Применение β-адреноблока-торов (БАБ) в лечении артериальной гипертензии (АГ) остается на сегодняшний день одной из дискуссионных позиций в современных рекомендациях. Вопрос о месте БАБ в лечении АГ решается по-разному, однако Европейским обществом кардиологов они отнесены к препаратам первого ряда. Много опасений вызывает проблема неблагоприятных метаболических эффектов, свойственных некоторым препаратам этой группы. При их использовании возможно повышение уровня липидов крови, снижение чувствительности тканей к инсулину. Однако увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) часто сопутствует наличию метаболических нарушений – сахарному диабету (СД), метаболическому синдрому (МС) – и служит отражением постоянной симпатической стимуляции, характерной для этих состояний. Тахикардия может быть не только маркером, но и предиктором появления СД и МС.
В проспективных исследованиях показана тесная связь между повышением артериального давления (АД) и развитием СД [1]. Это делает особенно актуальным проблему блокады симпатической нервной системы у лиц с преддиабетом и метаболическими нарушениями. В рекомендациях 2013 г. Европейского общества кардиологов и Европейского общества гипертонии в число препаратов, разрешенных к применению больными МС, вошли БАБ с вазодилатирующими свойствами. Среди таких называют целипролол, карведилол и небиволол [2]. Эти препараты способны снижать центральное давление в аорте и жесткость артерий. Такой препарат, как небиволол, относящийся к БАБ 3-го поколения, практически лишен неблагоприятных метаболических эффектов.
В настоящее время в России зарегистрированы высокоэффективные генериковые препараты небиволола, одним из которых является кардиоселективный β-адреноблокатор 3-го поколения препарат Невотенз (производитель – АКТАВИС Лтд.). Для этого лекарственного препарата основными показаниями к применению являются лечение артериальной гипертензии (АГ), профилактика приступов стабильной стенокардии при ишемической болезни сердца (ИБС) и лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН) (в составе комбинированной терапии).
В настоящем обзоре рассмотрены основные вопросы, связанные с использованием препаратов небиво-лола больными АГ.
Фармакокинетика и фармакодинамика небиволола
Особенностью небиволола служит его способность стимулировать синтез оксида азота (NO) эндотелием. Этот эффект препарата связывают с воздействием на β-адренорецепторы 3-го типа. Вероятно, их стимуляция вызывает высвобождение NO эндотелием. В ткани предсердий этот подтип рецепторов участвует в регуляции работы ионных каналов. К функциям этих рецепторов в жировой ткани относят регуляцию липолиза и углеводного обмена. Увеличение синтеза NO способствует вазодилатации, а следовательно, создает условия для органопротективных эффектов небиволола и его хорошей переносимости. Вклад увеличения синтеза NO-эффектов небиволола доказан в нескольких экспериментальных исследованиях. В одном из них на фрагментах лучевой артерии сравнили вазодилатацию, вызываемую лабеталолом, небивололом и пропранололом. Все БАБ вызывали существенную динамику тонуса сосуда. При этом эфир NG-нитро-L-аргинина блокировал только вазодилатацию, вызванную применением небиволола, что говорит о наличии дополнительного механизма вазодилатации, связанного с системой NO [3]. В эксперименте на культуре клеток показано, что небиволол в отличие от метопролола нормализует процессы клеточной пролиферации и митоза, способствует улучшению функции эндотелия и NO-зависимой вазодилатации [4].
К доказательствам дополнительного механизма действия небиволола на модуляцию высвобождения NO относится исследование эффективности этого БАБ в отношении больных нарушенной вегетативной регуляцией АД. Повышение АД у этих больных не связано с активацией симпатической нервной системы (СНС). В небольшой группе таких больных сравнили эффективность применения небиволола и метопролола. В качестве «позитивного» контроля использован силденафил. Снижение АД было зарегистрировано у больных, получавших небиволол и силденафил, что говорит об общем механизме их действия, вызванного активностью NO [5].
К преимуществам небиволола относится и его благоприятный фармакокинетический профиль. Препарат обладает хорошей биодоступностью и быстро всасывается при приеме внутрь. При этом достаточно длительный период полувыведения (12–19 часов) обеспечивает возможность однократного приема в сутки и достаточную продолжительность гипотензивного эффекта.
Применение небиволола в лечении АГ
Эффективность небиволола в лечении АГ достаточно хорошо изучена. Для лечения АГ чаще всего используются дозы 5–10 мг/сут, однако в клинических исследованиях препарат назначался в суточной дозе до 40 мг.
В плацебо-контролируемом исследовании небиволола на больных АГ 1–2-й степеней было показано, что терапия небивололом приводит к снижению систолического и диастолического АД в среднем на 12,3 мм рт.ст., ЧСС уменьшается на 12,8 уд/мин. Частота отказа от лечения небивололом из-за побочных эффектов была низкой и сопоставимой с группой плацебо – 1,4% [6]. Отмена небоволола не приводит к резкому повышению АД и не вызывает симптомов рикошетной АГ [7].
Небиволол имеет удобный режим применения – один раз в сутки. Наиболее рационален прием препарата в вечернее время. В рандомизированном небольшом исследовании на группе из 42 больных АГ сравнили два режима приема небиволола – утренний и вечерний. Согласно данным суточного мониторирования АД, при обоих режимах приема препарата одинаково снижались среднесуточные, среднедневные и средненочные значения АД. При вечернем режиме приема небиволола в большей степени удавалось контролировать утренний подъем АД, были ниже утренние значения систолического АД [8].
Известен ряд исследований, в которых эффективность применения небиволола сравнивалась с таковой других БАБ. При сравнении эффективности метопролола и небиволола в отношении больных АГ 1-й степени выявлено, что АД как в покое, так и при нагрузочном тесте снижалось одинаково. Скорость подъема АД на фоне нагрузки также существенно не различалась [9].
В группе из 138 больных АГ 1-й и 2-й степеней сравнили эффективность терапии небивололом и атенололом. Небиволол назначали в дозе 5 мг/сут, атенолол – в дозе 50 мг/сут. При недостаточной эффективности дозу атенолола увеличивали до 100 мг/сут. Через 6 недель терапии при необходимости к лечению можно было добавить гидрохлоротиазид. В конце лечения АД (центральное в аорте и периферическое) существенно не различалось в двух группах лечения. В группе атенолола больше оказалась потребность в применении диуретика. Небиволол в отличие от атенолола не ухудшал индекс аугментации [10].
В другом исследовании больных АГ при сравнении эффективности применения небиволола и атенолола оказалось, что на фоне приема небиволола метаболические параметры не изменялись, а на фоне приема атенолола отмечался рост уровня липидов и сахара крови [11].
В группе больных АГ 1-й степени было проведено сравнение эффективности применения небиволола в дозе 5 мг/сут и карведилола 25 мг 2 раза в сутки. Снижение систолического, диастолического АД и уменьшение ЧСС были одинаковыми в обеих группах. ЧСС в конце лечения была меньше в группе небиволола, однако различия не были статистически значимыми. В обеих группах отмечено улучшение диастолической функции миокарда, несколько более выраженное в группе небиволола [12].
В рандомизированном многоцентровом исследовании NEBIS (Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study) сравнили эффективность небиволола и бисопролола. В исследование включались больные АГ, у которых во время 4-недельного периода «отмывки» систолическое АД было не выше 180 мм рт.ст., а диастолическое АД – от 95 до 110 мм рт.ст. 273 больных были рандомизированы для лечения небивололом в дозе 5 мг/сут или бисопрололом 5 мг/сут. Через 12 недель лечения было зарегистрировано одинаковое снижение систолического и диастолического АД (на 15,7 мм рт.ст. в группе небиволола и на -16,0 мм рт.ст. в группе бисопролола). Доля больных, хорошо ответивших на терапию, была несколько больше в группе, получавшей небиволол (92%), по сравнению с группой бисопролола (89,6%), хотя различия не были достоверными. В группе небиволола было зарегистировано существенно меньше побочных эффектов терапии (у 5,8% больных), чем в группе бисопролола (8,9%)[13].
Небиволол может использоваться как препарат для комбинированной терапии. В нескольких исследованиях он применялся в комбинации с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
В рандомизированном многоцентровом исследовании изучали эффективность применения небиволола женщинами с АГ и недостаточным эффектом от приема лизиноприла или лозартана; 491 больной c исходным АД 163/98 мм рт.ст. к терапии добавляли небиволол в дозе 5–40 мг/сут или плацебо. Небиволол вызывал достоверное по сравнению с группой плацебо снижение диастолического АД и более выраженное, но недостоверное снижение систолического АД [14].
В открытом исследовании была оценена эффективность применения свободной комбинации небиволола и вальсартана. Препараты назначали сначала в дозе 5/160 мг, при необходимости дозы удваивались. Целевого снижения АД удалось достичь 60,9% (489 из 810) больных, 8,4% больных отказались от лечения из-за недостаточной эффективности комбинации. Среднее снижение АД составило 25,5 для систолического и 19 мм рт.ст. для диастолического [15].
Препарат хорошо переносится больными. Частота побочных эффектов терапии невелика. В мета-анализе данных трех плацебо-контролируемых исследований была проанализирована эффективность и безопасность небиволола в лечении АГ. Всего в анализ вошли данные 1811 больных, получавших небиволол в дозах от 5 до 40 мг/сут. Среднее снижение систолического АД составило 12,4 мм рт.ст., диастолического АД – 11,1 мм рт.ст., ЧСС – 9,2 уд/мин. К самым частым побочным эффектам отнесены головная боль (7,1%), головокружение (3,6%), назофарингит (3,1%) [16]. Переносимость небиволола была лучше, чем других БАБ. В небольшом рандомизированном исследовании сравнили эффективность в отношении больных АГ двух БАБ – небиволола и атенолола. При одинаковом гипотензивном действии переносимость препаратов существенно различалась – в группе атенолола побочные эффекты были зарегистрированы у 36,8% больных, в группе небиволола – у 12% [17].
Хорошая эффективность и переносимость препарата, удобный режим приема помогают в значительной мере решать проблему приверженности больных лечению. На основании анализа электронных баз данных США был проведен анализ приверженности больных терапии разными БАБ.
На материале 173,2 тыс. историй болезни выявлено, что частота прекращения лечения небивололом на 8% меньше, чем атенололом и карведи-лолом, и на 20% меньше, чем всей группой других БАБ. Частота замены антигипертензивного препарата на фоне приема оказалась на 12–22% меньше, чем при использовании других БАБ [18].
При другом анализе сравнили приверженность приему небиволола и терапии препаратом другой фармакологической группы (диуретиком гидрохлоротиазидом) больных, которым антигипертензивная терапия назначалась впервые. Среди больных, которым был назначен небиволол, через 12 месяцев доля оставшихся на этом лечении оказалась выше (76 против 70%) и дольше период, в течение которого больные продолжали принимать этот препарат (273 и 245 дней соответственно) [19].
Небиволол – предпочтительный препарат и с точки зрения фармакоэкономики. В фармакоэкономическом исследовании сравнили затраты на лечение АГ при использовании небиволола в дозе 2,5, 5 и 10 мг/сут и метопролола сукцината в дозе 25, 50 и 100 мг/сут. Стоимость снижения АД на 1 мм рт.ст. оказалась существенно ниже при терапии небивололом [20].
В другом фармакоэкономическом исследовании были выбраны больные, лечившиеся метопрололом в течение не менее 6 месяцев и затем начавшие получать небиволол – также не менее 6 месяцев. Всего были выбраны для исследования 2259 больных. Переход на небиволол сопровождался снижением общего количества госпитализаций на 33% (p< 0,01), сердечно-сосудистых госпитализаций на 60% (p< 0,01) и уменьшением количества посещений врача на 7% (p< 0,01). Затраты на лекарственные препараты при этом возросли, однако общие на лечение снизились, причем более существенно [21].
Применение небиволола больными АГ и метаболическими нарушениями
Имеются данные о хорошей эффективности и отсутствии неблагоприятных метаболических эффектов небиволола при лечении больных СД, преддиабетом и МС.
В открытом постмаркетинговом исследовании изучили эффективность и безопасность применения небиволола больными АГ и СД: 510 больных получали терапию небивололом в течение 4 месяцев. Было зарегистрировано достоверное снижение АД, уменьшение ЧСС. Не было существенной динамики уровня холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов. Отмечено достоверное снижение уровня глюкозы, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности [22].
На группе из 233 больных с впервые выявленной АГ 1–2-й степеней было показано, что применение небиволола даже в комбинации с гидрохлоротиазидом существенно не меняет состояния углеводного и липидного обменов [23].
В постмаркетинговом открытом исследовании оценили эффективность использования небиволола больными АГ и СД. Всего препарат был назначен 2838 больным, большинство (85%) из которых получали небиволол в дозе 5 мг/сут. На фоне добавления к терапии небиволола АД снизилось со 156/92 до 135/81 мм рт.ст. Достоверно уменьшилась ЧСС. Снижение АД сопровождалось улучшением метаболических параметров – показателей липидного обмена, гликированного гемоглобина, микроальбуминурии [24].
На группе из 531 больного АГ, СД и МС показано, что применение небиволола способствует лучшему контролю АД, особенно среди лиц моложе 40 лет. В более старшем возрасте отмечено снижение в большей степени систолического АД с недостаточным снижением диастолического. Кроме того, было выявлено, что терапия небивололом способствует снижению массы тела, что может быть связано с воздействием небиволола на β3-адренорецепторы [25].
Небиволол может использоваться этой группой больных в комбинированной терапии для создания дополнительного гипотензивного действия. На больных СД 2 типа и АГ, получавших терапию максимальными дозами блокаторов РААС, сравнили эффективность метопролола и небиволола. Оба препарата назначались как лекарства 2-й линии. В обеих группах зарегистрировано одинаковое снижение периферического АД. Центральное систолическое АД снизилось только в группе небиволола. Индекс аугментации, скорость пульсовой волны существенно не различались между группами. В группе метопролола было зарегистрировано ухудшение углеводного обмена. В группе небиволола метаболические параметры существенно не изменялись [26].
Оценили влияние небиволола и метопролола на состояние эндотелия больных СД. Небиволол был назначен в дозе 5 мг/сут, метопролол – 100 мг/сут. Для достижения целевого АД при необходимости к терапии добавлялся диуретик. В обеих группах был достигнут одинаковый гипотензивный эффект. На фоне терапии небивололом уровень маркера эндотелиальной дисфункции асимметричного диметиларгинина существенно не изменился, а на фоне приема метопролола вырос на 36% [27].
В многоцентровом исследовании изучали влияние небиволола на состояние углеводного обмена пациентов с АГ и преддиабетом, получавших базовую терапию блокаторами РААС и не достигавших целевого АД. Больные рандомизировались для приема небиволола (223 больных), гидрохлоротиазида (212 больных) или плацебо (102 больных). Добавление небиволола и гидрохлоротиазида создавало достоверное снижение САД по сравнению с группой плацебо. Площадь под кривой теста глюкозотолерантности не изменилась в группе небиволола и увеличилась на фоне приема гидрохлоротиазида. Доля больных группы гидро-хлоротиазида, прекративших лечение, оказалась выше, чем в группе небиволола. Таким образом, этот препарат более безопасен и лучше переносится больными преддиабетом [28].
На 46 больных МС сравнили метаболические эффекты метопролола в дозе 100 мг/сут и небиволола в дозе 5 мг/сут. Динамику метаболических параметров оценивали через 12 недель от начала лечения. Небиволол существенно не изменял чувствительности тканей к инсулину, уровень маркеров окислительного стресса и уровень ингибитора активатора плазминогена. На фоне лечения метопрололом отмечено достоверное снижение индекса чувствительности тканей к инсулину, повышение уровня ингибитора активатора плазминогена и F2-изопростана [29].
Среди больных МС бóльшая часть пациентов имеют синдром апноэ во сне. В этой группы пациентов небиволол в дозе 5 мг снижал АД так же, как и вальсартан в дозе 80 мг 2 раза в сутки. Небиволол также вызывал уменьшение ЧСС. Индекс апноэ сна, по данным полисомнографии, существенно не изменялся ни в одной из групп [30].
Влияние небиволола на состояние органов-мишеней при АГ
Небиволол обладает ангио- и органопротективными свойствами, связанными с вазодилатирующим действием. Показано, что терапия небивололом может способствовать уменьшению гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), снижению регидности аорты, центрального АД. По степени органопротекции небиволол не уступает даже блокаторам РААС. В группе из 106 больных АГ 1-й и 2-й степеней и ГЛЖ сравнили динамику индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) на фоне лечения небивололом в дозе 5 мг/сут и рамиприлом в дозе 2,5 мг в сутки. При необходимости для нормализации АД к лечению добавляли диуретики. В группе рамиприла в конце лечения диуретик получали 97% больных, в группе небиволола – 92%. ИММЛЖ через 39 месяцев от начала лечения при приеме небиволола оказался на 17 г/м2 меньше, чем при лечении рамиприлом [31].
В исследовании с участием 160 больных АГ сравнили эффективность приема небиволола и ирбесартана. Оценивали гипотензивную эффективность, а также объем и деформацию левого предсердия. Тканевая допплерографи проведена на 6-й и 12-й месяцы от начала лечения. Существенных различий в эффективности небиволола и ирбесартана по снижению АД, а также по влиянию на диастолическую функцию выявлено не было [32].
В небольшом исследовании в группе из 85 больных сравнили динамику ГЛЖ у больных АГ на фоне лечения ирбесартаном, карведилолом и небивололом. На фоне терапии карведилолом и ирбесартаном через 3 месяца лечения достоверной динамики ИММЛЖ не отмечено, на 6-м и 12-м месяцах уменьшение ГЛЖ оказалось достоверным. На фоне лечения небивололом уменьшение ИММЛЖ зарегистрировано уже к 3-му месяцу терапии, а к 12-му месяцу эта динамика оказалась наиболее выраженной. Таким образом, небиволол несколько более эффективный по сравнению с карведилолом и ирбесартаном [33].
Влияние небиволола на состояние миокарда было изучено и в рамках эхокардиографического субисследования по протоколу SENIORS. В рамках этого протокола была доказана эффективность небиволола у больных старше 70 лет с сердечной недостаточностью. При эхокардиографическом субисследовании больных систолической дисфункцией миокарда было показано увеличение фракции выброса на 4,6% и уменьшение конечно-систоли-ческого обьема левого желудочка на 28,5 мл [34].
Кардиопротективные свойства небиволола, по-видимому, обусловливают эффективность этого препарата в лечении сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, которая часто осложняет течение АГ. В исследовании SENIORS из 2111 включенных в него больных 752 имели сохраненную (более 35%) фракцию выброса. За время наблюдения у 235 (31,2%) больных были зарегистрированы неблагоприятные исходы (смерть или сердечно-сосудистая госпитализация). Как и в целом, в исследовании больных с сохраненной фракцией выброса было зарегистрировано снижение риска первичной (на 19%) и вторичных конечных точек [35].
Особый интерес представляют сосудистые эффекты небиволола. Применение небиволола больными АГ способствует улучшению параметров аортальной регидности. Прием небиволола в дозе 5 мг приводит к достоверному снижению среднего и пульсового давления в аорте, давления и индекса аугментации [36].
В рандомизированном исследовании небольшой группы из 50 пациентов с предгипертонией показано, что терапия небивололом в дозе 5 мг существенно улучшает параметры центральной гемодинамики по сравнению с плацебо. Отмечено достоверное снижение центрального давления в аорте – систолического, диастолического и среднего. Кроме того, на фоне терапии небивололом возрастала экскреция нитратов и нитритов с мочой [37].
В группе из 85 больных с впервые выявленной и ранее не леченной АГ сравнили эффективность применения небиволола и ольмесартана. Оценивали динамику АД, состояние функции эндотелия по степени прироста вазодилатации плечевой артерии и уровень нескольких маркеров повреждения эндотелия (ингибитора активатора плазминогена, NO, С-реактивного белка). В конце лечения снижение АД было достоверным и существенно не различалось в группах небиволола и ольмесартана. Функция эндотелия улучшилась, существенно снизился уровень маркеров повреждения эндотелия. Различий в эффективности препаратов также не было выявлено [38].
В сравнительном рандомизированном исследовании было показано, что комбинации ирбесартана и диуретика и небиволола и диуретика при 8-недельной терапии одинаково снижают АД на плечевой артерии. Не было также достоверных различий в динамике центрального давления, скорости пульсовой волны, индексе аугментации и функции эндотелия [39].
Заключение
Таким образом, кардиоселективные β-адреноблокаторы 3-го поколения небиволола, одним из которых является лекарственный препарат Невотенз (производитель – АКТАВИС Лтд.). имеет ряд существенных преимуществ перед другими препаратами этой группы. Они имеют двойной механизм действия: периферическая вазодилатация и высокая кардиоселективность. Удобный режим применения препарата (один раз в сутки), высокая безопасность, хорошая переносимость и доступная стоимость лечения помогают решать проблему приверженности больных терапии при длительном применении. Все это создает предпосылки для высокой эффективности препарата. Наиболее интересны свойства небиволола влиять на функцию эндотелия, усиливать синтез NO, что создает условия для органопротекции. Применение этого БАБ возможно также больными АГ высокого риска – с сопутствующими сахарным диабетом и метаболическим синдромом.
