Введение
Известно, что прием алкоголя является фактором риска развития многих социально значимых заболеваний: у лиц, регулярно употребляющих алкоголь, отмечается увеличение числа случаев ряда сердечно-сосудистых заболеваний, цирроза печени, острого панкреатита, желудочно-кишечного кровотечений, метаболических осложнений, злокачественных новообразований и психических расстройств [1–3]. Кроме того, злоупотребление алкоголем ассоциировано с увеличение риска госпитализаций (как правило, по причине сердечно-сосудистых осложнений), особенно среди пожилых людей, что сопряжено с высокой заболеваемостью и смертностью, а также со значительными экономическими и социальными издержками [1, 4].
Так, во Франции ежедневно употребляют алкоголь почти 10% взрослого населения, 5% сообщают о запоях не реже одного раза в неделю, а 3,8% (примерно 2 млн человек) сообщают о регулярном пребывании в состоянии алкогольного опьянения; примерно 7% (около 3,5 млн человек) взрослого населения Франции имеют алкоголь-ассоциированные нарушения, которые в 2015 г. стали причиной 41 тыс. летальных исходов [5–7]. В Италии, по данным Aiello et al. и материалам Национального Института статистики (National Institute of Statistics, ISTAT) [8], с 2009 по 2014 г. в общей сложности зафиксированы почти 26,5 млн лиц, которые ежедневно употребляли алкоголь. В Великобритании, по данным Национальной службы здравоохранения (National Health Service, NHS), в 2018/2019 г. зарегистрировано 358 тыс. госпитализаций, ассоциированных с приемом алкоголя, что на 6% больше, чем в 2017/2018 г., и на 19% больше, чем в 2008/2009 г. [9]. Также в Англии в 2018 г. было 5698 смертей, связанных с приемом алкоголя, что на 2% ниже, чем в 2017 г., и на 7% больше, чем в 2008 г. [9].
Столь высокие риски госпитализации и летального исхода на фоне регулярного употребления алкоголя, как мы видим по данным статистики, обусловлены не только развитием большого количества заболеваний и патологических состояний, но и осложнениями фармакотерапии вследствие межлекарственных взаимодействий или недостаточной эффективности лекарственных средств (ЛС) на фоне взаимодействия с алкоголем [10]. Приняв во внимание потенциальные риски и изменения эффективности лекарственной терапии пациентов, регулярно принимающих алкоголь, специалисты практического здравоохранения могут предотвращать развитие нежелательных реакций и повышать эффективность лечения.
ЛС, применяемые в лечении заболеваний центральной нервной системы
Антидепрессанты
Амитриптилин [11]. Литературные данные о наличии фармакокинетического взаимодействия этанола и ампитриптилина противоречивы.
D.B. Scott et al. [12] изучали потенциальное взаимодействие между амитриптилином (75 мг) и этанолом (50 г) на 6 здоровых мужчинах. Прием амитриптилина не влиял на фармакокинетику этанола, однако усиливал седативный эффект и нарушал моторные навыки (наблюдалось раскачивание тела) [12]. На основании полученных данных авторами был сделан вывод об отсутствии клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между амитриптилином и этанолом [12]. S.J. Warrington et al. [13] также не выявили значимых фармакокинетических взаимодействий между амитриптилином и этанолом, однако наблюдали нарушение скоординированной работы рук [13]. Механизм фармакодинамического взаимодействия этанола и амитриптилина, вероятно, опосредован разными путями: амитриптилин вызывает седативный эффект, блокируя гистаминовые H1-рецепторы в центральной нервной системе (ЦНС), тогда как этанол, наиболее вероятно, потенцирует действие γ-аминомасляной кислоты [13]. В работе Р. Dorian et al. [14] показано, что одновременный прием этанола (нагрузочная доза 0,9 г/кг с последующим введением 0,18 г/кг каждые 30 минут по мере необходимости для поддержания концентрации этанола в крови между 80 и 100 мг/дл (0,08–0,1%)] значительно увеличивал концентрацию несвязанного амитриптилина в плазме крови [14]. AUC амитриптилина от нуля до 8 часов (AUC8) было значительно увеличено при одновременном потреблении этанола. Также было показано 26%-ное увеличение AUC8 для нортриптилина (метаболит амитриптилина). Введение этанола в момент достижения пиковой концентрации амитриптилина в плазме крови приводило к развитию нарушений равновесия и снижению оперативной памяти на 34% по сравнению с результатами до приема этанола [14].
Бупропион. Бупропион является субстратом изофермента CYP2B6 [15]. Его потенциальное взаимодействие с этанолом было оценено в рандомизированном перекрестном исследовании с участием 8 здоровых мужчин. Пациенты получали 100 мг бупропиона гидрохлорида однократно внутрь, после чего части из них был назначен 16%-ный этанол, разведенный в апельсиновом соке, другой – равный объем апельсинового сока без алкоголя, который они потребляли за 30 минут до, а также через 90 и 210 минут после приема бупропиона. После отмывочного периода субъектам, принимавшим бупропион с алкоголем, назначался бупропион без алкоголя, а лицам, предварительно получавшим бупропион без алкоголя, – бупропион с алкоголем, после чего у них повторно измеряли концентрацию препарата и этанола в сыворотке крови. Изменений фармакокинетики бупропиона на фоне приема этанола выявлено не было.
Тразодон. В исследовании S.J. Warrington et al. [13] было установлено увеличение времени достижения Cmax тразодона (разовая доза – 100 мг) на фоне приема этанола (0,5 мл/кг) – с 45 минут до 2 часов. Другие фармакокинетические параметры не изменились. Фармакодинамические эффекты тразодона на фоне приема этанола усиливались незначительно [13].
Флувоксамин. Флувоксамин интенсивно метаболизируется CYP1A2 и CYP2D6 и является ингибитором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4 [15, 16]. Потенциальные фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействие между этанолом и флувоксамином изучались в ряде исследований [17, 18]. Флувоксамин в дозе 50 мг как после однократного, так и после многократного введения значимо не изменял фармакокинетику этанола в дозе 40 г, введенного внутривенно или перорально, хотя при приеме внутрь флувоксамина и этанола было отмечено незначительное увеличение скорости абсорбции флувоксамина, биодоступность которого при этом не менялась [19]. В исследовании, в котором принимали участие 10 здоровых мужчин, не обнаружено значимых фармакодинамическим взаимодействий флувоксамина с алкоголем, при этом прием флувоксамина не усиливал алкоголь-опосредованных нарушений когнитивных функций [19, 20].
Венлафаксин. В исследовании S.M. Troy et al. [21] изучались потенциальные фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия венлафаксина и этанола на 6 здоровых добровольцах, которые принимали 50 мг венлафаксина или плацебо каждые 8 часов в течение 5 дней перед приемом этанола в дозе 0,5 г/кг. Было показано, что венлафаксин не изменял Cmax и AUC этанола, также отсутствовало влияние этанола на фармакокинетику венлафаксина. Результаты психометрических тестов не выявили каких-либо клинически значимых фармакодинамических взаимодействий между венлафаксином и этанолом [21].
Противоэпилептические средства
Габапентин. Габапентин характеризуется преимущественно почечным путем элиминации и относительно низким потенциалом межлекарственных взаимодействий [15]. В исследовании A. Bisaga и S.M. Evans [22] 17 здоровым добровольцам без алкогольной зависимости назначали габапентин в дозах 1000 или 2000 мг за 4 часа до приема алкоголя (в дозе 0,75 г/кг в 4 приема каждые 20 минут). На фоне совместного применения габапентина и этанола было выявлено нарушение координации и моторных функций, а также дозозависимое увеличение частоты сердечных сокращений [22].
Фенитоин. Данные о влиянии этанола на фармакодинамику и фармакокинетику фенитоина противоречивы. Р. Sandor et al. [23] изучали фармакокинетику фенитоина на 11 участниках, которые в течение 6 дней принимали 20%-ный алкоголь, разведенный в апельсиновом соке, каждые 2 часа в состоянии бодрствования для поддержания концентрации этанола в крови 50–80 мг/дл, после чего прием алкоголя прекращали. Фенитоин вводили в дозе 300 мг внутривенно плюс 300 мг перорально, а затем по 150 мг 2 раза в день в течение 20 дней. Было выявлено, что хроническое употребление этанола увеличивает клиренс фенитоина, однако у 2 пациентов, наоборот, наблюдалось значительное снижение элиминации фенитоина после отмены этанола, скорее всего обусловленное генетическим полиморфизмом CYPC9 и/или CYP2C19, поскольку метаболизм фенитоина реализуется преимущественно изоферментом CYP2C9 и в меньшей степени – CYP2C19 [15].
R.M. Kater et al. [24] оценивали период полувыведения (Т1/2) фенитоина на фоне хронического потребления этанола. Пациенты получали фенитоин в дозе 100 мг 3 раза в день в течение 3 дней. У этих пациентов через 3 дня приема фенитоина Т1/2 составил 6,3±6,8 против 23,5±11 часов у лиц контрольной группы. Поскольку Т1/2 зависит от клиренса и Vd, снижение Т1/2 может происходить за счет либо увеличения клиренса, либо уменьшения Vd из-за вызванных этанолом изменений в перфузии тканей и связывании ЛС с белками плазмы крови и/или тканями [24]. Для установления точной причины снижения периода полувыведения фенитоина при совместном приеме с этанолом требуется проведение дополнительных исследований.
Эзогабин. Влияние этанола в дозе 1 г/кг на фармакокинетику эзогабина в дозе 200 мг однократно изучалось в двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием 17 здоровых мужчин и женщин, употреблявших алкоголь в умеренном количестве [25]. Было выявлено увеличение Cmax и AUC эзогабина на 23 и 36% соответственно.
Карбамазепин. Карбамазепин – противоэпилептический препарат, который является субстратом CYP3A4 (основной путь) и CYP1A2, CYP2C8 (в меньшей степени) [15, 26]. В работе B. Sternebring et al. [27], в которой на 8 здоровых добровольцах изучались потенциальные фармакокинетические взаимодействия этанола (25 г) и карбамазепина (400 мг) однократно, не было выявлено изменений фармакокинетических параметров изучаемых веществ. У 7 хронических потребителей этанола AUC12 после приема дозы карбамазепина 400 мг в первый день была значительно выше (на 20%), чем AUC после приема карбамазепина в течение 9 дней после отмены этанола [27].
Бензодиазепины
В ряде исследований [28–30] была продемонстрирована связь между приемом бензодиазепинов и повышенным риском дорожно-транспортных происшествий, при этом риск повышался еще в большей степени при одновременном приеме бензодиазепинов и этанола [28–30]. Было проведено множество исследований, демонстрирующих, что комбинация этанола и бензодиазепинов изменяет скорость психомоторных реакций при вождении, в первую очередь за счет аддитивного воздействия на скорость реакции и координацию [31–34]. Бензодиазепины короткого действия без активных метаболитов, по-видимому, вызывают эти нарушения в меньшей степени, чем бензодиазепины длительного действия [35]. Далее будут рассмотрены фармакокинетические взаимодействия бензодиазепинов и этанола при их однократном совместном применении и при хроническом приеме алгоколя на фоне лечения бензодиазепинами.
Однократное применение этанола совместно с бензодиазепинами
В целом исследования, в которых испытуемым однократно вводились и этанол, и бензодиазепины, демонстрируют увеличение концентрации в сыворотке крови бензодиазепинов, метаболизируемых изоферментами цитохрома Р-450 (клобазам, хлордиазепоксид, десметилдиазепам и диазепам) [36]. Концентрация бензодиазепинов, метаболизирующихся путем конъюгации с участием уридин-5’-дифосфоглюкуронозилтрансферазы (оксазепам, лоразепам), в меньшей степени подвержены риску увеличения на фоне однократного приема алкоголя [36]. Диазепам метаболизируется до нескольких активных метаболитов, включая десметилдиазепам, темазепам и оксазепам. Десметилдиазепам образуется под действием CYP2C19 (основной путь) и CYP3A4 [37]. В эксперименте (6 здоровых добровольцев-мужчин) однократный прием этанола в дозе 0,7 г/кг массы тела и внутривенное введение диазепама в дозе 10 мг сопровождалось 27%-ным увеличением AUC несвязанного диазепама, в то время как AUC его первичного метаболита N-десметилдиазепама снижалась на 50%, по всей видимости, за счет ингибирования этанолом CYP2C19 [38]. В исследовании S.L. Hayes et al. [39] 7 здоровых добровольцев принимали диазепам перорально в дозе 0,07 мг/кг и одновременно воду (плацебо) или 50%-ный этанол: выявлено двукратное повышение биодоступности и увеличение Cmax бензодиазепина. Однако в двух других плацебо-контролируемых перекрестных исследованиях [40, 41] не было обнаружено влияния этанола на фармакокинетику диазепама. Так, в работе C.W. Erwin et al. [40], в которой 24 здоровым мужчинам вводили этанол в дозе 0,8 г/кг сразу после перорального приема диазепама в дозе 5 мг, не наблюдалось значительного изменения фармакокинетики бензодиазепина. Тем не менее этанол оказывал аддитивный эффект – усиливал седативный эффект диазепама и угнетал психомоторные реакции [40]. В исследовании A.L. van Steveninck et al. [41], в котором 12 здоровых добровольцев однократно принимали диазепам перорально в дозе 10 мг после внутривенной инфузии этанола до достижения целевой концентрация алкоголя в крови 0,5 г/л, или 0,05%, было выявлено, что прием этанола способствовал значительному снижению психомоторных реакций и усилению седативного эффекта без влияния на фармакокинетику диазепама [41]. Таким образом, в исследованиях с большим числом участников было обнаружено только фармакодинамическое взаимодействие этанола и диазепама, а влияние этанола на фармакокинетику диазепама отсутствовало.
Имеются литературные данные о фармакокинетическом взаимодействии хлордиазепоксида и этанола. Так, наблюдалось снижение клиренса несвязанного с белками сыворотки крови хлордиазепоксида на 37% после однократной дозы этанола, введенной за час до введения хлордиазепоксида 5 здоровыхм добровольцам-мужчинам. Этанол также снижает связывание хлордиазепоксида с белками плазмы и увеличивает его Т1/2 [11].
В работе K. Taeuber et al. [42] 8 здоровых субъектов мужского пола получали клобазам (20 мг перорально) с этанолом (в виде комбинации пива и бренди) до достижения Cmax алкоголя 1000 мкг/мл и без этанола [42]. Этанол увеличивал Cmax и AUC клобазама в среднем на 59 и 54% соответственно. Клобазам не влиял на фармакокинетику этанола. Несмотря на увеличение концентраций клобазама, на фоне введения этанола не было выявлено значимых различий в фармакодинамических эффектах препарата между двумя группами испытуемых.
А.М. Hoyumpa et al. [43] наблюдали снижение (в среднем на 18%) клиренса лоразепама у 7 здоровых субъектов мужского пола, получавших этанол в дозе 0,8 г/кг, разведенный в апельсиновом соке, за час до введения лоразепама (2 мг внутривенно), затем еще 4 раза каждые 5 часов. Изменений Т1/2, Vd или связи с белками плазмы крови не наблюдалось. T. Seppala et al. [34] изучали изменения психомоторных реакций при приеме лоразепама (2,5 мг) и буспирона (10 и 20 мг) с этанолом (1 г/кг) и без него. В группе лоразепама, но не буспирона наблюдалось выраженное снижение психомоторных реакций, которое значительно усиливалось на фоне приема этанола. В другом исследовании у лиц, принимавших этанол в дозе 0,6 г/кг одновременно с лоразепамом, наблюдалось более выраженное снижение памяти по сравнению с испытуемыми, которые принимали только лоразепам (в дозе 2 мг) [44].
Хроническое потребление этанола на фоне приема бензодиазепинов
Имеются ограниченные и противоречивые данные о влиянии хронического приема этанола на фармакокинетику хлордиазепоксида и диазепама. B. Whiting et al. [45] изучали фармакокинетику хлордиазепоксида в дозе 25 мг у 7 пациентов мужского пола, поступивших с диагнозом острой алкогольной интоксикации, по сравнению с 5 здоровыми субъектами мужского пола. Клиренс хлордиазепоксида был значительно ниже у пациентов с хронической алкогольной интоксикацией по сравнению с группой контроля (36,4±9,7 против 25,4±15 мл/мин), хотя клиренс не был нормализован по массе тела. Напротив, у пациентов, прекративших прием этанола, наблюдалось снижение AUC хлордиазепоксида (50 мг) с 55,6±5,8 до 21,0±5,1 мкг×ч/мл [46]. E.M. Sellers et al. [47] после отмены этанола лицам, принимавшим его хронически, отметили на 6-й день по сравнению со 2-м днем более низкие концентрации хлордиазепоксида и десметилхлордиазепоксида через 4 часа после приема препарата.
В исследовании R. Sellman et al. [48] у 14 пациентов мужского пола, которые регулярно употребляли этанол, по сравнению с 13 здоровыми добровольцами наблюдались более низкие величины AUC24 диазепама в плазме крови после его внутривенного введения в дозе 10 мг. В другой работе тех же авторов [49] было показано, что после приема диазепама в дозе 10 мг внутрь 12 пациентами (11 мужчин, 1 женщина) – хроническими потребителями этанола, которые в течение 1–7 дней не потребляли алкоголь, наблюдались более низкие Cmax и AUC12, но не T1/2 бензодиазепина.
Снотворные ЛС: триазолам, зопиклон, золпидем
В небольшом исследовании с участием 6 здоровых добровельцев (5 мужчин и 1 женщина), которые принимали 0,25 мг триазолама и этанол за час до и через 7,5 часов после приема триазолама до достижения концентрации этанола в выдыхаемом воздухе 800–950 мг/л [50], введение этанола увеличивало AUC триазолама в среднем на 21%, не влияя на Т1/2, с выраженной вариабельностью значений между субъектами. При применении комбинации триазолама и этанола наблюдалось выраженное угнетение психомоторных функций [50]. В другом исследовании с участием 5 здоровых добровольцев, проведенном теми же исследователями [51], однократный прием этанола (60 мл водки с 60 мл воды) и триазолама в более высокой дозе (0,5 мг), принятой внутрь, не сопровождался влиянием на Cmax, Тmax, Т1/2 триазолама. Аналогичные результаты были получены в исследовании, проведенном на 12 здоровых добровольцах, получавших триазолам (0,25 мг) или зопиклон (7,5 мг) с этанолом (0,8 г/кг) [52]. Авторы наблюдали аддитивное действие этанола на результаты субъективных и объективных функциональных тестов без изменения плазменных концентраций триазолама или зопиклона.
В исследовании C.J. Wilkinson [53] 24 добровольца мужского пола получали либо однократную дозу золпидема (10 или 15 мг) перорально либо одновременно с алкогольным напитком до достижения концентрации алкоголя в крови 0,08%, либо только золпидем. При совместном приеме было выявлено выраженное усиление седативного эффекта золпидема. В исследовании, проведенном с участием 18 здоровых мужчин, также наблюдался аддитивный седативный эффект залеплона (10 мг) и этанола (0,75 г/кг) без их фармакокинетического взаимодействия [54]. Следовательно, существуют противоречивые данные о возможном фармакокинетическом взаимодействии перечисленных снотворных ЛС и этанола, однако имеются сведения о наличии их фармакодинамического взаимодействия.
Алмотриптан
Алмотриптан – агонист серотониновых 5-HT1B/1D рецепторов, применяемый для лечения мигрени. В исследовании Х. Cabarrocas et al. [55] на 16 здоровых добровольцах-мужчинах было выявлено изменение Tmax, но не Cmax и AUC алмотриптана в дозе 12,5 мг на фоне одновременного приема алкоголя (0,8 г/кг). Таким образом, этанол может изменять скорость, но не степень всасывания алмотриптана при его приеме внутрь.
Анальгетики
Парацетамол
Парацетамол метаболизируется путем глюкуронизации и сульфирования с незначительным метаболизмом за счет CYP2E1 и CYP3A4 [15]. Хроническое употребление этанола увеличивает риск гепатотоксичности парацетамола. Патофизиологический механизм данной нежелательной реакции в первую очередь включает индукцию этанолом экспрессии CYP2E1, что увеличивает образование токсичного метаболита парацетамола – N-ацетил-р-бензохинонимина [56–57]. По данным K.E. Thummel et al. [58], прием однократной дозы парацетамола 500 мг через 8 часов после достижения концентрации алкоголя в крови 100 мг/дл путем непрерывной инфузии этанола (эквивалентно употреблению одной бутылки вина объемом 750 мл) ассоциировано с увеличением образования N-ацетил-р-бензохинонимина в среднем на 22% [58].
Опиоиды
Морфин. По данным F. Johnson et al. [59], изучавшим влияние приема 40%-ного раствора этанола на фармакокинетику сульфата морфина с пролонгированным высвобождением (100 мг) и раствора морфина с немедленным высвобождением (20 мг) по сравнению с водой у 32 здоровых мужчин, однократная доза этанола не оказывала влияния на фармакокинетику обеих лекарственных форм морфина. В другой работе [60] также не было выявлено изменений фармакокинетики морфина или его метаболитов на фоне приема 20% этанола в дозе 0,7 г/кг. Серьезных нежелательных реакций, включая клинически значимое снижение показателей жизненно важных функций или насыщения крови кислородом, также не наблюдалось.
Оксикодон. Оксикодон метаболизируется главным образом CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6 [61]. В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, разработанном для оценки способности этанола увеличивать эффекты злоупотребления оксикодоном, 14 мужчин и женщин получали плацебо, оксикодон (10 мг), 2 дозы этанола (0,3 и 0,6 г/кг) или комбинацию [62]. Оксикодон значительно снижал концентрацию алкоголя в выдыхаемом воздухе через 15 и 30 минут после приема более низкой дозы этанола и через 15, 20 и 60 минут после приема его более высокой дозы этанола. В аналогичных исследованиях не было выявлено влияния других опиоидов, пропоксифена, [63], морфина [64] гидроморфона [64] на концентрацию алкоголя в выдыхаемом воздухе.
Заключение
Таким образом, одновременное применение алкоголя и ЛС потенциально может быть ассоциировано с повышенными рисками развития нежелательных реакций. При назначении фармакотерапии необходимо обязательно учитывать потенциальные фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия алкоголя и ЛС, но все же намного лучше избегать одновременного применения алкоголя и ЛС.
Вклад авторов. Д.А. Сычев, О.Д. Остроумова – написание текста статьи, критический пересмотр содержания статьи, утверждение окончательного варианта статьи для публикации. А.П. Переверзев – сбор, анализ и систематизация данных научной литературы, написание текста статьи, оформление статьи, ответственность за все аспекты работы, связанные с достоверностью данных.
