Инсулинорезистентность (ИР) лежит в основе патогенеза гипергликемии и сердечно-сосудистых заболеваний у большинства людей с сахарным диабетом (CД) типа 2 (СД2). В этих условиях метформин, давно и широко применяемый препарат первой линии, выделяется не только своими антигипергликемическими свойствами, но и эффектами за пределами контроля гликемии, такими как положительное влияние на эндотелиальную дисфункцию, гемостаз, окислительный стресс, ИР, липидный профиль и перераспределение жировой ткани.
Открытие метформина началось с синтеза galegine-подобных соединений, полученных из Gallega officinalis – растения, традиционно используемого в Европе в качестве препарата лечения СД на протяжении многих веков [1]. Это богатый источник токсичного вещества гуанидина. В 1922 г. метформин (диметил бигуанид) был синтезирован в Дублине, его применение позволило достичь более низких уровней глюкозы в крови с меньшим, чем при приеме его предшественников, количеством желудочно-кишечных побочных эффектов. Однако в том же году впервые был использован инсулин, что отвлекло интерес от других сахароснижающих препаратов.
В Париже в 1957 г. метформин, к тому времени названный Glucophage («съедающий глюкозу»), был изучен в исследованиях. Было показано, что препарат снижал уровень глюкозы в крови у пациентов с СД2. В 1957 г. американская группа опубликовала также аналогичные результаты для фенформина (фенилэтил бигуанида). Фенформин энергично продавался во всем мире, но к 1959 г. уже были сообщения об ассоциации его приема с молочно-кислым ацидозом. К сожалению, этот отчет не вызвал особого интереса. В противоположность метформин был изготовлен небольшой французской компанией и в таких развитых странах, как Франция и Шотландия, был предпочтительным для назначения среди используемых бигуанидов.
В 1970-х гг. количество сообщений о фенформин-ассоциированном лактацидозе и смертях увеличилось. В 1977 г. препарат был снят с рынка в США, а также выведен из многих других стран. Австралийский комитет оценки лекарственных препаратов рекомендовал жесткие ограничения на оба лекарственных средства: фенформин и метформин, несмотря на их различия в фармакокинетике. В 1995 г. преимущества метформина были вновь открыты в США [2] и ослаблены ограничения в Австралии.
Из многих последующих исследований, пожалуй, самым влиятельным стало проспективное исследование диабета в Великобритании [3]. Это было рандомизированное многоцентровое исследование в параллельных группах с участием 3867 пациентов продолжительностью более 10 лет. Независимо от контроля уровня глюкозы в крови метформин снижал риск инфаркта миокарда и общей смертности. В 2012 г. эксперты диабета в США и Европе заявили, что метформин является препаратом первого выбора для всех пациентов с СД2 [4].
Метформин снижает ИР, что происходит путем восстановления нарушенных пострецепторных механизмов действия инсулина (в частности, тирозинкиназы, фосфотирозинфосфатазы). При этом реализуются следующие эффекты: 1) увеличивается поглощение глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками, что опосредуется восстановлением количества и активности глюкозных транспортеров GLUT-1, GLUT-3 и GLUT-4; 2) уменьшается скорость образования глюкозы печенью за счет снижения глюконеогенеза путем ингибирования окисления липидов; 3) повышается утилизация глюкозы слизистой оболочкой кишечника и снижается концентрация глюкозы в системе портальной вены. Эти эффекты опосредованы активацией печеночной киназы B1 (LKB-1), которая в свою очередь регулирует 5-AMP-активированную протеинкиназу (AMPK) [5]. AMPK является одним из важнейших датчиков клеточной энергии и регулятором энергетического гомеостаза [6], фосфорилирует транскрипционный ко-активатор, приводя к его инактивации, что подавляет транскрипционные события, способствующие синтезу глюконеогенных ферментов [7]. Было также предположено, что ингибирование митохондриального дыхания способствует снижению глюконеогенеза, т.к. это уменьшает подачу энергии, необходимой для данного процесса [8]. Благодаря этому уменьшается уровень гликемии натощак, снижается потребность в секреции инсулина.
Кроме антигипергликемических свойств метформина выявлены и другие его клинические эффекты. В исследовании UKPDS отмечено снижение риска общей смертности на 36 %, риска смерти, связанной с осложнениями СД, на 42, риска развития осложнений СД на 32 и риска инфаркта миокарда на 39 % у пациентов с ожирением, получавших метформин [9].
Метформин благоприятно влияет на липидный профиль. Анализ 29 исследований продемонстрировал значительное повышение уровня липопротеинов высокой плотности на фоне приема метформина [10]. Кроме того, прием препарата приводил к снижению липопротеинов низкой плотности [11] натощак и после приема пищи, триглицеридов, свободных жирных кислот [12]. В исследованиях удалось продемонстрировать и очевидные преимущества препарата в отношении микроальбуминурии у больных СД [13].
Терапевтические дозы метформина снижают циркулирующие уровни нескольких факторов свертывания крови пациентов с СД2, таких как ингибитор активатора плазминогена-1(PAI-1), фактор Виллебранда, тканевой активатор плазминогена, фактор VII. Препарат также оказывает прямое воздействие на структуру и функции фибрина за счет уменьшения активности фактора XIII. Кроме того, показано, что прием метформина пациентами без СД снижает плазменные уровни PAI-1 и фактора Виллебранда, которые секретируются в основном поврежденным эндотелием [14]. Благотворное влияние метформина на фибринолитическую активность крови и сосудистую патологию при СД2 обращает на себя особое внимание благодаря анализу данных проспективного исследования UKPDS. Установлено, что у больных СД2, получавших моно- или комбинированную терапию метформином, имеется уменьшение риска развития сосудистых осложнений по сравнению с больными, получавшими терапию сульфонилмочевинными препаратами или инсулином.
Метформин обладает антиатеросклеротическим действием in vitro, воздействуя на ранние стадии развития атеросклероза, нарушая адгезию моноцитов, их трансформацию и способность захватывать липиды. Препарат тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Нормализация цикла сокращения/расслабления артериол, уменьшение проницаемости сосудистой стенки относятся к вазопротективным эффектам метформина [15]. На фоне терапии метформином повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в сердечной мышце. Метформин может действовать как ингибитор провоспалительных реакций путем прямого ингибирования NF-κВ. Этот эффект может частично объяснить очевидное клиническое снижение сердечно-сосудистых событий, частично обусловленное антигипергликемическим действием метформина [16]. Некоторые исследования также указывают на незначительное влияние метформина на маркеры воспаления у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и СД2 [17].
Метформин обладает антиоксидантными, не полностью охарактеризованными свойствами. Предположительно препарат уменьшает активные формы кислорода, вызывая умеренное и кратковременное ингибирование митохондриального комплекса I и приводя к увеличению восстановленного глутатиона [18]; уменьшает уровень АТФ и активирует AMPK-зависимые катаболические пути, снижая уровень передовых гликозилированнных конечных продуктов опосредованно (через снижение гипергликемии) и непосредственно (через инсулинзависимый механизм) [19]. Влияние на систему антиоксидантной защиты также проявляется увеличением липолиза и ß-окисления в белой жировой ткани [20].
Недавнее исследование описало предполагаемый механизм, касающийся действия метформина и ингибирования окислительного стресса, воспалительных и проапоптотических маркеров. В этом исследовании оценивался эффект метформина на состояние бычьих капиллярных эндотелиальных клеток, инкубированных в среде гипергликемии. Метформин способствовал снижению активности NF-κB и других внутриклеточных белков, связанных с клеточной метаболической памятью. Авторы предположили, что это действие может быть опосредовано гистондезацетилазным сиртуином 1 (SIRT-1), многофункциональным белком, участвующим во многих внутриклеточных путях, связанных с обменом веществ, реакцией на стресс, клеточным циклом и старением [21].
При приеме метформина наблюдалось снижение веса пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе [22]. Тем не менее при обследовании лиц с избыточным весом и ожирением, не страдавших диабетом, значительной потери веса обнаружено не было [23]. Механизм снижения массы тела может быть объяснен снижением желудочно-кишечной абсорбции углеводов и ИР, снижением уровня лептина [11] и грелина после нагрузки глюкозой [24], а также индукцией липолитического и аноректического эффектов [25]. Предполагают, что аноректический эффект связан с влиянием препарата на метаболизм глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), регулирующего пищевое поведение [25]. После нагрузки глюкозой больных ожирением метформин вызывал существенное увеличение концентрации ГПП-1 на 30-й и 60-й минутах теста при неизмененном базальном уровне пептида. В смешанной плазме и в растворе буфера, содержащем дипептидил-пептидазу-4, метформин ингибировал деградацию ГПП-1. Согласно результатам экспериментальных исследований на животных моделях, анорексигенный эффект метформина, по-видимому, также связан с центральным действием препарата на уровне гипоталамических нейронов [10]. Модулируя экспрессию анорексигенного нейропептида Y, метформин способствует снижению массы тела.
Риск развития сердечной недостаточности (СН) у больных СД почти в два раза выше [26]. Сахарный диабет и гипергликемия служат причиной развития бессимптомной дисфункции левого желудочка, симптоматической СН, а также увеличения госпитализаций по поводу СН и общего риска смертности среди больных хронической СН (ХСН) [27]. Несмотря на все преимущества, метформин противопоказан пациентам с СН в связи с потенциальным риском развития лактатацидоза [28]. Недавний обзор привел к следующему выводу: ХСН не может считаться абсолютным противопоказанием к использованию метформина. Был также предположен защитный эффект метформина в отношении снижения заболеваемости ХСН и смертности при СД2. Этот защитный эффект может объясняться активацией AMPK и уменьшением фиброза сердечной мышцы [29].
В проспективном 4-летнем исследовании, оценивавшем эффективность лечения метформином, 393 пациента с повышенным уровнем креатинина (между 1,5 и 2,5 мг/дл) и ишемической болезнью сердца, ХСН или хронической обструктивной болезнью легких были рандомизированы на две группы. Одна группа продолжала терапию метформином, другая прекратила прием препарата. Пациенты с ХСН имели класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), получали мочегонные и сосудорасширяющие препараты. Не было никаких различий между группами в смертности от всех причин, сердечно-сосудистой смертности, частоты развития инфаркта миокарда или скорости развития сердечно-сосудистых событий [30].
За последнее время особое внимание уделяется возможности применения метформина при неалкогольной жировой болезни печени, развитие которой также связано с ИР. В исследовании S.Q. Chen было выявлено уменьшение гепатомегалии, стеатоза и нормализация печеночных ферментов на фоне приема метформина [31]. Метформин используется в качестве одного из основных направлений лечения гормональных нарушений при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Препарат самостоятельно или в комбинации с кломифеном применяется для индукции овуляции у женщин с СПКЯ [32]. В современной литературе появились данные об использовании метформина во время беременности женщин с СПКЯ. Результаты исследований свидетельствуют о снижении риска потери плода в первом триместре при лечении метформином [33]. Несколько когортных исследований с участием женщин с СПКЯ, принимавших метформин на протяжении всей беременности, подтвердили относительную его безопасность во втором и третьем триместрах [34, 35]. Но следует отметить, что, несмотря на проведенные исследования, в настоящее время в Российской Федерации инструкция по применению метформина содержит информацию о противопоказании назначения препарата во время беременности.
Метформин имеет мощные противораковые эффекты, угнетая пролиферацию опухолевых клеток молочной железы, простаты, толстой кишки, эндометрия, яичников [36]. Многие наблюдательные исследования сообщали: пациенты с СД2, получавшие метформин, имели более низкий риск развития рака по сравнению с пациентами, которые его не принимали. Снижение риска развития рака и смертности от него, наблюдаемого в этих исследованиях, составило от 25 до 30 % [37–40]. Обсервационное исследование когорты пациентов с СД2, впервые получивших метформин, показало значительное снижение заболеваемости раком среди его пользователей (7,3 %) по сравнению с контрольной группой (11,6 %). В обсервационном исследовании женщин с СД2 снижение риска развития рака молочной железы среди пользователей метформина наблюдалось только при его длительном использовании [41].
В проспективном исследовании (средний срок наблюдения – 9,6 года) было обнаружено, что использование метформина в начале исследования обусловлено более низкой связанной с раком смертностью и эта ассоциация была дозозависимой [39]. Больные СД с колоректальным раком, которым был назначен метформин, имели более низкий уровень смертности, чем пациенты, не получавшие метформин [40]. Некоторые клинические испытания были проведены на лицах без СД. В недавнем исследовании оценивался химиопрофилактический эффект метформина на ректальные аберрантные очаги крипт (АОК), являющиеся эндоскопическими суррогатными маркерами рака прямой кишки. В результате в группе пациентов, получавших метформин, среднее число АОК на одного пациента значительно снизилось.
В контрольной группе не было никаких существенных изменений в среднем числе АОК на одного пациента. Кроме того, среднее количество малых и диспластических АОК вдвое сокращено в группе метформина по сравнению с исходным [42]. Промежуточный анализ текущих исследований с участием терапии метформином вновь выявленных больных раком молочной железы показал, что метформин безопасен, хорошо переносится, обладает положительным влиянием на метаболизм инсулина и апоптоз, препятствуя пролиферации опухолевых клеток [43, 44]. Предполагаемые механизмы противоракового эффекта метформина полностью не изучены. Большинство из них в основном опосредуется через активацию AMPK с участием LKB1, известного опухолевого супрессора [7].
Таким образом, опираясь на текущие и предстоящие исследования, можно предположить, что метформин в будущем сможет применяться с целью профилактики онкологических заболеваний, в качестве дополнения к химиотерапии, а также в виде профилактики рецидивов опухолей. Так, низкие дозы метформина тормозят трансформацию клеток и выборочно убивают раковые стволовые клетки в четырех генетически различных типах рака молочной железы в модели ксенотрансплантата мыши. Совместное применение метформина и доксорубицина убили и стволовые, и нестволовые раковые клетки в культуре. Это может уменьшить массу опухоли и предотвратить рецидив более эффективно, чем любой препарат, используемый в качестве монотерапии [45].
Метформин противопоказан пациентам с диабетическим кетоацидозом (ДКА), почечной недостаточностью и острыми состояниями, такими как дегидратация, тяжелая инфекция, острое или хроническое заболевание, что может приводить к тканевой гипоксии (сердечная или дыхательная недостаточность, инфаркт миокарда), печеночная недостаточность и острая алкогольная интоксикация в случае алкоголизма, период беременности и лактации. Зарегистрированная заболеваемость лактатацидозом при приеме метформина составляет 6,3 на 100 тыс. пациентов/лет [46]. Это объясняется структурными и фармакокинетическими особенностями метформина: плохим присоединением к мембране митохондрий, отсутствием вмешательства в оборот лактата, неизменной экскрецией, торможением транспорта электронов и окисления глюкозы [47].
Несмотря на использование метформина в тех случаях, когда это противопоказано, заболеваемость лактатацидозом не увеличилась [47].
Нарушение функции почек является наиболее распространенным фактором риска развития лактатацидоза, но до сих пор нет четких доказательств, указывающих, на каком уровне почечной дисфункции прием метформина должен быть прекращен в целях предотвращения данного состояния.
Другим клиническим состоянием, связаннным с лактатацидозом у пациентов, использующих метформин, остается СН [28].
Желудочно-кишечные нарушения при приеме метформина встречаются довольно часто в виде боли в животе, метеоризма и диареи. Большинство из этих эффектов временно и исчезает после того, как доза уменьшается или при приеме препарата с пищей.
Для 10–30 % пациентов, принимаюших метформин, доказано снижение поглощения витамина В12 [48]. Многоцентровое исследование показало среднее сокращение концентрации витамина В12 и фоливой кислоты на 19 и 5% соответственно [49]. Дефицит витамина В12 был связан с дозой и длительностью применения метформина, чаще встречался среди пациентов, использовавших его в течение более 3 лет и в более высоких дозах [50].
Другие побочные реакции, такие как холестатическая желтуха [51] и гемолитическая анемия [52], относятся к спорадическим.
Оригинальным препаратом метформина, соответствующим всем принципам доказательной медицины, остается Глюкофаж. Пятидесятилетний опыт применения препарата доказал его эффективность и безопасность. Глюкофаж – единственный сахароснижающий препарат, разрешенный к применению детьми и подростками с СД2. Только Глюкофаж, применявшийся в ключевом исследовании СД2 в UKPDS, снизил риск развития инфаркта миокарда на 39 %. Это единственный метформин, применявшийся в исследовании профилактики СД2 (DPP) и доказавший снижение риска развития СД2 на 31 % у пациентов с метаболическим синдромом.
Глюкофаж выпускается в дози-ровках 500, 850 и 1000 мг, что обеспечивает индивидуальный подход к пациенту и позволяет титровать дозу.
В настоящее время появился препарат Глюкофаж Лонг – инновационный оригинальный препарат метформина пролонгированного действия с возможностью применения 1 раз в сутки. Глюкофаж Лонг отличается лучшей переносимостью: частота гастроинтестинальных эффектов на 50 % ниже, чем при применении обычной формы метформина. На фоне применения Глюкофаж® Лонг число впервые выявленных пациентов, испытывающих нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, в два раза ниже по сравнению с терапией обычным метформином. Однократный прием препарата и улучшенная переносимость увеличивают приверженность пациента терапии на 30 % [53].
