Минимальная печеночная энцефалопатия при циррозе печени и раннее назначение Дюфалака

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) является клиническим проявлением отека мозга, которое развивается у больных цирро­зом печени (ЦП) в ответ на действие различных нейротоксинов (преимуще­ственно аммиака), свидетельствует о серьезном осложнении заболевания, нередко определяя прогноз поражения печени. ПЭ относится к нейропсихиа­трическим синдромам и представляет, как правило, потенциально обратимое нарушение психомоторной, интеллек­туальной, эмоциональной и поведенческой функций мозга в связи с мета­болическими расстройствами, развива­ющимися вследствие окислительного стресса, электролитных и осмотических нарушений, нарушений церебрального энергетического обмена.

Патогенез печеночной энцефалопатии

Патогенез ПЭ не ясен. Наиболее полно объясняет механизмы развития ПЭ при ЦП “теория глии”, согласно которой дисфункция различных ней­ромедиаторных систем, эндогенные нейротоксины и аминокислотный дис­баланс, возникающие при печеночно­клеточной недостаточности и/или портосистемном шунтировании крови, вызывают отек и функциональные нарушения астроглии. Клинические исследования показали, что у больных ЦП нарушение гомеостаза в централь­ной нервной системе приводит к отеку ткани мозга [1]. Наличие слабого отека головного мозга у больных ЦП показано с помощью магнитно-резонансных методов количественного определения церебральной жидкости [2]. Изменения астроглии находят уже при минималь­ной ПЭ, нарастание отека приводит к усилению выраженности энцефалопа­тии. Вслед за этим повышается про­ницаемость гематоэнцефалического барьера, изменяется активность ион­ных каналов, нарушаются процессы нейротрансмиссии и обеспечения ней­ронов макроэргическими соединения­ми, что и приводит к клиническим симптомам ПЭ [3]. Эпизоды клини­чески явной энцефалопатии прово­цируются действием т. н. преципи­тирующих факторов, индуцирующих гипераммониемию, воспалительные цитокины, бензодиазепины, электролитные нарушения и способных усу­гублять отек астроцитов.

Развитию ПЭ у больных ЦП способ­ствуют следующие факторы:

1. Нарушения электролитного баланса:

- диуретики;

- рвота;

- диарея.

2. Кровотечение:

- варикозно-расширенные вены пищевода и желудка;

- гастродуоденальные язвы;

- разрывы при синдроме Меллори– Вейса.

3. Препараты:

- психотропные средства;

- алкоголь.

4. Инфекции:

- спонтанный бактериальный пери­тонит;

- инфекции мочевыводящих путей;

- бронхолегочная инфекция.

5. Запоры.

6. Богатая белками пища.

Исследования энцефалопатии на лабораторных моделях указывают на важную роль окислительного стресса в патогенезе ПЭ, маркеры которого выявляются в ткани мозга больных циррозом печени, погибших при явле­ниях энцефалопатии. Среди эндоген­ных нейротоксинов ведущую роль в развитии ПЭ имеет аммиак. В здо­ровом организме образование и обез­вреживание аммиака сбалансированы. Основная часть аммиака образуется в желудочно-кишечном тракте: в тон­кой кишке клетки слизистой оболочки расщепляют глутамин до аммиака, а в толстой кишке аммиак образуется из белков и мочевины под воздействи­ем кишечной микрофлоры. В пече­ни обезвреживается 80 % аммиака с образованием мочевины и глутамина. При развитии портальной гипертен­зии венозная кровь, содержащая ней­ротоксины (аммиак или меркаптаны, образующиеся в результате разложе­ния серосодержащих аминокислот бактериями кишечника), поступает из воротной вены в систему большого круга кровообращения через внутри- и внепеченочные коллатерали.

В результате снижения детоксирую­щей функции печени и развития колла­терального кровообращения при ЦП, а также нарушения внепеченочного рас­щепления аммиака в скелетной муску­латуре масса нейротоксинов проникает в головной мозг. Аммиак усиливает проницаемость гематоэнцефалическо­го барьера, повышая концентрацию ароматических аминокислот в ткани головного мозга, что приводит к син­тезу “ложных” нейротрансмиттеров и серотонина. Повышение концентра­ции аммиака увеличивает чувствитель­ность серотониновых рецепторов, уча­ствующих в регуляции сна и поведения. В астроцитах головного мозга проис­ходит АТФ-зависимый процесс обез­вреживания аммиака с образованием глутамата и глутамина. Повышение концентрации глутамина приводит к возрастанию осмотического давления в астроцитах и набуханию нейроглиаль­ных клеток, что является морфологическим субстратом развития ПЭ.

С помощью магнитно-резонансной спектроскопии можно выявить повы­шенный пик глутамина в головном мозге [4]. Кроме того, существует связь между повышением уровня аммиака в крови и отеком ткани мозга, что сопровождается повышением внутри­черепного давления. Меркаптаны и фенолы, образующиеся в кишечнике, ингибируют Na⁺/K⁺-АТФазу в мем­бранах нервных клеток и увеличивают транспорт ароматических аминокислот в головной мозг, тем самым усиливая нейротоксичность аммиака [5].

Значение аммиака в патогенезе ПЭ подтверждается усилением симпто­мов последней при приеме аммиак­продуцирующих веществ (например, белка) и исчезновением или уменьше­нием проявлений ПЭ при использовании безбелковой диеты. Однако не уда­лось выявить четкой связи между кон­центрацией аммиака в сыворотке крови и выраженностью симптомов ПЭ. Механизм нейротоксичности корот­ко- и среднецепочечных жирных кис­лот, образующихся из пищевых жиров под воздействием бактерий кишечни­ка и вследствие неполного распада их в печени при печеночно-клеточной недостаточности, также связывают с торможением Na⁺/K⁺-АТФазы нейро­нов. Жирные кислоты тормозят синтез мочевины в печени, чем также способствуют гипераммониемии.

Таким образом, механизм развития ПЭ – многофакторный, он обуслов­лен повышенной чувствительностью головного мозга к различным ней­ротоксинам, аминокислотному дис­балансу, окислительному стрессу с развитием отека и дисфункции астро­глии (см. рисунок). Частота выявле­ния клинически манифестной ПЭ при ЦП различной этиологии составляет 30–45 %, а с учетом минимальной (латентной или субклинической) ПЭ, диагностируемой с помощью специ­альных тестов, частота энцефалопатии достигает 70–80 % [6]. В 25 % случаев ПЭ развивается в течение года после наложения трансюгулярного внутри­печеночного портосистемного шунта.

Рисунок. Патогенез развития печеночной энцефалопатии

Клинические стадии печеночной энцефалопатии

Выделяют несколько, как правило, последовательно развивающихся ста­дий ПЭ (см. таблицу). Клинические проявления ПЭ включают расстройства психики и нервно-мышечную симпто­матику и варьируются от субклини­ческих, выявляемых лишь специаль­ными психометрическими тестами, до глубокой печеночной комы, которая является наиболее частой причиной смерти при ЦП. Изменения психи­ки развиваются внезапно, особенно после приема большого количества белка, применения седативных пре­паратов или действия других преци­питирующих факторов. Больные пере­стают ориентироваться в окружающей обстановке, совершают немотивиро­ванные поступки. Постепенно снижа­ется память, развиваются изменения в эмоциональной сфере. Двигательные расстройства представлены экстрапи­рамидными симптомами, наиболее часто тремором, который распростра­няется на мышцы рук (астериксис). Большинство проявлений ПЭ обрати­мо при лечении, однако у некоторых больных она прогрессирует с развитием деменции, спастического парапареза, церебральной дегенерации и экстрапи­рамидных двигательных нарушений, обусловленных органическими нарушениями центральной нервной систе­мы. В таком случае следует говорить о необратимой энцефалопатии, которая может частично регрессировать после удачной трансплантации печени.

Таблица. Стадии ПЭ в соответствии с критериями международной ассоциации по изучению болезней печени ( West-Haven в модификации Conn)

В последние годы выяснилось, что кроме явно выраженной ПЭ существу­ет еще субклиническая, или латент­ная, форма ПЭ, получившая название минимальной печеночной энцефало­патии (МПЭ). Больные МПЭ не имеют субъективных симптомов заболевания, однако при специальных психометри­ческих тестах (например, тест связи чисел на скорость реакции) демон­стрируют явные нарушения функции головного мозга: снижение быстроты познавательной деятельности и точ­ности тонкой моторики. Чаще всего выявляются дефицит внимания и моторные нарушения, что может реа­лизовываться в невозможности обе­спечения должного контроля, напри­мер, при управлении сложными меха­низмами (автотранспортом), а также нарушениями сна. H. Schomerus и соавт. (1981) оценивали способность к вождению автомобиля у 110 больных ЦП, из которых 60 % были признаны не способными к вождению, а 25 % – способными частично [7]. Бóльшая часть этих пациентов может причи­нить вред, работая по специальности, требующей концентрации внимания (диспетчерская служба, работа с дви­жущимися механизмами, интеллекту­альный труд и т. п.).

Результаты исследований свидетель­ствуют о широкой распространенности субклинической портосистемной энце­фалопатии среди больных ЦП [4, 6, 7].

Диагностика печеночной энцефалопатии

Для выявления МПЭ использу­ют психометрическое тестирование. Психометрические тесты позволяют также объективизировать наруше­ния функции центральной нервной системы и оценивать их в динамике при лечении МПЭ. Выделяют тесты, направленные на определение быстро­ты познавательной деятельности (связи чисел и тест число–символ), тесты для определения быстроты и точности тонкой моторики (тест линий и тест обведения пунктирных фигур). У больных с МПЭ страдает также оптико-пространственная дея­тельность, одним и вариантов наруше­ния которой является конструктивная апраксия – неспособность скопиро­вать простой узор из спичек или спе­циальных палочек. Конструктивная апраксия выявляется также в нару­шении почерка [3]. В диагностике МПЭ имеет значение выявление всего комплекса признаков печеночно­клеточной недостаточности, одним из проявлений которой является ПЭ. Поэтому наряду с оценкой портальной гипертензии (спленомегалия, асцит, варикозно расширенные вены пище­вода, расширение портальной и селезеночной, а также верхних прямоки­шечных вен) необходимо исследовать состояние синтетической функции печени (уровень альбумина, протром­бина, холестерина и холинэстеразы сыворотки, а также учитывать гипо­гликемию как маркер более тяжело­го поражения печени). Клиническим проявлением печеночно-клеточной недостаточности являются асцит и отечноасцитический, геморрагический синдромы, прогрессирующая желтуха. Клиническое подозрение на наличие ПЭ может быть подтверж­дено определением концентрации аммиака в сыворотке крови, однако следует помнить об отсутствии чет­кой зависимости между концентраци­ей аммиака в крови и степенью ПЭ. Для подтверждения ПЭ используется электроэнцефалография, при которой изменения выявляются еще до появ­ления биохимических и психических проявлений. Вызванные потенциа­лы головного мозга на слуховые или зрительные раздражители относятся к более чувствительным методам диа­гностики ПЭ, однако требуют специ­альной аппаратуры. Компьютерная и магнитно-резонансная томографии позволяют оценивать атрофические изменения в коре головного мозга и наличие отека головного мозга. Магнитно-резонансная спектроско­пия также относится к высокочув­ствительным методам диагностики ПЭ, в т. ч. МПЭ.

Лечение минимальной печеночной энцефалопатии

ПЭ является серьезным и частым осложнением ЦП, которое может при­водить к отеку мозга, печеночной коме и смерти, поэтому ранняя диагности­ка и своевременное лечение позволя­ют существенно улучшать прогноз и выживаемость больных. Лечение ПЭ начинается с выявления и устранения факторов, способствующих ее разви­тию (передозировка слабительных или мочегонных препаратов, инфекции, скрытые желудочно-кишечные кро­вотечения, прием седативных препа­ратов, алкоголя и др.). Необходимо исключить другие причины нарушения сознания у больных ЦП (гипоксию, гиперкапнию, гипо- и гипергликемию, сепсис, алкогольный психоз, ацидоз, уремию, гиповолемию). Наиболее при­знанной, хотя и неспособной объяс­нить все аспекты развития ПЭ, являет­ся гипотеза о ведущей роли аммиака в развитии ПЭ. Показано, что лечебные мероприятия, способствующие уменьшению образования аммиака (и других нейротоксинов) в кишечнике и пре­пятствующие попаданию их в кровь, а также направленные на связывание аммиака в плазме крови, наиболее эффективны [8, 9]. Главным принци­пом лечения ПЭ является очищение кишечника от азотистых шлаков. При обострении ПЭ применяют высокие очистительные клизмы, в т. ч. сифон­ные. Проводят коррекцию питания с ограничением белка, который должен быть преимущественно растительным. Обязательным мероприятием является назначение осмотических слабитель­ных. Роль лактулозы в уменьшении уровня аммиака довольно понятна: после приема внутрь лактулоза полно­стью достигает ободочной кишки, рас­щепляется лакто- и бифидобактерия­ми, способствует их размножению и подавляет рост бактерий, разлагающих белок, утилизирует молочную кислоту, способствует поддержанию кислотно­-щелочного баланса кишечника, сни­жая pH примерно до 4,0–4,5. Кроме того, ее осмотическое давление и сти­мулирующее действие могут приводить к слабительным эффектам. В резуль­тате действия лактулозы уменьшается образование и поглощение аммиака. Результаты исследований показывают, что лечение лактулозой может снижать уровень аммиака в крови, улучшает психометрические тесты, повыша­ет качество жизни больных в области физической активности, психологии и общественных отношений.

В последние годы отмечено посте­пенное увеличение интереса к качеству жизни (КЖ) больных ЦП. Признанным инструментом оценки КЖ в настоя­щее время являются таблица измере­ния качества жизни ВОЗ (опросник) и ее сокращенный вариант. Отмечено, что у больных ЦП при развитии кли­нически очевидной ПЭ снижается КЖ в отношении сна, отдыха, развлече­ний, времяпрепровождения, здоровья и спорта. Исследований КЖ больных МПЭ мало, однако проведенные рабо­ты показывают влияние лактулозы на показатели физической активности, психологического состояния, соци­альных взаимодействий. В одном из последних исследований Z. Zeng и соавт. (2003) оценивали течение субклинической формы ПЭ у 60 больных ЦП: 20 больных контрольной груп­пы, 20 больных, получавших короткий курс (8 недель) лактулозы в дозе 15–90 мл/сут, и 20 больных, получавших ана­логичные дозы лактулозы в течение 24 недель. На 8-й неделе после начала эксперимента в группах, получавших лактулозу, наблюдалось значительное улучшение показателей теста связи чисел и теста число–символ по сравнению с контрольной группой (р < 0,05). Уровень аммиака в крови и показатели теста связи чисел на 16-й неделе были значительно лучше в группе, получав­шей лактулозу, по сравнению с двумя другими группами (р < 0,05). Через 24 недели распространенность ПЭ в контрольной группе составила 40 %, в группе больных, получавших лактулозу коротким курсом, – 30, а в группе, по- лучавшей препарат 24 недели, – 5 %.

Таким образом, показано, что дли­тельное лечение лактулозой способ­ствует снижению уровня аммиака в крови, улучшению психометриче­ских тестов и КЖ больных МПЭ [10]. Несмотря на отсутствие клинических симптомов, у больных МПЭ отме­чены изменения в их повседневной деятельности, учебе, работе, понима­нии, напряжении. Поскольку заболе­ваемость больных ЦП МПЭ высока, длительное применение лактулозы в дополнение к основному лечению может улучшить показатели тестов интеллектуальной деятельности и КЖ. Необходимо как можно раньше назна­чать больным МПЭ длительное лече­ние лактулозой с целью профилакти­ки клинически очевидной энцефало­патии. Препарат принимают в дозах 15–60 мл/сут, подбирая оптимальное количество лактулозы для достижения дву-, трехкратной дефекации полуоформленным стулом. Основным нежелательным эффектом, наблю­дающимся у небольшого числа боль­ных, является вздутие живота в начале лечения. Оно обычно исчезает при длительном приеме препарата парал­лельно росту сахаролитической флоры кишечника.

К препаратам, снижающим уро­вень аммиака в крови, относится L-орнитин-L-аспартат, который увеличивает синтез мочевины в печени и глутамина в скелетной мускулатуре, что способствует утилизации аммиа­ка. Препарат также используется в длительной терапии МПЭ. Суточные дозы препарата составляют от 12 до 27 г внутрь в зависимости от тяже­сти энцефалопатии. При неэффектив­ности лечения препаратами первой линии или непереносимости лактуло­зы назначают невсасываемые антибио­тики – рифаксимин в дозе 1200 мг/сут длительно (до 6 месяцев). По частоте нежелательных явлений его примене­ние сравнимо с плацебо. Возможно использование комбинированной тера­пии небольшими дозами лактулозы (15–30 мл) и L-орнитина-L-аспартата (6–9 г), что позволяет уменьшать про­явления астенического синдрома, улуч­шать когнитивные функции, а также снижать число эпизодов клинически выраженной энцефалопатии. Больным ЦП, получающим такое лечение, нет необходимости строго контролировать поступление белка с пищей, что также улучшает КЖ.