Под неоадъювантной терапией рака молочной железы (РМЖ) понимают использование системного лечения (химио, эндокрино-, таргетной терапии) до выполнения хирургического вмешательства.
Такому подходу соответстуют две группы пациенток:
• больные местно-распространенными опухолями, первично неоперабельными;
• пациентки с крупными опухолями (Т2–3), нуждающиеся в выполнении радикальной мастэктомии, но желающие сохранить молочную железу.
• больные местно-распространенными опухолями, первично неоперабельными;
• пациентки с крупными опухолями (Т2–3), нуждающиеся в выполнении радикальной мастэктомии, но желающие сохранить молочную железу.
Мета-анализ наиболее значимых клинических испытаний, проведенных после 1990 г., не выявил различий отдаленных результатов лечения (показателей безрецидивной и общей выживаемости) между группами больных, подвергшихся неоадъювантной и адъювантной химиотерапии [1, 2]. Однако практически во всех исследованиях выявлено заметное нарастание частоты выполнения органосохраняющих операций вместо планируемых ранее (до химиотерапии) радикальных мастэктомий [1, 2].
Несмотря на 30-летнюю историю неоадъювантной химиотерапии (НХТ), многие ее аспекты, как, впрочем, и адъювантной терапии, остаются неясными. Не определены идеальные препараты и режимы химиотерапии. Хотя схемы терапии, включающие антрациклины и таксаны, у 65–70 % больных приводят к ответу опухоли на лечение (частичному или полному клиническому регрессу), остается спорной и в большей мере эмпирической оптимальная продолжительность химиотерапии. Анализ результатов рандомизированных исследований показывает, что проведение менее 4 циклов недостаточно эффективно, а увеличение числа циклов химиотерапии, включающей антрациклины и таксаны, свыше 6 (до 8 циклов и более) не добавляет эффективности, увеличивая число побочных токсических эффектов [3, 4].
Во всех исследованиях показано, что достижение полного патоморфологического регресса первичной опухоли и регионарных метастазов в лимфатических узлах (рСR) с помощью неоадъювантной терапии свидетельствует не только о хорошем непосредственном эффекте лечения, но и об улучшении его отдаленных результатов (увеличении показателей 10-летней безрецидивной и общей выживаемости). Поэтому pCR можно считать суррогатным маркером хорошего прогноза исхода заболевания.
Оценка этого признака в крупном проспективном исследовании ЕСТО-1 с участием онкологических центров Российской Федерации показала, что при проведении НХТ, основанной на использовании антрациклинов и таксанов, pCR наблюдается почти в четыре раза реже при опухолях с высокой экспрессией рецепторов стероидных гормонов (в 12 % случаев против 42 при рецептор-негативных опухолях) [5].
Успехи молекулярной генетики и генное профилирование позволили в последние годы выделить ряд биологических подтипов РМЖ, явно отличающихся по прогнозу и ответу на системную терапию: люминальный рак А и В (экспрессирующий рецепторы стероидных гормонов), трижды негативный РМЖ (отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестеронов и HER-2) и HER-2-высокоэкспрессирующий РМЖ.
Проведенное нами прямое сравнение эффективности НХТ и неоадъювантной эндокринотерапии в рамках первого и пока единственного в мире рандомизированного клинического испытания второй фазы не выявило каких-либо преимуществ цитотоксической химиотерапии над эндокри-
нотерапией у постменопаузальных женщин с рецептор-положительным (РЭ+-эстрогеновые рецепторы) РМЖ. Общий объективный клинический ответ опухоли на лечение наблюдался у 65,5 % больных, получавших неоадъювантную эндокринотерапию (экземестан или анастрозол), и у 63,6 % пациенток, подвергшихся НХТ (доксорубицин + паклитаксел 4 цикла). Имелась тенденция более частого выполнения органосохраняющих операций у больных, получавших эндокринотерапию (33,3 % против 24,0; р = 0,058). Не наблюдалось также существенных различий показателей 5-летней безрецидивной выживаемости между группами больных, получавших эндокрино- и химиотерапию (71,0 и 67,7 % соответственно; р = 0,5). Частота побочных токсических эффектов была намного выше у больных, подвергшихся химиотерапии (43 против 15 %, р = 0,048). У женщин с высоким уровнем РЭ (по шкале Allred ≥ 6) удельный вес органосохраняющих операций был значительно выше при применении ингибиторов ароматазы (43 против 23 %; p = 0,05) [6, 7].
нотерапией у постменопаузальных женщин с рецептор-положительным (РЭ+-эстрогеновые рецепторы) РМЖ. Общий объективный клинический ответ опухоли на лечение наблюдался у 65,5 % больных, получавших неоадъювантную эндокринотерапию (экземестан или анастрозол), и у 63,6 % пациенток, подвергшихся НХТ (доксорубицин + паклитаксел 4 цикла). Имелась тенденция более частого выполнения органосохраняющих операций у больных, получавших эндокринотерапию (33,3 % против 24,0; р = 0,058). Не наблюдалось также существенных различий показателей 5-летней безрецидивной выживаемости между группами больных, получавших эндокрино- и химиотерапию (71,0 и 67,7 % соответственно; р = 0,5). Частота побочных токсических эффектов была намного выше у больных, подвергшихся химиотерапии (43 против 15 %, р = 0,048). У женщин с высоким уровнем РЭ (по шкале Allred ≥ 6) удельный вес органосохраняющих операций был значительно выше при применении ингибиторов ароматазы (43 против 23 %; p = 0,05) [6, 7].
У больных трижды негативным РМЖ единственным методом неоадъювантного лечения является химиотерапия. Исследуется значение ДНК-повреждающих агентов, иксабепилона, анти-РАRР (poly [ADP-ribose] polymerase)-терапии. У больных с мутацией гена BRCA 1 изучается эффективность платиносодержащей химиотерапии. Наиболее сложная ситуация до последнего времени наблюдалась при HER-2-сверхэкспрессирующем РМЖ. Высокий злокачественный потенциал, стремительная и широкая диссеминация этих опухолей хорошо известны. Разработка гуманизированных антител к экстрацеллюлярному домену HER-2 (трастузумаб – Герцептин) позволила изменить естественное течение этой предетерминированной формы заболевания. Сейчас уже имеются доказательства высокой эффективности применения трастузумаба в комбинации с химиотерапией при метастатическом РМЖ и адъювантной терапии ранних (операбельных) РМЖ. Удивительным является то, что применение трастузумаба при местно-распространенном HER-2-положительном РМЖ в качестве неоадъювантной терапии значительно отстало по времени и числу леченых пациентов от адъювантной таргетной терапии, включавшей трастузумаб и цитотоксическую химиотерапию.
В первое рандомизированное исследование, проведенное Buzdar A.U. и соавт. [8, 9], были включены 42 больных НЕR-2-позитивным РМЖ для проведения НХТ (4 цикла паклитакселом с последующими 4 циклами по схеме FЕС) с одновременным еженедельным применением трастузумаба или без него. Первоначально планировалось включение 164 больных, но исследование было преждевременно прервано Комитетом мониторинга после того, когда стало ясным превосходство результатов в группе больных, получавших вместе с химиотерапией трастузумаб. Частота pCR увеличилась с 26,3 % (в группе химиотерапии) до 65,2 % при добавлении трастузумаба (р = 0,016). Интересно, что частота pCR была высокой и схожей у больных как с РЭ+-, так и с РЭ-опухолями (61,5 против 70,0 %) в противоположность прежним данным о более редком морфологическом регрессе при РЭ+-опухолях, когда НЕR-2-статус не принимался во внимание и таргетная терапия трастузумабом не проводилась [10]. Применение трастузумаба вместе с НХТ (антрациклины + таксаны ± капецитабин) было исследовано в третьей фазе проекта Gepar–Quarto [19]. Дополнение трастузумаба к химиотерапии привело к удвоению частоты полного морфологического регресса опухоли (31,8 против 15,4 %; р = 0,001) [11]. После разработки лапатиниба (Тайверба) – двойного ингибитора тирозинкиназы (против НER-1 и HER-2) в проекте CALGB в настоящее время проводится рандомизированное клиническое испытание третьей фазы, имеющее цель изучить эффективность неоадъювантной терапии паклитакселом в комбинации или с трастузумабом, или с лапатинибом, или с обоими таргетными препаратами [2].
Исследование неоадъювантного применения Герцептина (NOAH – NeOAdjuvant Herceptin) было начато до того, как положительные результаты адъювантного исследования трастузумаба стали известны, и разрабатывалось с целью оценки значения добавления трастузумаба к НХТ у пациенток с HER-2-позитивным местно-распространенным, а также воспалительным РМЖ [12, 13].
Больные с HER-2-позитивным РМЖ были рандомизированы для получения в неоадъювантном режиме схемы трастузумаб + химиотерапия с последующим продолжением терапии трастузумабом адъювантно или только неоадъювантной химиотерапии. Однако после положительных результатов исследования адъювантного применения трастузумаба стало возможным предложить пациенткам с HER-2-позитивным РМЖ, рандомизированным в группу, получавшую только неоадъювантную химиотерапию, принимать адъювантно в течение года после операции трастузумаб. Пациентки с HER-2-негативным РМЖ получали аналогичную химиотерапию без трастузумаба в течение всего исследования, в которое были включены 327 женщин: 228 – с HER-2-позитивным заболеванием (115 получали трастузумаб, 113 – контрольная группа) и 99 – с HER-2-негативным РМЖ.
Всем пациенткам НХТ проводили внутривенно: доксорубицин (60 мг/м2) + паклитаксел (150 мг/м2) вводили в виде 3-часовой инфузии 1 раз в 3 недели (3 цикла) с последующим применением паклитаксела (175 мг/м2) 1 раз в 3 недели (4 цикла); затем проводили курсы химиотера
пии, включившей циклофосфамид (600 мг/м2), метотрексат (40 мг/м2) и фторурацил (600 мг/м2) – схема CMF, которые проводились в 1-й и 8-й дни каждые 4 недели в течение 3 циклов.
Операция с последующей лучевой терапией могла выполняться только после завершения химиотерапии по схеме CMF. Пациентки с положительными гормональными рецепторами (РЭ+- и/или РП+-прогестероновые рецепторы) адъювантно получали тамоксифен (20 мг/сут) в течение 5 лет.
Пациентки, рандомизированные в группу трастузумаба, получали нагрузочную дозу 8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 90 минут, затем 10 3-недельных циклов по 6 мг/кг в течение 30 минут. Отсрочка введения трастузумаба до 4 недель была допустимой во время проведения химиотерапии по схеме CMF.
После операции проводили 7 и более циклов трастузумаба начиная до или во время лучевой терапии и до одного года лечения трастузумабом (18 доз). После 3-летнего периода наблюдения зарегистрировано 88 событий (рецидивов, контралатерального рака, смерти) в HER-2-позитивной группе больных (33 – в HER-2-негативной группе). Нескорректированная величина сокращения риска рецидива заболевания в группе с трастузумабом по сравнению с HER-2-позитивной группой, получавшей одну химиотерапию, достигла 0,56 (95 % доверительный интервал – 0,36–0,85;
р = 0,006), что означает 44 %-ное сокращение риска прогрессирования или смерти при добавлении трастузумаба к химиотерапии. Выгоды трастузумаба были очевидными во всех лечебных подгруппах. Трастузумаб также заметно повышает частоту pCR в молочной железе и аксиллярных лимфоузлах (tpCR) у пациенток с HER-2-позитивным РМЖ (43 против 23 %; р = 0,001 и 39 против 20 %; р = 0,002 соответственно). Частота pCR в молочной железе и аксиллярных лимфоузлах (tpCR) у пациенток с HER-2-позитивным РМЖ, не получавших трастузумаб, оказалась такой же, как и у пациенток с HER-2-негативным заболеванием.
р = 0,006), что означает 44 %-ное сокращение риска прогрессирования или смерти при добавлении трастузумаба к химиотерапии. Выгоды трастузумаба были очевидными во всех лечебных подгруппах. Трастузумаб также заметно повышает частоту pCR в молочной железе и аксиллярных лимфоузлах (tpCR) у пациенток с HER-2-позитивным РМЖ (43 против 23 %; р = 0,001 и 39 против 20 %; р = 0,002 соответственно). Частота pCR в молочной железе и аксиллярных лимфоузлах (tpCR) у пациенток с HER-2-позитивным РМЖ, не получавших трастузумаб, оказалась такой же, как и у пациенток с HER-2-негативным заболеванием.
В исследовании NOAH были оценены выгоды одногодичного применения трастузумаба у пациенток с местно-распространенным РМЖ и воспалительной формой РМЖ, получавших доксорубицин- и таксан-содержащую НХТ. Трастузумаб применяли во время всей химиотерапии, а после операции – в виде монотерапии. В исследование также включили параллельную группу отобранных по тем же критериям пациенток с HER-2-негативным РМЖ, получавших химиотерапию. Критерий “HER-2-негативное заболевание” обозначал, что ”промежуточная группа“ (с Fish-негативным заболеванием и 2+-экспрессией) не включалась в исследование, что увеличивало разницу в результатах между истинно HER-
2-негативной и HER-2-позитивной группами.
2-негативной и HER-2-позитивной группами.
В целом результаты исследования показали, что у пациенток с HER-2-позитивным РМЖ при добавлении трастузумаба к НХТ значительно улучшился клинический и патоморфологический ответы при местнораспространенном раке и воспалительной форме РМЖ, а также значительно уменьшился риск рецидива заболевания и смерти по сравнению с пациентками, которые не получали таргетную терапию. Выгода лечения трастузумабом наблюдалась во всех подгруппах больных, включая большой процент женщин с воспалительным РМЖ, который часто ассоциируется с гиперэкспрессией HER-2, является особенно агрессивным и имеет неблагоприятное течение. Пациентки с HER-2-позитивным РМЖ более чувствительны к неоадъювантному применению доксорубицина и паклитаксела, чем пациентки с HER-2-негативным РМЖ, схожие данные получены для адъювантной системной терапии. Значительно более высокий ответ в группе больных, получавших трастузумаб, чем в контрольной группе, свидетельствует о том, что добавление трастузумаба повышает эффективность доксорубицина и паклитаксела, несмотря на то что HER-2-позитивные опухоли в принципе высокочувствительны к этим химиопрепаратам.
Результаты исследования NOAH усилили и подтвердили результаты предыдущих исследований трастузумаба в неоадъювантном режиме, большинство из которых были нерандомизированными, а показатели pCR, колебавшиеся от 17 до 73 %, были все же лучше, чем “исторические” [16–22] или сравниваемые с HER-2-негативным контролем [22]. Уже упоминавшееся исследование с операбельным, невоспалительным РМЖ было досрочно прекращено, когда полный патоморфологический регресс в группе трастузумаба оказался вдвое больше, чем в контрольной группе (65 против 26 %) [8, 9]. Предварительные результаты двух других рандомизированных исследований также показали удвоение частоты pCR в группах с трастузумабом [11, 24].
Исследование NOAH стало первым клиническим испытанием трастузумаба, показавшим повышение безрецидивной выживаемости и частоты полных патоморфологических регрессов. По крайней мере два других крупных рандомизированных исследования проводят с целью в будущем дать оценку вкладу неоадъювантного применения трастузумаба [25].
В исследовании NOAH представлен анализ, показавший тенденцию к улучшению общей выживаемости в группе с трастузумабом. Однако необходимо более продолжительное наблюдение для подтверждения этой выгоды. Хотя и в этом случае будут немалые сложности из-за эффекта
cross over, когда 16,5 % больных контрольной группы получали трастузумаб, как и все больные с рецидивом заболевания.
cross over, когда 16,5 % больных контрольной группы получали трастузумаб, как и все больные с рецидивом заболевания.
Несмотря на одновременное использование в исследовании NOAH доксорубицина, паклитаксела и трастузумаба, симптоматическая кардиотоксичность была ниже (< 2 %), чем ожидалось (2,8–4,1 %) по данным адъювантных исследований, в которых трастузумаб назначали в комбинации с паклитакселом после завершения терапии доксорубицином (без трастузумаба) [26, 27]. Эти находки подтверждают вывод о том, что трастузумаб может использоваться в комбинации с антрациклинами с приемлемой кардиотоксичностью при условии низкой кумулятивной дозы, использования менее кардиотоксичных антрациклинов и под тщательным мониторингом.
Результаты исследования NOAH показали, что неоадъювантное применение трастузумаба должно быть запланировано как стандартное лечение больных с HER-2-позитивным местно-распространенным/воспалительным РМЖ в дополнение к химиотерапии.
