Введение
В настоящем обзоре рассмотрены вопросы патогенеза атопического дерматита (АтД) с позиции нейроиммунного воспаления. Распространенность АтД значительно возросла за последние десятилетия, прогнозируется и дальнейший рост заболевания, в связи с этим изучение его патогенетических механизмов весьма актуально. По данным литературы, частота АтД в структуре кожных заболеваний колеблется от 20 до 40%. Дерматоз существенно влияет на снижение качества жизни взрослого населения, в т.ч. и при беременности [1, 2]. На сегодняшний день большой интерес представляет изучение в патогенезе АтД роли стресса, нейроиммунных и психосоматических факторов. До сих пор диагноз АтД является клиническим, и нет прогностического биомаркера тяжести в будущем. Лечение АтД также остается сложной задачей [3].
Роль стресса в патогенезе АтД
АтД – нейроиммунное аллергическое хроническое воспалительное заболевание кожи, к основным проявлениям которого можно отнести интенсивный кожный зуд и экзематозные высыпания в сочетании с другими признаками атопии. Заболевание характеризуется сложным сочетанием генетических, аллергических, психосоматических и нейроиммунных факторов, которые обусловливают основные симптомы [4–6]. Следует отметить, что в литературе долгое время в качестве синонима АтД доминировал термин «нейродермит», что отражает значимую роль нейрогенного фактора в патогенезе заболевания. На современном этапе АтД и его основной симптом (кожный зуд) признаны специалистами как психосоматическая проблема. К классическим психосоматическим заболеваниям АтД был впервые отнесен американским врачом и психоаналитиком Францем Александером в 1950 г. [7]. В дальнейшем продолжающиеся исследования в области психонейроиммунологии и психосоматики убедительно доказали связь АтД и психологического стресса. На современном этапе психоэмоциональный стресс, несомненно, служит фактором, индуцирующим патологический процесс при АтД. Кроме того, большинство ученых убеждены в усугублении и поддержании симптомов АтД под действием стресса [8–10].
По разным данным, значимость психогенных факторов в качестве основного триггера обострения АтД составляет 40–86% [11–13]. В качестве наиболее важных психогенных триггеров чаще всего описываются сложные межличностные отношения на работе и дома, смерть близких, развод и безработица [14, 15]. Кроме того, непосредственно дерматоз для большинства пациентов остается стрессовым фактором. Обострение АтД было рассмотрено как тяжелый психологический стресс в 62,3–81,3% наблюдений [16, 17].
Обобщая, можно сказать, что стресс формирует замкнутый порочный круг: психогенное воздействие, наличие тяжелого кожного заболевания значительно снижает качество жизни, обусловливает косметические проблемы, нарушения сна. Совокупность данных проблем у пациента служит стрессом, и как следствие – дерматоз имеет хроническое, плохо контролируемое течение. Психогенные воздействия могут выступать в качестве звена в череде последовательных иммунологических событий развития воспалительной реакции в коже и приводить к обострению заболевания, находясь в тесной связи с другими факторами патогенеза. Группа хорватских ученых под руководством Л. Лугович-Михича (2018) в работе «Психологический стресс у пациентов с атопическим дерматитом» рассматривают патогенез АтД с позиции психонейроиммунных взаимодействий. Острый стресс запускает каскад сложных нейроиммунных механизмов, оказывая непосредственное воздействие на симпатоадреналовую систему посредством выброса кортизола и адреналина или норадреналина [18].
По мнению T.K. Lin, L. Zhong, J.L. Santiago (2017), существует двусторонняя связь между действием психогенного фактора и манифестацией АтД. Согласно данной теории, АтД служит источником стресса для пациентов и, наоборот, психогенный фактор запускает нейроиммунные механизмы, лежащие в основе дерматита. Проведенное исследование на мышиной модели показало, что, если психогенный фактор воздействует в течение короткого времени, это действие может положительно сказаться на воспалительном процессе. Однако длительное действие экзогенного стрессора приводит к дисфункции кожного барьера и развитию нейрогенного воспаления. Согласно современным представлениям, существует нейроэндокринная сеть: гипоталамус–гипофиз–надпочечник (ГГН). В ней осуществляется преобразование психогенного импульса, а в надпочечниках происходит выброс глюкокортикоидов (ГКС).
В то же время в коже есть своя сеть, аналогичная центральной. У пациентов с АтД отмечается дисфункция ГГН сети вследствие сниженной реакции выброса ГКС на стресс. Однако цитокины, вырабатываемые при воспалении, действуют по типу обратной отрицательной связи и способствуют подавлению ответа сети ГГН при АтД [8].
Большинство исследований в области психосоматики подтвердили тот факт, что у женщин в период беременности и послеродовом периоде повышается тревожность, т.е. появляются признаки хронического стресса. В связи с этим беременность приравнивается к хроническому стрессу. Если рассматривать обострение АтД у беременных как результат действия психогенного фактора, можно объяснить, почему данное заболевание является для них одним из наиболее часто встречающихся дерматозов. Кроме того, тяжесть течения АтД на фоне беременности нельзя спрогнозировать. Нередко наблюдается утяжеление кожного процесса [19, 20].
Чаще всего дебют АтД регистрируется в детском возрасте. На фоне беременности манифестация АтД наблюдается в 50–61% [21]. В подавляющем большинстве обострение АтД происходит в I и II триместрах (преимущественно до 20 недель) [22, 23].
Возможно, манифестация АтД при беременности может быть связана с иммунными процессами: например, угнетается клеточный иммунитет, активируется гуморальный для предотвращения отторжения плода. Кроме того, во время беременности в организме происходят различные физиологические изменения, в т.ч. усиление кровотока в коже. Данное состояние способствует развитию зуда и отека [24–26].
Таким образом, на современном этапе не утратило значения изучение роли психогенных факторов и стресса в манифестации и течении АтД.
Нейроиммунные взаимодействия в патогенезе АтД
Влияние стресса на воспалительный процесс в коже традиционно объясняется с позиции концепции о психо-нейро-эндокрино-иммунологических взаимодействиях. Данная концепция основывается на взаиморегулирующих взаимосвязях центральной нервной системы (ЦНС), иммунной, эндокринной систем и кожи. Одним из возможных механизмов трансформации психогенных факторов признается передача сигналов между ЦНС и кожей посредством нейромедиаторов. Воспалительная реакция в коже при АтД складывается из аллергической и нейроиммунной составляющих. Механизм нейроиммунного воспаления обусловлен участием нейропептидов и нейропептидной координацией иммунной системы. Впервые термин «нейропептид» в связи со способностью влияния данных медиаторов на ЦНС был введен в 1969 г. нидерландским биологом Davidde Wied [27, 28].
Нейропептиды представляют собой биологически активные вещества, состоящие из аминокислотных остатков. В экспериментальных работах исследования нейропептидов развиваются в направлении изучения их строения, обнаружения специфических рецепторов к ним, а также идентификации инактивирующих ферментов, обеспечивающих контроль над их активностью. Предприняты попытки классификации нейропептидов, хотя и на данный момент единого классификатора, учитывающего все многообразие нейромедиаторов, не существует. Ряд исследователей пытались разработать классификацию с учетом химической структуры, функций или места выработки. Однако в подавляющей массе нейропептиды характеризуются многофункциональностью, они способны выполнять несколько функций в зависимости от места их локализации. Нейропептиды, обнаруженные в различных тканях, как оказалось, не всегда для них специфичны и при дальнейшем изучении были обнаружены в других органах. Кроме того, на данный момент открывают новые нейромедиаторы, которые не представляется возможным отнести к какой-либо из существующих групп в связи с недостаточным изучением их функциональных особенностей. Наиболее полной можно считать классификацию нейропептидов, включающую различные семейства и основанную на сочетании функционального, структурного и топологического принципов. Важно отметить, что, хотя активность нейропептидов сохраняется в течение нескольких секунд, вызванные ими эффекты реализуются в течение длительного времени [29]. К структурной особенности нейропептидов относится наличие у них нескольких групп рецепторов, что и объясняет свойственную им полифункциональность в регуляции различных молекулярно-биохимических процессов. По современным представлениям, одним из важнейших механизмов действия нейропептидов является их индукторная роль в процессе каскадного высвобождения ряда других молекул и пептидов, что осуществляется по принципу регуляторного континуума. За прямыми эффектами того или иного пептида может возникать ряд каскадных процессов, при этом, если совместное действие нейромедиаторов однонаправленно, эффект оказывается суммированным и продолжительным [30, 31].
Несомненный интерес представляют работы по изучению взаиморегулирующего взаимодействия нейромедиаторов и иммунокомпетентных клеток. Нейропептиды способны оказывать дистантный эффект, осуществлять передачу информации в пределах целого организма. Одним из объектов дистантного воздействия нейропептидов являются иммунокомпетентные клетки. Подтверждением регуляции иммунитета посредством нейропептидов служит факт обнаружения нейропептидных рецепторов на лимфоцитах и моноцитах периферической крови, костномозговых клетках, а также на мастоцитах [32]. Кроме того, кератиноциты кожи содержат рецепторы для нейротрансмиттеров и гормонов, таким образом активно принимая участие в психонейроиммунологических афферентных путях [33, 34]. Наиболее изученным нейромедиатором, участвующим в реализации нейроиммунных взаимодействий и механизмах нейрогенного воспаления при АтД, является вещество P (SP). SP демонстрирует наибольшее сродство к NK 1-рецептору (R) [35]. Взаимодействие нейропептида с рецептором, который воспринимает информацию и инициирует ответную реакцию клетки, – ключевое звено в нейрогуморальной регуляции [36].
Zenan Zhang et al. из Исследо-вательского центра по аллергии и клинической иммунологии Китайской Народной Республики в 2017 г. провели исследование, посвященное экспрессии вещества Р и его рецептора NK1(R) в лейкоцитах пациентов с АтД. Известно, что масса CD8+-T-клеток наблюдается в коже при АтД, а в моноцитах пациентов с АтД происходит повышение выработки простагландина E2. Увеличенный уровень SP в плазме, повышенная экспрессия SP в CD8+-T-клетках, экспрессия NK1(R) в моноцитах и индуцированная аллергеном повышенная экспрессия SP и NK1(R) в лейкоцитах при AтД указывают на то, что комплекс SP/NK1(R) играет важную роль в механизме данного заболевания. Можно предположить, что антагонисты или блокирующие агенты SP и NK1(R) будут эффективны в лечении пациентов с AтД [35].
Взаимодействие между кератиноцитами, периферическими окончаниями чувствительных С-волокон и эндотелиальными клетками осуществляется при помощи выработки ими нейропептидов. Нейропептиды, вовлекая в процесс иммунокомпетентные клетки, осуществляют контроль системы цитокинов и других сигнальных молекул [37]. Согласно данным литературы, нейропептиды, оказывая воздействие на иммунокомпетентные клетки, прежде всего на T-лимфоциты (Th1), регулируют баланс про- и противовоспалительных цитокинов (интерферон-α – ИФН-α, ИФН-γ, интерлейкин-1β – ИЛ-1β, -2, -4, -6, -8, -10, -12, -18, фактор некроза опухоли – ФНО) [38]. Повышенная продукция провоспалительных цитокинов ведет к клеточному иммунному ответу и возникновению воспаления [39]. Достаточно часто в литературе с целью характеристики данного патогенетического механизма используется термин «нейрогенное воспаление».
Особый интерес среди нейромедиаторов, участвующих в формировании нейрогенного воспаления, представляют SP, нейропептид, ассоциированный с геном кальцитонина (CGRP), вазоактивный интестинальный полипептид (VIP), нейропептид Y (NPY), нейрокинин и нейротензин А [40–42].
Американские ученые A. Mashaghi, A. Marmalidou, M. Tehrani (2016) предоставили убедительные доказательства важной роли SP в межклеточной коммуникации с помощью паракринной или эндокринной передачи сигналов. SP опосредует взаимодействие между нейронами и иммунными клетками. Известно, что она модулирует скорость пролиферации иммунных клеток и продукцию цитокинов. SР представляет собой важнейший медиатор сенсорной информации, стимулирует продукцию ИЛ-1, -2, -6, -4, -10, -12 и провоцирует тучные клетки выделять вазоактивные амины, что обусловливает развитие воспаления [43]. Кроме того, SР индуцирует высвобождение ИФН-γ, ФНО-α из мононуклеарных лейкоцитов периферической крови. Таким образом, SР может оказывать как прямые, так и непрямые эффекты, что ведет к развитию таких реакций, как отек, вазодилатация и зуд [44–46]. L. Lönndahl et al. (2018) в своей работе описывают взаимодействие между нейроэндокринной и иммунной системами. Целью данного исследования стало измерение экспрессии маркеров тахикининов в коже пациентов с АтД и корреляция этих тахикининов с клиническими и психологическими параметрами. Согласно результатам исследования, уровни SР и нейрокинина А были увеличены в поврежденной коже по сравнению с неповрежденной [36].
Повышенный интерес к роли тахикининов при АтД также мотивирован тем, что они играют центральную роль в регуляции воспаления в барьерных тканях. Вклад нейрогенного воспаления с участием нейропептидов в развитие воспалительной реакции продемонстрирован во многих органах, включая кожу и слизистые оболочки. Нейропептиды посредством нейроиммунных взаимодействий участвуют в реализации воспалительного иммунопатологического процесса, обусловливая нейрогенное воспаление. Реализация этого воздействия наглядна на примере модели механизма развития воспалительной реакции в коже при АтД [47, 48].
Как оказалось, нейроимунные механизмы с вовлечением нейропептидов способствуют возникновению и поддержанию воспаления при АтД. Можно предположить, что нейрогенное воспаление влияет на его тяжесть и течение АтД.
Таким образом, представленные в обзоре сведения о нейроиммунных взаимодействиях позволяют значительно расширить представления о механизмах развития нейроиммунных процессов при аллергической патологии, в частности при АтД. Однако малоизученным остается вопрос о роли нейроиммунных взаимодействий в механизме воспалительной реакции со стороны кожи при АтД у беременных.
С-волокна нехолинергической неадренергической иннервации как рецептор зуда АтД представляет собой зудящий дерматоз. По различным данным, распространенность зуда как основного симптома при АтД колеблется от 81 до 100% [49, 50].
В настоящее время рецепторами зуда рассматриваются эпидермис и внутриэпителиальные С-волокна [51]. Последние представляют собой вегетативные нервные волокна, относящиеся к волокнам «нехолинергической-неадренергической иннервации». Доминирующим симптомом при АтД остается зуд. Есть данные, согласно которым в качестве основного медиатора зуда выступает SP [52].
По мнению исследователей, зуд можно рассматривать как чувство, возникающее вследствие контралатеральной активации передней коры головного мозга и в большей мере – односторонней активации дополнительных моторных областей и нижней теменной доли. Такая активация провоцирует расчесывание кожи и подтверждает мнение, будто зуд берет начало в головном мозге, а не в коже [51, 53].
Очевидно, что ЦНС принимает участие в механизме зуда, поэтому зуд может быть обусловлен воздействием психотравмирующих (стрессогенных) внешних факторов. Расчесывание кожи ведет к повреждению кожного барьера, усиливая воспаление и провоцируя чрезмерную интентивность зуда. В большинстве случаев расчесы могут влиять на снижение ощущения зуда на некоторое время, однако позже развивается патологический процесс в нервной системе, определяемый как периферическая и центральная сенситизация [54].
Кроме того, при расчесах происходит образование воспалительных медиаторов, которые увеличивают возбудимость рецепторов зуда (периферическая сенситизация). Хронические воспалительные процессы в коже поддерживают сигналы о появлении зуда в спинном и головном мозге, а это влечет появление чувства зуда кожи (центральная сенситизация) [55].
Зуд значительно влияет на качество жизни пациентов с АтД. В последние годы достигнут прогресс в изучении патогенеза зуда, особенностей влияния различных стимулов на активацию немиелизированных С-волокон, а также взаимосвязи нейропептидов в коже, ганглиях дорзального корешка, спинном мозге и ЦНС. Большинство ученых приходят к следующему выводу: рецептор зуда – это образование из кератиноцитов и нейромедиаторов [42]. Взаимодействие химических медиаторов зуда с немиелизированными С-волокнами представляет собой начальное звено патогенеза зуда.
К медиаторам зуда относятся амины, кинины и протеазы, цитокины, нейропептиды и опиоиды [56]. В исследованиях J. Yamaguchi et al. (2009) отмечено повышение нейрогенного фактора роста у пациентов с АтД [57].
Также анализируется роль ИЛ-33 в механизме нейрогенного воспаления. ИЛ-33 продуцируется в кератиноцитах пациентов с АтД в больших количествах. По своей структуре это воспалительный цитокин. ИЛ-33 индуцирует выработку ИЛ-31, а ИЛ-31 в свою очередь принимает участие в механизме образования зуда, тем самым провоцируя расчесывание. Расчесывание кожи способствует дополнительной продукции ИЛ-33 из кератиноцитов. Также ИЛ-33 подавляет экспрессию филаггрина и клаудина-1, таким образом снижаются защитные свойства кожи. Вследствие нарушения кожного барьера происходит чрезмерное воздействие аллергенов и высвобождение ИЛ-33. Последующее воспаление запускает порочный круг. Таким образом, предполагается, что повышенная продукция ИЛ-33 служит пусковым моментом в цикле зуд–расчесывание–зуд [58].
Обобщая, можно сказать, что активированные в коже тучные клетки, фибробласты, макрофаги и сенсорные нервы экспрессируют каппа-опиоидные рецепторы. Вместе с тем продуцируются медиаторы зуда, нейропептиды, принимающие участие в дальнейшем поддержании нейрогенного воспалительного процесса. В головном мозге преобразуется сигнал зуда и появляется рефлекс расчесывания. В дальнейшем повреждается кожный барьер, что дополнительно усугубляет воспаление и запускает цикл зуд–расчесывание–зуд [59].
Тем не менее механизмы зуда, опосредованного нейромедиаторамипри АтД, в настоящее время изучены недостаточно.
Блокаторы нейрогенного воспаления и зуда
Долгое время исследователи изучали сложные взаимоотношения кожи и нервной системы. С учетом эффектов от усиленной выработки SP можно предположить, что наружные средства, воздействующие на С-концевые нервные волокна, способны купировать нейрогенное воспаление.
В настоящее время в рекомендациях по лечению зуда предложены следующие группы лекарственных средств: антигистаминные препараты, системные ГКС, агонисты опиоидных рецепторов, ингибиторы тучных клеток, антидепрессанты, циклоспорин А, антагонисты серотониновых рецепторов, габапентин. Среди средств местного купирования зуда применяются локальные анестетики, капсаицин, такролимус, топические ГКС, ментол [60].
На данный момент на стадии клинических испытаний находятся анти-интерлейкин-31-моноклональные антитела, антагонист рецепторов нейрокинина 1-го типа [61, 62].
Таким образом, в последние годы активно ведутся исследования в области поиска лечебных препаратов подавления нейрогенного воспаления.
Заключение
Проанализировав публикации пос-ледних лет по данной проблеме, можно прийти к следующему выводу: в настоящее время существует потребность в изучении нейроиммунных взаимодействий, нейроиммунологического статуса, влияния стрессовых триггеров и нейропептидов, участвующих в реализации механизма нейрогенного воспаления при АтД. Дальнейшее детальное исследование патогенеза АтД с учетом этих факторов позволит разработать новые методы его диагностики и лечения.
Вклад авторов. Е.А. Орлова – концепция и дизайн исследования. Ю.А. Кандрашкина –сбор и обработка материала. Ю.А. Кандрашкина – написание текста. Е.М. Костина – редактирование.
