В структуре общей заболеваемости населения Российской Федерации (РФ) болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (БКМС) занимают 3-е место после болезней системы кровообращения и органов дыхания [1]. Социально-экономическое значение БКМС не только в РФ, но и во всем мире определяется высокой распространенностью, ранней инвалидизацией и снижением качества жизни больных [5]. Медико-социальная значимость проблемы возрастает в связи с демографическими особенностями, определяющими стабильный рост общей заболеваемости БКМС в популяции. Только по данным официальной статистики, с 2003 по 2007 г. показатель заболеваемости БКМС в РФ вырос на 23,9 % [2].
Дорсопатия – группа заболеваний костно-мышечной системы и соединительной ткани, ведущим симптомокомплексом которых является боль в туловище невисцеральной этиологии, проявляющаяся преимущественно в период активной трудовой деятельности [1, 6]. Боль – наиболее частая причина обращения пациентов за медицинской помощью. По оценке большинства исследователей, распространенность боли в общей популяции составляет от 7 до 64 %, а распространенность хронической боли – от 7,6 до 45,0 %.
Данные состояния приводят к длительной нетрудоспособности, значительно ухудшают качество жизни больных, тяжело поддаются терапии, требуют применения массы анальгетиков, что сопряжено с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций [1, 3].
Предупреждение хронизации болевого синдрома у значительной части пациентов может быть обеспечено ранним устранением боли. В зависимости от причин возникновения боли в спине подразделяют на первичные (неспецифические) и вторичные (специфические). Основной причиной первичного болевого синдрома в большинстве случаев являются дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника с поражением крупных и мелких (дугоотростчатых) суставов, непосредственно остеохондроз с вовлечением в патологический процесс межпозвонковых дисков, вторичные изменения сухожильно-связочного аппарата, прилежащих мышц и фасций с раздражением болевых рецепторов (ноцицепторов). Вторичный болевой синдром связан с поражением спинальных корешков и спинномозговых нервов.
Считается, что мужчины несколько чаще страдают от радикулопатии, чем женщины. Кроме того, пик заболеваемости у мужчин опережает этот показатель в женской популяции приблизительно на 10 лет. По данным отдельных исследований, ежегодная заболеваемость цервикальной радикулопатией составляет 83 на 100 тыс. населения [9]. В 70 % случаев причиной радикулопатии является спондилез или протрузия диска. У 15 % пациентов удается установить в анамнезе чрезмерные физические нагрузки или травму. Значительно чаще встречается люмбальная радикулопатия. Заболеваемость составляет 7 %, при этом 4 % связано с грыжей диска и 3 % – со стенозом спинномозгового канала. В целом радикулярные боли составляют 10–15 % среди всех мышечно-скелетных болей в спине.
Большинство пациентов с цервикальной радикулопатией имеют благоприятный прогноз [9]. Однако у трети пациентов, например, с цервикальной симптоматической радикулопатией симптомы рецидивируют. Прогноз люмбальной радикулопатии чаще благоприятен; подавляющее большинство пациентов выздоравливают в течение 3 месяцев. Предвестником хронизации процесса является медленный регресс симптоматики, что ведет к сохранению боли от 6 месяцев до 2 лет и более. В практических условиях далеко не всегда возможно установить единственную причину боли, как правило, обусловленную сочетанием множества факторов.
В терапии острых болей в спине происходят существенные изменения. Главным отличием является отказ от строгой иммобилизации больных и переход к быстрой активизации с помощью комплексной терапии. При этом одно из условий успешной терапии – купирование болевого синдрома начиная с первого дня острого периода.
Наибольшее распространение в лечении болевого синдрома получили нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Так, по статистике, около 20 % больных в стационаре получают НПВС [3, 5]. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВС имеет свои ограничения. Это связано с тем, что даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах может приводить к развитию нежелательных лекарственных реакций (НЛР), сопровождаться развитием ряда нежелательных побочных эффектов, которые в целом встречаются примерно в 25 % случаев, а для 5 % больных могут представлять серьезную угрозу жизни [2, 11]. Основным негативным свойством всех НПВС является высокий риск развития НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Среди 30–40 % больных, получающих НПВС, отмечаются диспепсические расстройства, у 10–20 % – эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2–5 % – кровотечения и перфорации [2, 4]. К факторам риска гастротоксичности относятся женский пол, возраст старше 60 лет, курение, злоупотребление алкоголем, семейный язвенный анамнез, сопутствующие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, сопутствующий прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, большие дозы или одновременный прием двух или более НПВС. Даже кратковременный прием небольших доз НПВС может приводить к развитию НЛР (поражению ЖКТ, нарушению функции почек и др.), которые в целом встречаются примерно у трети больных, а в 5 % случаев представляют серьезную угрозу жизни пациентов [1, 5]. Особенно высок риск побочных эффектов для лиц пожилого и старческого возраста, составляющих более 60 % потребителей НПВС. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к проблеме безопасного применения этих препаратов.
Важнейшей задачей современной медицины является повышение как эффективности, так и безопасности лекарственной терапии. Эта задача может быть решена не только путем поиска новых лекарственных веществ, но и благодаря более рациональному использованию уже существующих лекарственных средств [14].
Наиболее часто в комплексной терапии дорсопатий широко применяются комбинированные нейротропные препараты, содержащие тиамин (витамин В1), пиридоксин (витамин В6) и цианокобаламин (витамин В12). Интерес к широкому применению комбинации витаминов группы В при болях пришел из практики. В 1950-х гг. во многих странах их стали рассматривать как анальгетики. Хорошо известно, что витамины группы В являются нейротропными и существенным образом влияют на процессы в нервной системе (на обмен веществ, метаболизм медиаторов, передачу возбуждения). В отечественной практике витамины группы В применяются очень широко. Клинический опыт показывает, что парентеральное использование комбинации тиамина, пиридоксина и цианокобаламина хорошо купирует боль, нормализует рефлекторные реакции, устраняет нарушения чувствительности.
Доказано влияние высоких доз витаминов группы В на регенерацию поврежденных нервов. Так, цианокобаламин способствует ремиелинизации через активацию трансметилирования благодаря влиянию на синтез фосфолипидов и протеинов миелиновых оболочек периферических нервов. Одновременное применение тиамина, пиридоксина и цианокобаламина влияет на стимуляцию аксоплазматической части транспорта структурных элементов мембраны или миелиновой оболочки, например холина. Возможно, тиамин (В1) посредством усиления энергообеспечения в форме АТФ поддерживает аксоплазматический транспорт, в то время как пиридоксин (В6) участвует в синтезе транспортных белков, а цианокобаламин (В12) обеспечивает доставку жирных кислот для клеточных мембран и миелиновой оболочки. Доказано, что способствующие регенерации свойства тиамина, пиридоксина и цианокобаламина основаны на фармакологических эффектах, характерных для высоких доз этих витаминов и не зависящих от их дефицита. Наряду с описанными выше эффектами тиамину и пиридоксину может быть присуще также антиноцицептивное действие; обсуждаются анальгетические свойства витамина В12. Возможными точками приложения действия являются непосредственно болевые рецепторы и натриевые каналы поврежденных мембран чувствительных волокон.
Проведено более 90 исследований, показавших клиническое улучшение состояния пациентов с острыми болями в спине при применении витаминов группы В [1–5]. В экспериментальной работе по изучению эффектов комбинации витаминов В1, В6 и В12 при болях показано ингибирование ноцицептивных ответов, вызванных формальдегидом, не меняющееся после введения налоксона. Антиноцицептивный эффект комбинированного нейротропного комплекса может быть обусловлен ингибированием синтеза и/или блокированием действия воспалительных медиаторов [6]. Во многих работах подчеркивается, что как комбинированное, так и раздельное применение витаминов В1, В6 и В12 обладает анальгезирующим эффектом. Показано, что комплекс витаминов группы В усиливает действие норадреналина и серотонина, главных антиноцицептивных нейромедиаторов. Кроме того, в эксперименте обнаружено подавление ноцицептивных ответов не только в заднем роге, но и в зрительном бугре [7]. Также выявлено, что этот витаминный комплекс способен усиливать антиноцицептивные эффекты неопиоидных анальгетиков в исследовании защитных рефлексов. Положительные результаты были получены в лечении как скелетно-мышечной, так и экспериментальной нейропатической боли [1–5, 8].
Изучено влияние нейротропных витаминов на цитохромы и другие ферменты метаболизма ксенобиотиков. Так, недостаточность тиамина и его дополнительное введение оказывают значительное влияние на активность микросомальных ферментов метаболизма ксенобиотиков. По данным Wade и соавт., дефицит тиамина активирует микросомальные монооксигеназы [1, 9]. При дефиците тиамина повышается активность микросомальных гидроксилазы, деметилазы и редуктаз, причем этот эффект был более выражен у животных с глубоким дефицитом тиамина. Увеличивается выход белка и фосфолипида микросом, что можно расценить как признак усиления пролиферации мембран эндоплазматического ретикулума [6, 8].
Следует подчеркнуть, что при нормальном и разнообразном питании поступления витаминов группы В в организм вполне достаточно, чтобы предотвратить какой-либо витаминодефицит. С появлением синтетических форм витаминов стало возможным получить в одной дозе препарата такое количество витаминов, которое человек мог бы получить с пищей в течение года. Однако в этих дозах витамины должны рассматриваться уже как новые лекарственные препараты. И что очень важно – в этих дозах их механизм действия часто оказывается иным, нежели хорошо известное физиологическое влияние, привычно рассматриваемое при анализе механизмов действия витаминов и при их применении в качестве заместительной терапии при витаминодефицитных состояниях. Витамины группы В в “высоких” терапевтических дозах: В1 – 100 мг, В6 – 100 мг и В12 – 1000 мкг, предназначены для лечения неврологических заболеваний периферической нервной системы (радикулопатии, невропатии). Одним из таких комплексов является немецкий препарат Мильгамма. В его состав также входит лидокаин, позволяющий сделать инъекции практически безболезненными. Небольшой объем ампул – всего 2 мл – также является удобным для пациента. Стандартный курс лечения при радикулопатии – 10 внутримышечных инъекций. Известно, что уже после 2-го дня терапии снижается выраженность болевого синдрома [2].
Целенаправленное воздействие на процессы фармакокинетики является важным резервом повышения эффективности лекарственных средств [2, 3]. Важнейший элемент фармакокинетики – биотрансформация, во многих случаях определяющая выраженность фармакологического эффекта вещества и его токсичность, т. к. может приводить как к образованию биологически неактивных метаболитов, так и к появлению активных и реакционноспособных метаболитов. Особенно большое значение имеют процессы биотрансформации для проявления эффекта диклофенака и других ненаркотических анальгетиков. [7]. Для целенаправленной регуляции биотрансформации лекарственных веществ наиболее пригодны природные регуляторы-витамины и коферменты, которые являются естественными компонентами внутренней среды, отличаются безвредностью и физиологичностью действия [1, 15].
В отдельных исследованиях была установлена возможность участия витаминов в процессах биотрансформации ксенобиотиков, причем действие витаминов может осуществляться классическим путем (т. е. через коферментные функции), а также благодаря влиянию на структуру и функции мембран, на участки ферментативного сопряжения обмена витаминов и ксенобиотиков [3, 5].
Исторически сложившаяся клиническая практика совместного применения НПВС с комплексом витаминов в последние годы получила научное обоснование. В 1990-х гг. группой исследователей во главе с А.А. Пентюком проведен ряд экспериментальных работ по влиянию производных тиамина и рибофлавина на активность ферментов метаболизма ксенобиотиков и фармакологический эффект анальгетиков, что создало основу рационального использования витаминных препаратов в качестве средств целенаправленной коррекции фармакологического эффекта анальгетиков. В исследованиях показано, что тиаминдифосфат обладает ингибирующим влиянием на ряд ферментов печени, особенно гидроксилазы и деметилазы. Этот факт приобретает заметное значение в связи с тем, что в биотрансформации ряда НПВС (в частности, диклофенака) значительное место принадлежит процессам гидроксилирования в фенольные метаболиты, которые в последующем конъюгируются с сульфатом и глюкуроновой кислотой и выводятся из организма.
В экспериментальных работах показано замедление биотрансформации диклофенака под действием тиаминдифосфата, что усиливало его обезболивающий эффект [4]. Это, вероятнее всего, объясняется повышением концентрации НПВС в плазме крови. Влияние на метаболизм лекарственных средств путем изменения активности метаболизма ферментов позволяет получить сравнимый клинический эффект при применении существенно более низкой дозы НПВС, что ведет к снижению числа и выраженности побочных эффектов при использовании этой группы лекарственных средств.
G.D. Bartoszyk и соавт. изучали потенцирование антиноцицептивного эффекта диклофенака витаминами группы В на модели каррагенининдуцированной гиперальгезии у животных. Было показано, что только высокие дозы комплекса витаминов (667 мг/кг B1 и B 6, 6,7 мг/кг B12) обладали собственной ноцицептивной активностью. Тем не менее более низкие дозы (100–250 мг/кг B1 и B6, 1–2,5 мг/кг B12) дозозависимо потенцировали антиноцицептивную активность диклофенака. В этой экспериментальной модели показано, что назначение витаминов группы В одновременно с диклофенаком позволяет снижать дозы НПВС, что в дальнейшем было подтверждено в клинических исследованиях [2, 3].
Клинические исследования больных ревматоидным артритом продемонстрировали, что витамины группы B дозозависимо усиливают антиноцицептивную активность НПВС [7–13]. Подтверждением полученного взаимодействия препаратов стало изучение влияния тиаминдифосфата на фармакокинетику диклофенака у больных, страдающих ревматоидным артритом. Всем больным до назначения тиаминдифосфата проведено фармакокинетическое исследование после перорального приема 100 мг диклофенака. Затем на протяжении недели больные наряду с диклофенаком получали 100 мг тиаминдифосфата внутримышечно и через неделю исследование повторяли. Под влиянием тиаминдифосфата период полувыведения диклофенака увеличился более чем в 2 раза. Прирост площади под фармакокинетической кривой увеличился в 4 раза. Биодоступность увеличилась в 1,43 раза [5].
Есть указания на то, что витамины группы В усиливают анальгезию при одновременном их применении с диклофенаком при острых болях в спине, что может сократить сроки лечения и уменьшить дозировки диклофенака, снизив таким образом риск побочных эффектов [9–12].
В контролируемом клиническом исследовании [2, 12] комбинированного применения диклофенака (50 мг) и комплекса витаминов группы В (В1 – 50 мг, В6 – 50 мг, В12 – 0,25 мг) на протяжении двух недель было показано, что 29 пациентов досрочно прекратили лечение в связи с полным регрессом боли. Из них 65 % получали комбинированную терапию, а 35 % – только диклофенак. Отмечено также, что в комбинированной группе уже через три дня лечения уменьшилась острота боли по субъективному отчету больных. Результаты данного исследования подтверждают роль витаминов группы В в усилении анальгетического действия НПВС. Таким образом, подчеркивается роль витаминов группы В в усилении обезболивающего эффекта, акцентируется, насколько актуально значение комбинированных препаратов в лечении дорсопатий, включающих нейротропные витамины группы В в необходимой лечебной дозировке.
Группа немецких ученых в многоцентровом двойном слепом исследовании сравнивала эффективность применения диклофенака в дозе 25 мг в качестве монотерапии и комбинированного лечения диклофенаком 25 мг и витаминами группы В: В1 (тиамином нитратом 50 мг), В6 (пиридоксином хлоридом 50 мг) и В12 (цианокобаламином 0,25 мг) для купирования острой боли в спине у 418 пациентов. После значительного уменьшения болевого синдрома 53 из 184 пациентов, получавших комбинированную терапию, 48 из 192 пациентов на монотерапии диклофенаком завершили исследование через неделю. Оценка по опроснику боли и данные по уменьшению болевого синдрома были статистически более значимыми в группе комбинированной терапии (р < 0,05) [9].
В последние годы появились новые, высокоэффективные формы витаминов, в частности биологически активная жирорастворимая форма тиамина (витамина В1) – бенфотиамин, активность которого по сравнению с водорастворимыми формами тиамина в 8–10 раз выше, а возможности проникновения в нервную клетку и конвертирования в активный метаболит тиамина еще выше [3, 14].
В частности, препарат Мильгамма композитум (Вёрваг Фарма, Германия) содержит 100 мг бенфотиамина (биологически активная жирорастворимая форма тиамина) и 100 мг пиридоксина гидрохлорида в драже [3, 14].
В случае выраженного болевого синдрома лечение препаратом целесообразно начинать с внутримышечного введения в течение 5–10 дней с последующим переходом на прием внутрь драже Мильгамма композитум по схеме 1 драже 3 раза в сутки 2–3 недели либо на интермиттирующий парентеральный метод введения.
А.Б. Данилов в своей работе (2008) приводит результаты сравнительного исследования эффективности нейротропного комплекса Мильгамма композитум, диклофенака и их комбинации в лечении острых болей в нижней части спины [2]. Исследование проведено с участием 90 пациентов, страдающих острыми болями в спине.
Критерий включения – интенсивность боли не менее 6 баллов по визуальной аналоговой десятибалльной шкале. В результате показано, что монотерапия Мильгаммой композитум при таких болях сопровождается достоверным снижением интенсивности болевого синдрома со второго дня и на протяжении всего курса лечения в отсутствие нежелательных побочных явлений. Терапия острых болей в спине диклофенаком является эффективной, однако в 40 % случаев сопровождается нежелательными побочными явлениями, при этом выявлено, что эффективность монотерапии Мильгаммой композитум при интенсивных болях не уступала диклофенаку, что с учетом лучшего профиля безопасности делает этот препарат универсальным как при слабых, так и при сильных болях.
С точки зрения динамики комбинированная терапия диклофенаком и Мильгаммой композитум давала более выраженный обезболивающий эффект регресса боли, чем монотерапия (Мильгамма композитум или диклофенак). Показано более быстрое и выраженное снижение боли в первые дни терапии, что очень важно – особенно при интенсивных болях. Положительный эффект отмечается уже в первый день терапии, что нужно учитывать при необходимости срочного купирования болевого синдрома. Вполне вероятно, что комбинированная терапия (НПВС + витамины группы В) может сократить сроки лечения, а также позволит обсуждать достижение желаемого уровня обезболивания путем применения более низких доз НПВС, что поможет снизить частоту и выраженность побочных эффектов. Таким образом, комбинация препарата Мильгамма с диклофенаком может быть рекомендована при очень высокой интенсивности боли для быстрого ее купирования уже в первые дни лечения. Важно отметить, что и в качестве монотерапии для купирования болевого синдрома комплексный препарат Мильгамма продемонстрировал высокую эффективность и достаточную безопасность.
Заключение
Важнейшей задачей современной медицины является повышение эффективности и безопасности лекарственной терапии. Эта задача может быть решена не только путем поиска новых лекарственных веществ, но и благодаря более рациональному использованию уже существующих лекарственных средств.
Мета-анализ результатов значительного числа клинических исследований подтвердил эффективность и безопасность комбинированного препарата Мильгамма композитум в лечении больных БКМС и дорсопатий. Препарат оказывает выраженное анальгетическое действие, сопоставимое с традиционными НПВС. Это может свидетельствовать о том, что в препарате Мильгамма композитум комбинация витаминов группы В обладает четким анальгетическим механизмом действия и не является результатом обычного традиционного физиологического воздействия этих витаминов. На фоне лечения комбинированными препаратами бенфотиамина, пиридоксина и цианокобаламина пациентов с дорсопатиями значительно снижается интенсивность болей и уменьшается количество потребляемых анальгетиков. Применение комплексной терапии НПВС и препаратом Мильгамма композитум способствует повышению эффективности и безопасности лечения, позволяет уменьшить курсовую дозу НПВС. Корректная оценка факторов риска НЛР, рациональное применение комплексной терапии позволяют существенно повысить безопасность и эффективность фармакотерапии многих широко распространенных заболеваний. Результаты исследований, определяющие распространенность БКМС и дорсопатий, индивидуальную особенность пациента, должны быть основой ранней диагностики и лечения с применением эффективных и безопасных лекарственных средств.
