоящее время даларгин сравнительно редко используется для лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, т. к. по эффективности уступает ингибиторам протонной помпы.
или устранять эффекты гексапептида. Экспериментальные данные о способности даларгина блокировать развитие эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, стимулировать процессы регенерации и заживления нашли подтверждение в клинических испытаниях этого пептидного препарата у больных с обострением дуоденальной язвы. Однако в настоящее время даларгин сравнительно редко используется для лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, т. к. по эффективности уступает ингибиторам протонной помпы.
В то же время сегодня даларгин активно и достаточно успешно применяется при лечении хронического и острого панкреатитов, панкреонекроза, для заживления панкреатических свищей. Терапевтическое действие препарата при панкреатитах обусловлено стимуляцией лимфатического дренажа поджелудочной железы, улучшением процессов микроциркуляции в зоне поражения, снижением уровня панкреатических ферментов в крови и лимфе, ограничением очагов панкреонекроза [11]. Анализ литературных данных свидетельствует, что по эффективности даларгин при рассматриваемой патологии сопоставим с другим известным лекарственным средством – октреотидом (аналог соматостатина) [19].
Что касается моторной функции ЖКТ, то опиаты могут оказывать на кишечную моторику разнонаправленные действия, как стимулирующее, так и релаксирующее [8]. С одной стороны, ОП действуют опосредованно, ингибируя холинергические стимулирующие нейроны и высвобождение
ацетилхолина, подавляя таким образом моторную активность. С другой – они ингибируют высвобождение вазоактивного интестинального пептида (ВИП) из нейронов мышечной оболочки кишечника и стимулируют моторную активность кишки [7, 8]. Кроме того, ОП оказывают прямое действие через ОР гладких мышц и ганглиев ЭНС, направленность которого зависит от типа рецепторов и степени аффинности опиоидной субстанции к тому или иному ОР. Так, κ-рецепторы опосредуют блокаду возбуждающих нейронов ЭНС и угнетение моторики ЖКТ, в т. ч. толстой кишки, тогда как с воздействием на μ- и δ-ОР связана блокада тормозных нейронов, что ведет к усилению моторики [9]. ОП способны также снижать секрецию воды и электролитов в кишечнике, что определяет их антидиарейное действие.
ацетилхолина, подавляя таким образом моторную активность. С другой – они ингибируют высвобождение вазоактивного интестинального пептида (ВИП) из нейронов мышечной оболочки кишечника и стимулируют моторную активность кишки [7, 8]. Кроме того, ОП оказывают прямое действие через ОР гладких мышц и ганглиев ЭНС, направленность которого зависит от типа рецепторов и степени аффинности опиоидной субстанции к тому или иному ОР. Так, κ-рецепторы опосредуют блокаду возбуждающих нейронов ЭНС и угнетение моторики ЖКТ, в т. ч. толстой кишки, тогда как с воздействием на μ- и δ-ОР связана блокада тормозных нейронов, что ведет к усилению моторики [9]. ОП способны также снижать секрецию воды и электролитов в кишечнике, что определяет их антидиарейное действие.
Следует учитывать, что реальные возможности использования опиатов при патологии ЖКТ достаточно ограничены (см. таблицу). Так, морфий и его дериваты применяются только как анальгетики, вызывая быстрое привыкание. У даларгина, о котором говорилось выше, основной областью применения на настоящий момент является панкреатология, а его влияние на моторику и болевую перцепцию изучено недостаточно. Эффективным антидиарейным средством является лоперамид – κ-опиатный агонист, блокирующий пропульсивную кишечную активность.
Наибольший интерес среди препаратов, взаимодействующих с ОР, в настоящее время вызывает тримебутин (Тримедат) – полный агонист всех трех основных типов ОР (μ, κ, δ), вследствие чего являющийся универсальным регулятором моторики. Механизм действия Тримедата связан со стимуляцией ОР на протяжении всего ЖКТ, на другие рецепторы он не действует. Препарат влияет на моторику ЖКТ несколькими путями. Во-первых, будучи полным агонистом ОР, он оказывает прямое действие на гладкомышечные клетки через рецепторы на миоцитах и в ганглиях ЭНС, имитируя действие энкефалинов. При этом связывание с κ-ОР приводит к снижению мышечной активности, а связывание с μ- и δ-ОР вызывает ее стимуляцию. Во-вторых, тримебутин влияет на высвобождение кишечных пептидов: повышает уровень мотилина – стимулятора моторики и снижает уровень ВИП – релаксанта гладких мышц ЖКТ [20]. Тримебутин ускоря-ет эвакуацию из желудка, индуцирует преждевременную фазу III мигрирующего моторного комплекса в кишечнике и модулирует сократительную способность толстой кишки. Было также установлено, что тримебутин ослабляет рефлексы, вызванные расширением просвета кишки у животных и поэтому он может модулировать висцеральную чувствительность.
Вследствие гармонизации функций отдельных ОР тримебутин оказывает модулирующее (стимулирующее или расслабляющее) влияние на тонус гладкомышечных клеток и перистальтическую активность ЖКТ в зависимости от их исходного состояния.
Одной из важнейших функций опиатной системы организма является ее антиноцицептивное действие. Влияние экзогенных и эндогенных опиатов на болевую перцепцию достаточно хорошо изучено. Оно осуществляется через анальгезирующую систему организма, включающую энкефалинергические интернейроны в среднем и продолговатом мозге, лимбической системе, задних рогах спинного мозга. Этот универсальный механизм реализуется при боли любого генеза и локализации (абдоминальной, нейромышечной, травматической, онкологической и др.). Конечный обезболивающий результат зависит от локализации эффекторных клеток-мишеней и болевых рецепторов в разных органах. Тот же механизм является точкой приложения лекарственных препаратов – агонистов ОР при боли, обусловленной синдромом раздраженной кишки (СРК).
Тримебутин продемонстрировал выраженное действие на функции толстой кишки при СРК [21–23]. В обзоре M. Delvaux и D. Wingate анализируется влияние тримебутина при СРК по результатам 12 клинических исследований, в т. ч. рандомизированных [20]. Указано, что препарат не только действует как спазмолитик, но и купирует характерный болевой синдром, обусловленный висцеральной гиперальгезией [21]. По-видимому, тримебутин влияет на болевую перцепцию путем описанных выше периферических механизмов, включая повышение порога болевой чувствительности и модифицию оценки боли [20].
Ряд клинических исследований был посвящен влиянию тримебутина на индукцию двигательной функции различных отделов ЖКТ. В двойных слепых контролируемых исследованиях тримебутин вызывал к ускорение опорожнения желудка у пациентов с функциональной неязвенной диспепсией [20, 24, 25]. Показано также, что этот препарат нормализует работу сфинктера Одди после холецистэктомии [26]. Следует отметить, что тримебутин может с успехом использоваться в педиатрической практике при различных дискинетических расстройствах.
В арсенале гастроэнтерологов сейчас практически нет средств, стимулирующих двигательную активность толстой кишки. С этой точки зрения наиболее интересны две работы, позволяющие говорить о способности тримебутина значительно усиливать моторику толстой кишки. В одном из исследований препарат был эффективен при лечении пациентов с хроническим идиопатическим запором. При этом тримебутин повышал электрофизиологическую активность кишечника и достоверно ускорял толстокишечный транзит по сравнению с группой плацебо и исходными показателями (60
часов против 95 и 105 соответственно) [27]. Во втором исследовании тримебутин в дозе 400 мг/сут внутривенно эффективно устранял послеоперационный парез кишечника и сокращал время восстановления моторики кишечника у пациентов, перенесших операцию на брюшной полости [20]. Все приведенные данные свидетельствуют о хорошем терапевтическом действии тримебутина на различные функции ЖКТ [28].
часов против 95 и 105 соответственно) [27]. Во втором исследовании тримебутин в дозе 400 мг/сут внутривенно эффективно устранял послеоперационный парез кишечника и сокращал время восстановления моторики кишечника у пациентов, перенесших операцию на брюшной полости [20]. Все приведенные данные свидетельствуют о хорошем терапевтическом действии тримебутина на различные функции ЖКТ [28].
В настоящее время интерес к опиатной системе значительно возрос в связи с синтезом новых субстанций, избирательно влияющих на опиатные рецепторы. В последние годы разработано два новых препарата (алвимопан и метилналтрексон), которые являются селективными μ-опиатными
антагонистами периферического действия [29–31]. В России они пока не зарегистрированы. Несколько серий клинических испытаний продемонстрировали их хорошую эффективность при атонических запорах после операций (постоперационный илеус) [32, 33]. Причинами развития этой патологии являются как сама операция на ЖКТ, так и применение наркотиков для обез-боливания. Стимуляция μ-рецепторов ЖКТ препаратами группы морфина в этом случае вызывает усиление паралитической непроходимости у хирургических больных [33].
антагонистами периферического действия [29–31]. В России они пока не зарегистрированы. Несколько серий клинических испытаний продемонстрировали их хорошую эффективность при атонических запорах после операций (постоперационный илеус) [32, 33]. Причинами развития этой патологии являются как сама операция на ЖКТ, так и применение наркотиков для обез-боливания. Стимуляция μ-рецепторов ЖКТ препаратами группы морфина в этом случае вызывает усиление паралитической непроходимости у хирургических больных [33].
Результаты недавних экспериментальных исследований пока рано оценивать. Так, хорошо известный μ-опиатный антагонист налоксон в определенных условия индуцировал моторную активность кишечника крыс, а новый μ-опиатный агонист Damgo вызывал значимое ингибирование моторики. В том же исследовании высокоселективный κ-агонист U50488H существенно подавил кишечную моторику, хотя другой такой же селективный препарат не привел к ожидаемой стимуляции, не оказав на моторику кишки вообще никакого действия [34].
Таким образом, применение ОП и их синтетических аналогов опиатов в гастроэнтерологии очень перспективно прежде всего потому, что эти вещества реализуют естественные пути регуляции в организме. Однако требуются дополнительные контролируемые исследования для уже существующих препаратов этого ряда и разработка новых средств данной группы.
